PT98437A - Processo para a preparacao de novos piperidil-eteres e tioeteres e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos piperidil-eteres e tioeteres e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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James Ray Mccarthy
Marion Woods Wannamaker
Charlotte Louise Barney
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Merrell Dow Pharma
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Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS PIPERIDIL-ETERES, TIOETERES E DE COHPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"
Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se a certos novos éteres e tioéteres piperidílicos que são úteis como inibidores da bios-síntese do colesterol e como agentes que diminuem o colesterol sérico total em doentes disso necessitados. A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas para a aplicação destes novos compostos. A conversão do esqualeno poliolefínico acíelico em lanos-terol esterdide cíclico é um passo fundamental da biogénese de colesterol. Esta conversão ocorre em dois passos. A esqualeno epoxidase catalisa a conversão do esqualeno em (3 S)-2,3-dxido--esqualeno. A dxido-esqualeno ciclase em seguida converte o (3S)-2,3-óxido-esqualeno em lanosterol. 0 lanosterol é conver- / tido através de numerosos passos enzimáticos subsequentes em colesterol. A inibição da esqualeno epoxidase diminui a quantidade de dxido-esqualeno disponível para a conversão em colesterol. A inibição da dxido-esqualeno ciclase diminui a quantidade
de lanosterol disponível para a conversão em colesterol. A inibição da esqualeno epoxidase e/ou dxido-esqualeno ciclase, portanto, resulta na diminuição da quantidade de colesterol sintetizado e, finalmente, provoca a diminuição do colesterol no sangue. A aterosclerose, quando sob a forma da sua maior complicação clínica, a doença cardíaca isquémica, continua a ser a principal causa de morte nos países industrializados. Está presentemente aceite que a aterosclerose pode iniciar-se com uma lesão local no endotélio arterial seguida da proliferação de células musculares lisas arteriais desde a camada média até à camada íntima, conjuntamente com a deposição de lípidos e acumulação de células espumosas nessa lesão. A medida que a placa aterosclerdtica se desenvolve, esta obstrui progressivamente, mais e mais, o vaso sanguíneo atingido e pode, eventualmente, conduzir a isquémia ou enfarte. Portanto, é desejável dispor de métodos que inibam a progressão da aterosclerose nos doentes que disso necessitem.
Presentemente existem numerosas provas de que a hiperco-lesterolemia constitui um factor de risco importante associado à doença cardíaca. Por exemplo, em Dezembro de 1984, no National Institute of Health Consensus Development Conference Panei concluíu-se que o abaixamento dos níveis colesterolémicos definitivamente aumentados (especificamente níveis sanguíneos de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade) reduzirá o -3- * risco de ataque cardíaco devido a doença das coronárias do coração. Deste modo, é útil proporcionar um método para a redução da colesterolemia em doentes com hipercolesterolemia.
Habitualmente, o colesterol é transportado no sangue dos animais de sangue quente em certos complexos lípido-proteína, tais como os quilomicrons, lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL), e lipoproteínas de alta densidade (HDL). E geralmente aceite que as LDL funcionam de forma a que originam directamente a deposição do colesterol LDL nas paredes dos vasos sanguíneos e que as HDL funcionam de forma a provocar a remoção do colesterol HDL da parede dos vasos e transporte deste para o fígado onde é me-tabolisado C Brown e Goldstein, Ann. Rev. Biochem, 52 (1983); 223 Miller, Ann. Rev. Med., 31 (1980) 97J7 Por exemplo, em diversos estudos epidemiológicos os níveis de colesterol LDL correlacionam-se bem com o risco de doença coronária cardíaca, enquanto os níveis de colesterol HDL estão inversamente associa dos à doença coronária cardíaca £*Patton et al., Clin. Chem., 29 (1983) 1890J. E geralmente aceite, pelos técnicos desta área, que a redução de níveis de colesterol LDL anormalmente altos é uma terapêutica eficaz, não só para o tratamento da hipercolesterolemia mas também para o tratamento da aterosclerose.
Os novos éteres e tioéteres piperidílicos da presente invenção são inibidores da esqualeno epoxidase e/ou da dxido-es-qualeno ciclase. Portanto, estes compostos inibem a biossíntese
do colesterol e são utilizáveis para o abaixamento da colestero-lemia nos doentes.
Além disso, muitos fungos, incluindo Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, espécies de Mucor, Aspergillus fumigatus, Sporotri-chum schenckii e espécies de Saprolegnia, dependem da biossín-tese de ergosterol endógeno para se desenvolverem e produzirem como referido em Chemical Activities of Fungi, por J. W. Foster (Academic Press Inc., 1949). A inibição da biossíntese do ergosterol proporciona um efeito anti-fúngico, devido ao facto de impedir o desenvolvimento e a reprodução dos fungos. Os novos éteres e tioéteres piperidílicos da presente invenção inibem a biossíntese do ergosterol e, portanto, são utilizáveis como agentes anti~fúngicos.
Sumário da invenção A presente invenção refere-se a novos éteres e tioéteres piperidílicos de fórmula geral
(D Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo sulfinilo ou sulfonilo;
A representa um grupo alquileno ^2-15 com zero a 5 liga ções duplas; B representa um grupo alquilo C2^g com zero a 5 ligações duplas; v representa zero ou 0 número inteiro 1 ou 2; e R representa um grupo hidroxi, alquilo ou um gru po de fórmula geral
R 1 (2)
-CH-(CH2)n-C-0H 3
R na qual n representa zero ou 0 número inteiro 1, 2 ou 3; e R^, R2 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo A presente invenção proporciona também um método para inibir a biossíntese do colesterol num doente, que consiste em administrar a esse doente uma quantidade eficaz, inibidora da biossíntese do colesterol, de um composto de fórmula geral (1). Θ Α presente invenção também proporciona um método para a redução da colesterolemia num doente e um método para o tratamento de um doente que tenha hipercolesterolemia, que consiste em administrar a esse doente uma quantidade hipocolesterolemi-zante eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.
Descrição pormenorizada da invenção
Como aqui se utiliza, o símbolo "Y" refere-se a um átomo de oxigénio ou de enxofre ou a um grupo sulfinilo ou sulfonilo. Por outras palavras, o símbolo "Y" refere-se a um radical diva-lente de fórmula -0-,-S-,~S(0)- ou -S02~. 0 termo "halogéneo" ou "halo" ou o símbolo "X" refere-se a um átomo de cloro, bromo ou de iodo.
Como aqui se utiliza, o símbolo "A" refere-se a um grupo alquileno C2-15 com 2ero a 5 ligações duplas. 0 símbolo "A", portanto, refere-se a um radical hidrocarbileno eventualmente insaturado com 2 a 15 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada. Especificamente incluídos no âmbito desta designação estão os radicais: -CH2CH2~, -CH2CH2CH2-, ~CH2> -ch2(ch2)3ch2-, ~ch2(ch2)4ch2~, ~eh2(ch2)5ch2-, -ch2(ch2)6ch2-, ~CH2(CH2)7CH2~, ~CH2(CH2)8CH2~, -CH2(CH2)gCH2-, -CH2(CH2)10CH2~, ~CH2(CH2)1:lCH2-, -CH2(CH2)12CH2-, -CH2(CH2)13CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-,
~CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2(CH2)2CH2~, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, ~CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)~, -CH(CH3)CH2(CH2)2CH(CH3)», ~C(CH3)~CH-(CH2)2~C(CH3)=CH~(CH2)2~C(CH3)=CH~(CH2)2-C(CH3)= CH-(CH2)-, -CH(CH3)~(CH2)3-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)-(CH2)2~.
Como aqui se utiliza o símbolo "B" refere-se a um grupo alquilo C2_^ com zero a 5 ligações duplas. 0 símbolo "B", portanto, refere-se a um radical hidrocarbilo eventualmente insa-turado com 2 a 15 átomos de carbono, cuja configuração se apresenta em cadeia linear ou ramificada. Especificamente incluídos no âmbito da definição deste símbolo estão os radicais: ~ch2ch3, -ch2ch2ch3, ~ch2(ch2)2ch3, -CH2(CH2)3CH3, -ch2(ch2)4ch3, ~CH2(CH2)5CH3> -ch2(ch2)6ch3, -CH2(CH2)7CH3, -CH2(CH2)8CH3, -ch2(ch2)9ch3, -CH2(CH2)10CH3, -ch2(ch2)1;Lch3J -ch2(ch2)12ch3, -ch2(ch2)13ch3, -CH(CH3)CH2CH3, ~CH(CH3)CH2CH2CH3> ~CH(CH3)CH2(CH2)2CH3, -CH(CH3)CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2(CH2)2CH2CH3, -C(CH3)~CH-(CH2)2-C(CH3)=CH-(CH2)2-C(CH3)=CH-(CH2)2-C(CH3)= =CH~CH3, -CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)~(CH2)3-CH(CH3)~(CH2)3-CH(CH3)-(ch2)-ch3.
Os compostos de fórmula geral (1) contêm um grupo pipe-ridilo que pode, eventualmente, comportar um ou dois substi-tuintes colhidos no grupo constituído por grupos hidroxi, alquilo ou um radical de fórmula geral~CH(R^)~(CH2)n~ -C(R2)(Rg)OH, na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; e R^, R2 e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Como aqui se utiliza a designação "alquilo refere-se a um radical hidrocarbilo saturado com 1 a 4 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, e que inclui os grupos metilo, etilo, n--propilo, isopropilo, n_-butilo, isobutilo e t-butilo. 0 grupo piperidilo pode comportar substituintes em qualquer das posições 2, 3, 4, 5 ou 6. Nestas condições, quando 0 núcleo piperi-dílico do composto de fórmula geral (1) comporta dois substituintes, estes podem ligar-se ao mesmo átomo de carbono ou a diferentes átomos de carbono do núcleo piperidílico. Mais particularmente, os grupos piperidílicos seguintes, são especifi-camente considerados como incluídos no âmbito da fórmula geral (1): 1-piperidilo, 4-hidroxipiperidilo, 4-hidroxi-3,3-dimetilo piperidilo, 3-hidroxipiperidilo, 3,4-di-hidroxipiperidilo, 2--metilpiperidilo, 3-metilpiperidilo, 4~metilpiperidilo, 3,4--dimetilpiperidilo, 2,4-dimetilpiperidilo, 2,3— -dimetilpiperidilo, 2,2-dimetilpiperidilo, 3,3--dimetilpiperidilo, 4,4-dimetilpiperidilo, 2-£ (3-hidroxi)-4--piperidinilJ7propanol, (2-metil) -4-piperidinil Jpropanol, 2~ZT(3-metil)~4~piperidinilJ7propanol.
Os compostos de fórmula geral (1) na qual Y representa um átomo de enxofre ou de oxigénio e R representa um grupo hidroxi ou alquilo ^ podem ser preparados por processos e técnicas convencionais. Apresenta-se um esquema geral de síntese para a preparação destes compostos no Esquema A, em que todos os subs-tituintes, a menos que de outro modo indicado, têm os significados definido antes.
Esquema A 1) baseHY'-B -► 1 2) X-A-X 2 passo a (R')v _ΥΓλU * passo b (R')v
5
Y* = 0,S R' = OH ou alquilo
Em geral, um composto piperidínico 0 Esquema A representa um esquema geral de síntese para a preparação dos compostos de fórmula geral (1) na qual Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e R representa um grupo hidroxi ou alquilo
N~alquilado de estrutura 5^ pode ser preparado em dois passos.
No passo a, pode preparar-se um sulfureto de halogeno al~ quileno-alquilo ou um éter halogenoalquileno alquílico de estrutura 3 por uma reacção do tipo de Willianson. Por exemplo, pode converter-se primeiro um tiol apropriado ou um álcool de estrutura 1 no seu sal de sódio. Por exemplo, pode converter-se um tiol de estrutura 1 no correspondente sal de sódio mediante a reacção com etóxido de sódio no seio de um dissolvente apropriado, tal como o etanol absoluto. Pode converter-se um álcool de estrutura 1 no correspondente sal de sódio mediante reacção com sódio metálico no seio de um dissolvente apropriado, tal como um excesso de álcool de estrutura geral 1. Em seguida, faz-se reagir o tioalcóxido de sódio apropriado ou um alcóxido de sódio com um bis-halogeno-alquileno apropriado de estrutura 2 no seio de um dissolvente prótico apropriado, tal como se referiu anteriormente, para se obter o sulfureto de halogenoal-quileno-alquilo apropriado ou o éter halogenoalquileno-alquí-lico de estrutura 3^.
No passo b, pode preparar-se o composto piperidínico N--alquilado apropriado de estrutura 5^ mediante a reacção de um composto piperidínico apropriado de estrutura 4 com um sulfureto de halogenoalquileno-alquilo ou com um éter halogenoalquile-no-alquílico de estrutura 3_» na presença de uma base, tal como um composto piperidínico 4 em excesso ou piridina. -1
Os compostos iniciais para uso nos procedimentos gerais de síntese referidos no Esquema A são facilmente obteníveis.
Por exemplo, a 4~hidroxi~3,3-dimetil-N-metilpiperidina está descrito em Isv. Akad. Nauk SSSR, Ser, Khim., (1) (1968) 2575--82. A 4~hidroxi~3,3-dimetilpiperidina pode obter-se por N-des-metilação de 4-hidroxi-3,3-dimetil-N-metilpiperidina mediante a aplicação de técnicas e procedimentos convencionais que estão descritos em Tetrahedron Letters, (1970) 5049.
Os exemplos seguintes apresentam sínteses típicas, de acordo com o descrito no Esquema A. Estes exemplos são entendidos apenas como ilustrativos e não como limitativos do âmbito da presente invenção, em qualquer sentido. Como aqui se utiliza, os termos seguintes têm os significados indicados: "g" refere--se a gramas; "mg" refere-se a miligramas; "mmole" refere-se a milimoles; "ml" refere-se a mililitros; "pe" refere-se a ponto de ebulição; "°C" refere-se a graus Celsius; "mmHg" refere-se a milímetros de mercúrio; "^ul" refere-se a microlitros; "jjq" re-fere-se a microgramas e "jjM" refere-se a micromolar.
Exemplo 1 cloridrato de sulfureto de 5-(1-piperidil)-pentilisopentilo
Passo a: Obteve-se etdxido de sódio por adição cuidadosa de 620 mg (27 mmoles) de sódio metálico a 25 ml de etanol absoluto, sob atmosfera de azoto, e agitação até cessar a libertação de -1 hidrogénio gasoso. Arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2,8 g (27 mmoles) de 3-metil-l-butanotiol em 25 ml de etanol absoluto. Agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 0°C, arrefeceu-se até a temperatura de -70°C e transferiu-se através de um tubo para outro frasco contendo uma solução de 5,0 g (27 mmoles) de l-bromo-5--cloropentano em 25 ml de etanol absoluto, à temperatura de ~30°C. Agitou-se à temperatura de ~30°C durante 30 minutos e, em seguida, deixou-se retomar a temperatura ambiente, sob agitação, durante a noite. Adicionou-se mais etdxido de sódio e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Concentrou-se sob vazio, partilhou-se entre água e éter dietílico e separou-se a fase orgânica. Extraíu-se a fase aquosa com éter dietílico (2 x 50 ml), reuniram-se as fases orgânicas e secaram-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obterem 4,89 g de sulfureto de 5-cloropentiliso-pentilo sob a forma de um óleo transparente; EM (CI/CH^) m/z 209 (M+l), 173 (M+l-Hl),
Passo B: Misturou-se 1,0 g (4,79 mmoles) de sulfureto de 5-clo-ropentilisopentilo e 3 ml (28,7 mmoles) de piperidina e aqueceu-se à temperatura de 125°C durante a noite. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e partilhou-se entre hidróxido de sódio a 50% e éter dietílico. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa com éter dietílico (2 x 30 ml). Reuniram-se as fases orgânicas e secaram-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obterem 810 mg de % um óleo amarelo. Dissolveu~se o óleo em 100 ml de éter dietíli-co e tratou-se com ácido clorídrico anidro. Recolheu-se o sólido cor de rosa por filtração sob vazio e recristalizou-se com acetato de etilo para se obterem 200 mg do composto em título sob a forma de cristais brancos; P. F. 155°-156°C. 242E-76.
Anál. Cale. para C^Hg^NS .HC1: C, 61,29; H, 10,97; N, 4,76; Determinado: C, 61,26; H, 11,10; N, 4,70
Exemplo 2 éter 9-(l-piperidil)-nonanilisopropílico
Passo a: Obteve-se isopropdxido de sódio por adição cuidadosa de 161 mg (6,99 mmoles) de sódio metálico a 10 ml de isopropa-nol, agitando até cessar a libertação de hidrogénio gasoso. Adicionaram-se 2,0 g (6,99 mmoles) de 1,9-dibromononano e agitou-se durante 9 dias à temperatura ambiente. Adicionaram-se 50 ml de água e removeu-se a parte volátil sob vazio. Partilhou-se o resíduo entre cloreto de sódio saturado e acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa com 2 x 50 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas e secaram-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter 1,91 g de um óleo amarelo pálido. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica (hexano e em seguida acetato de etilo) para se obterem 730 mg do éter 9-bromononanilisopropílico sob a forma de um óleo amarelo; EM
(CI/CH4) m/z 265 (M+l) .
Passo b: Misturaram-se 730 mg (2,75 mmoles) de éter 9-bromonona-nilisopropílico e 1 ml (10 mmoles) de piperidina e agitou-se a temperatura ambiente durante a noite. Adicionaram-se 5 ml de piperidina e aqueceu-se à temperatura de 100°C durante 4 horas. Partilhou-se entre éter dietílico e hidroxldo de sódio 5N. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa com 2 x 30 ml de éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas e secaram--se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obterem 510 mg de um óleo amarelo. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo seguido de metanol a 10%/acetato de etilo, obtendo-se 380 mg do composto em título, sob a forma de um óleo amarelo pálido (rendimento de 51%).
Anál. Cale. para C^Hg^NO: C, 75,77; H, 13,09; N, 5,20; Determinado: C, 75,36; H, 13,04; N, 5,02.
Exemplo 3 cloridrato de sulfureto de 3-(l-piperidil)-propilisopentilo
Passo a: Misturou-se 5,0 g (31,76 mmoles) de l-bromo-3-cloro-propano, 25 ml de etanol absoluto e 3,3 g (31,76 mmoles) de 3-metil-l~butanotiol. Colocou-se sob atmosfera de azoto e arre-feceu-se até à temperatura de 0°C. Num balão separado, obte-se etdxido de sódio por adição cuidadosa de 736 mg (32 mmoles) de 15- sddio metálico a 25 ml de etanol absoluto, agitando sob atmosfera de azoto até cessar a libertação de hidrogénio gasoso. Adicionou-se, gota a gota, etóxido de sódio à mistura referida an-teriormente e agitou-se à temperatura ambiente durante 72 horas. Partilhou-se entre água e éter dietílico e separou-se a fase orgânica. Extraíu-se a fase aquosa com 2 x 50 ml de éter dietílico, reuniram-se as fases orgânicas e secaram-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se sob vazio para se obterem 3,0 g do sulfureto de 3-cloropropilisopentilo sob a forma de um óleo límpido (rendimento de 52%); EM (CI/CH4) m/z 181 (M+l).
Passo b: Misturou-se 1,0 g (5,5 mmoles) de sulfureto de 3-cloropropilisopentilo e 3,3 ml (33 mmoles) de piperidina e aqueceu--se à temperatura de 125°C durante 2 horas. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e partilhou-se entre hidróxido de sódio a 50% e éter dietílico. Separou-se a fase orgânica, lavou-se a fase aquosa com 2 x 30 ml de éter dietílico, reuniram-se as fases orgânicas e secaram-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obterem 1,12 g (rendimento de 89%). Dissolveu-se 1,0 g do produto em 100 ml de éter dietílico e tratou-se com ácido clorídrico anidro. Recolheu-se o sólido amarelo resultante por filtração sob vazio, recristalização em acetato de etilo e secagem para se obter 0,723 g do composto em título sob a forma de cristais brancos; P. F. 155°-158°C. 438E-83.
%
Anál. Cale. para C^H^NS.HC1: C, 58,73; H, 10,61; N, 5,27; Determinado: C, 58,49; H, 10,98; N, 5,31.
Exemplo 4 cloridrato de sulfureto de 2-(l-piperidil)-etiletilo
Passo b: Aqueceram-se 0,934 g (7,5 mmoles) de sulfureto de 2--cloroetiletilo e 4,5 ml (45 mmoles) de piperidina à temperatura de 125°C durante 3 horas. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, partilhou-se entre hidróxido de sódio a 50% e éter die-tílico e separou-se a fase orgânica. Lavou-se a fase aquosa com 2 x 25 ml de éter dietílico, reuniram-se as fases orgânicas e secaram-se com sulfato magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter 1,34 g de um óleo amarelo (rendimento de 99%). Dissolveu-se o óleo em éter dietílico e tratou-se com ácido clorídrico anidro. Recolheu-se o sólido branco resultante por filtração sob vazio e recristalizou-se em isopropanol/ace-tato de etilo para se obterem 833 mg do composto em título sob a forma de cristais brancos; P. F. 194°-196°C.
Anál. Cale. para CgH^NS.HCl: C, 51,53; H, 9,61; N, 6,68; Determinado: C, 51,43; H, 9,76; N, 6,58.
Exemplo 5 sulfureto de 5-£~ 1-(4-hidroxi)-piperidilJ7~pentilisopentilo -ζτ- Αι
Passo b: Misturaram-se 1,0 g (4,79 mmoles) de sulfureto de 5--cloropentilisopentilo e 3 g (28,7 mmoles) de 4-hidroxi-piridi-na e aqueceu-se à temperatura de 125°C durante a noite. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e partilhou-se entre hidróxido de sódio a 50% e éter etílico. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa com éter dietílico (2 x 30 ml). Reuniram-se as fases orgânicas e secaram-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por cromato-grafia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Os compostos seguintes podem preparar-se por procedimentos análogos aos descritos nos Exemplos 1 a 5.
Sulfureto de Sulfureto de Sulfureto de Sulfureto de Sulfureto de Sulfureto de Sulfureto de Sulfureto de Sulfureto de Sulfureto de Sulfureto de 5~C 1-(3-hidroxi) piperidiljpentilisopentilo 5~C l-(3,4-di-hidroxi) piperidil Jpentilisopentilo 3-C 1-(3-hidroxi)piperidil Jpropilisopentilo 3- /7 1-(3,4-di-hidroxi) piperidil Jpropilisopentilo 4- (l-piperidil)butiletilo 2-(l-piperidil)etilbutilo 2-(1-piperidil)etilpentilo 2-(l-piperidil)etil-hexilo 4-/71-(4-metil)piperidilJbutiletilo 2-Q 1-(3-metil)piperidilJetilbutilo 2-ζ 1-(3,4-dimetil)piperidilJetilpentilo éter de 9-(l-piperidil)nonanilisopropílico éter de 9-J l-(4-hidroxi)piperidilJnonanilisopropílico éter de 9-J l-(3,4-di-hidroxil)piperidilJnonanilisopropílico 18- éter de 9-£* 1-(3-hidroxi) piperidil .Jnonanilisopropilico éter de 3-(1-piperidil)propilisopropílico éter de 4-(l-piperidil)butilisopropílico
Sulfureto de 5-f 1-(4-hidroxi~3,3-dimetil)piperidil_7pentiliso-pentilo éter de 5-£ 1-(4-hidroxi~3,3-dimetil)piperidil.Jpentilisopen-tílico.
Os compostos de fórmula geral (1) na qual Y representa um grupo sulfinilo ou sulfonilo e R representa um grupo hidroxi ou alquilo podem ser preparados ligando procedimentos e técnicas convencionais, determinadas pelos técnicos nesta matéria. 0 esquema geral de síntese para a preparação destes compostos está indicado no Esquema B, em que todos os substituintes, a menos que referido de outro modo, têm os significados definidos antes.
Esquema B
passo a,
X-A-5-B 6 O
ii ZX-A-S-B (R'). passo b^ (R*)v_Ό" passo b2
O
R' = 0H,alquiloC1-C4 V = S 0 Esquema B proporciona um esquema geral de síntese para a preparação dos compostos de fórmula geral (1) na qual Y representa um grupo sulfinilo ou sulfonilo e R representa um grupo hidroxi ou alquilo Em geral, os compostos piperidínicos N-alquilados de estruturas £ e 9^ podem preparar-se a partir de sulfuretos de halogenoalquilenoalquilo de estrutura ^a apropriados (descritos anteriormente no Esquema A em que Y' representa um átomo de enxofre), através de um processo em dois passos.
No passo a^, pode oxidar-se um sulfureto de halogenoal-quilenoalquilo apropriado de estrutura 3_a para a correspondente sulfona de estrutura J5, mediante a aplicação e procedimentos e técnicas convencionais. Por exemplo, uma halogenoalquilenoal-quil-sulfona apropriada de estrutura 6^ pode preparar-se fazendo reagir um sulfureto de halogenoalquilenoalquilo de estrutura 3a com dois equivalentes de ácido meta-cloroperbenzóico no seio de um dissolvente aprdtico, tal como o cloreto de metileno.
Identicamente, no passo 82, pode oxidar-se 0 sulfureto de halogenoalquilenoalquilo apropriado de estrutura Ç[a para 0 correspondente sulfóxido de estrutura 7_. Por exemplo, um halo-genoalquilenoalquilo-sulfóxido apropriado de estrutura 7. pode preparar-se fazendo reagir um sulfureto de halogenoalquilenoalquilo de estrutura £a apropriado com um equivalente de ácido meta-cloroperbenzóico, do modo descrito anteriormente no passo al ’ piperidínico N-a reacção de um com uma haloge-ura 6 na presen
No passo b^, pode preparar-se um composto -alquilado apropriado, de estrutura 8^, mediante composto piperidínico apropriado de estrutura 4 noalquilenoalquilo-sulfona apropriada de estrut ça de uma base, tal como um excesso de um composto piperidínico 1- 4 ou piridina.
Identicamente, no passo bpode preparar-se um composto piperidínico N-alquilado apropriado de estrutura 9^ fazendo reagir um composto piperidínico apropriado de estrutura 4 com o halogenoalquilenoalquil-sulfóxido apropriado de estrutura 7_, do modo descrito anteriormente, no passo b^.
Os compostos iniciais para se utilizarem nos procedimentos gerais de síntese descritos nos Esquemas A e B são facilmente obtidos por um especialista na matéria.
Os exemplos seguintes apresentam sínteses químicas de acordo com o descrito no Esquema B. Estes exemplos entendem-se como apenas ilustrativos e não como limitativos do âmbito da presente invenção, em qualquer sentido.
Exemplo 6 5-(l-piperidil)-pentilisopentil-sulfóxido
Passo a: Dissolveu-se 1,0 g (5,39 mmoles) de sulfureto de 5--cloropentilisopentilo em 25 ml de cloreto de metileno, colocou-se sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se até à temperatura de ~20°C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 930 mg (5,39 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzdico em 25 ml de cloreto de metileno. Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. 22-
Adicionaram-se 930 mg de ácido meta-cloroperbenzdico. Agitou-se rapidamente e filtrou-se. Tratou-se com solução aquosa de meta-bissulfito de sódio (até reacção negativa no teste de amido--iodeto) e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com hidrogenocarbonato de sódio saturado até permanecer básica e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter um óleo amarelo. Purificou-se por cromato-grafia em gel de sílica (com acetato de etilo a 50%/hexano) para se obterem 750 mg de 5-cloropentilisopentilsulfóxido sob a forma de um óleo límpido; EM (CI/CH^) m/z 225 (M+l), 189 (M+1-HC1).
Passo b: Aqueceram-se 760 mg (3,38 mmoles) de 5-cloropentiliso-pentilsulfóxido em 2 ml de piperidina à temperatura de 125°C durante 1 hora. Partilhou-se entre hidróxido de sódio 5N e éter dietílico. Separaram-se as fases orgânicas e extraíu-se a fase aquosa com 2 x 25 ml de éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas e secaram-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter 1,01 g de um óleo amarelo. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio/ /metanol/hidróxido de amónio a 100:10:1), para se obterem 740 mg de um óleo amarelo que cristalizou (rendimento 80%). A subsequente purificação por cromatografia em gel de sílica (metanol a 50%/cloreto de metileno) deu 79 mg do composto em título sob a forma de um sólido branco; P. F. 44°~45°C.
Anál. Cale. para C^gHg^NOS: C, 65,88 H, 11,45; N, 5,12;
Determinada: C, 65,66; H, 11,80; N, 4,93.
Exemplo 7 5-(l-piperidil)-pentilisopentil-sulfona
Passo a; Dissolveu-se 1,0 g (5,39 mmoles) de sulfureto de 5-clo-ropentilisopentilo em 25 ml de cloreto de metileno, colocou-se sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se até à temperatura de -20°C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 930 mg (5,39 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzdico em 25 ml de cloreto de metileno. Agitou-se durante 72 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se mais 3 g de ácido meta-cloroperbenzóico. Agitou--se durante 1 hora. Tratou-se com uma solução aquosa de meta--metabissulfito de sódio (até o teste de amido-iodeto dar reac-ção negativa) e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio até meio alcalino e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obterem 940 mg de um óleo amarelo (rendimento de 72%). Purificou-se por cromatografia em gel de sílica (com acetato de etilo a 50%/hexano) para se obterem 770 mg (rendimento de 59,3%) de 5-cloropentilisopentil-sulfona; EM (CI/CH4) m/z 241 (M+l) 205 (M+1-HC1).
Passo b: Aqueceram-se 770 mg (3,2 mmoles) de 5-cloropentiliso-pentilsulfona e 2 ml de piperidina, à temperatura de 125°C durante 1 hora. Partilhou-se entre hidróxido de sódio 5N e éter dietílico. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa com 2 x 25 ml de éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas 4- e secaram-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obterem 590 mg de um óleo cor de laranja. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio/metanol/ /NH^OH a 100:10:1) para se obterem 740 mg (rendimento de 80%) de um óleo amarelo que cristaliza. A purificação subsequente por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo) deu 540 mg de um óleo amarelo escuro. A purificação seguinte por cromatografia em gel de sílica (metanol a 50%/cloreto de metileno) deu 80 mg do composto em título sob a forma de um óleo amarelo.
Anál. Cale. para C, 62,24; H, 10,79, N, 4,84;
Determinado: C, 62,17; H, 11,15; N, 4,70.
Exemplo 8 3-(1-piperidil)-propilisopentil-sulfóxido
Passo a: Dissolveram-se 800 mg (4,43 mmoles) de sulfureto de 3--cloropropilisopentilo em 25 ml de cloreto de metileno, arrefeceu-se até à temperatura de -20°C e colocou-se sob atmosfera de azoto. Adicionou-se uma solução de 764 mg (4,43 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzdico em 25 ml de cloreto de metileno. Agitou-se à temperatura de -20°C durante 2 horas e, em seguida, deixou-se a retomar a temperatura ambiente durante a noite. Tra-tou-se com solução aquosa de metabissulfito de sódio (até que 0 teste de amido-iodeto fosse negativo) e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de hidroge- -25- nocarbonato de sódio até à reacção básica e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio obtendo-se 1,56 g de um óleo amarelo. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo) para se obter 420 mg (rendimento de 48%) de 3-cloropropilisopentil-sulfóxido sob a forma de um óleo amarelo pálido; EM (CI/CH4) m/z 197 (M+l), 161 (M+1-HC1).
Passo b: Aqueceram-se 400 mg (2,03 mmoles) de 3-cloropropiliso-pentil-sulfóxido e 1,0 g (12 mmoles) de piperidina à temperatura de 125°C durante 45 minutos. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, tratou-se com hidróxido de sódio 5N, Extraíu-se com 3 x 25 ml de acetato de etilo e secou-se com sulfato de magnésio. Concentrou-se sob vazio para se obter 240 mg de um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em gel de sílica, (acetato de etilo a 50%/metanol) deu 180 mg do composto em título sob a forma de um óleo límpido.
Anál. Cale. para C13H27N0S: C, 63,61; H, 11,09; N, 5,71; Determinado: C, 63,23; H, 11,02; N, 5,32.
Exemplo 9 3-(1-piperidil)-propilisopentil-sulfona
Passo a: Dissolveram-se 800 mg (4,43 mmoles) do sulfureto de 3 -cloropropilisopentilo em 25 ml de cloreto de metileno e colocou-se sob a atmosfera de azoto. Adicionou-se uma solução de
-2V 1,53 g (8,85 mmoles) do ácido meta-cloroperbenzóico em 25 ml de cloreto de metileno. Agitou-se è temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se mais 1,0 g do ácido meta-cloroperbenzdico em 25 ml de cloreto de metileno. Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Tratou-se com solução aquosa de metabissul-fito de sódio (até à obtenção da reacção negativa no teste de amido-iodeto) e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio até à reacção alcalina e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou--se o dissolvente sob vazio para se obterem 710 mg (rendimento de 75,4%) de 3-cloropropilisopentil-sulfona sob a forma de um óleo amarelo que cristalizou; EM (CI/CH^) m/z 213 (M+l), 177 (M+1-HC1).
Passo b: Aqueceram-se 700 mg (3,29 mmoles) de 3-cloropropiliso-pentilo-sulfona e 1,7 g (20 mmoles) de piperidina à temperatura de 125°C durante 45 minutos. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, tratou-se com hidróxido de sódio 5N, extraíu-se com 3 x 25 ml de acetato de etilo e secou-se com sulfato de magnésio. Concentrou-se sob vazio para se obterem 850 mg de um óleo cor de laranja. A purificação por cromatografia em gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo a 50%/metanol, deu 500 mg do composto em título sob a forma de um óleo amarelo pálido .
Anál. Cale. para C^gl^yNOpS: C, 59,73; H, 10,41; N, 5,36;
Determinado: C, 59,62; H, 10,44; N, 4,96.
Exemplo 10 2-(1-piperidil)-etiletil-sulfóxido
Passo a: Dissolveu-se 1,0 g (8,02 mmoles) de sulfureto de 2--cloroetiletilo em 25 ml de cloreto de metileno, arrefeceu-se até à temperatura de -20°C e colocou-se sob atmosfera de azoto. Adicionou-se uma solução de 1,4 g (8,02 mmoles) de ácido meta--cloroperbenzóico em 25 ml de cloreto de metileno. Agitou-se à temperatura de -20°C durante 4 horas e em seguida manteve-se sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou--se mais 0,5 g de ácido meta-cloroperbenzdico e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Tratou-se com metabissulfito de sódio aquoso (até reacção negativa do teste amido-iodeto) e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio até reacção alcalina e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter 1,0 g de 2-cloroetiletil-sulfóxido sob a forma de um óleo límpido; EM (CI/CH^) m/z 141 (M+l).
Passo b: Aqueceu-se 1,0 g (7,1 mmoles) de 2-cloroetiletil-sul-fóxido e 2 ml (20 mmoles) de piperidina à temperatura de 60°C durante 2 horas. Tratou-se com hidróxido de sódio 5N, extraíu--se com 3 x 50 ml de acetato de etilo e secou-se com sulfato de magnésio. Concentrou-se sob vazio para se obterem 800 mg de um óleo cor de laranja. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo a 50%/metanol) obtendo-se 560 mg (ren- -28- dimento de 42%) do composto em título sob a forma de um óleo amarelo. 438E-25 MDL 101135.
Anál. Cale. para CgH^gNOS; C, 57,10; H, 10,12; N, 7,40; Determinado: C, 56,98; H, 9,98; N, 7,02.
Exemplo 11 2-(l-piperidil)-etiletil-sulfona
Passo a: Dissolveram-se 1,0 g (8,02 mmoles) de sulfureto de 2--cloroetiletilo em 25 ml de cloreto de metileno e colocou-se sob atmosfera de azoto. Adicionou-se uma solução de 2,8 g (16,04 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzdico em 25 ml de cloreto de metileno. Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Adicionaram-se mais 1,5 g de ácido meta-cloroperbenzóico e agitou-se durante 1 hora è temperatura ambiente. Tratou-se com solução aquosa de metabissulfito de sódio (até reacção negativa do teste de amido-iodeto) e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio até reacção alcalina e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obterem 1,2 g de 2-cloroetiletil-sulfona sob a forma de um óleo límpido; EM (Cl/ /CH4) m/z 157 (M+l).
Passo b: Misturaram-se 1,2 g (7,66 mmoles) de 2-cloroetiletil--sulfona e 2 ml (20 mmoles) de piperidina. Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Tratou-se com hidróxido de sódio -2 5Ν, extraíu-se com 3 x 50 ml de acetato de etilo e secou-se com sulfato de magnésio. Concentrou-se sob vazio para se obter 1,3 g de um óleo amarelo que cristaliza. Purificou-se por cromato-grafia em gel de sílica (acetato de etilo) para se obterem 550 g (rendimento de 35%) do composto em título sob a forma de um óleo límpido que cristalizou; P. F. 45°-47°C.
Anál. Cale. para CgH^gNOgS: C, 52,65; H, 9,33; N, 6,82; Determinado: C, 53,12; H, 9,36; N, 6,50.
Exemplo 12 2-(l-piperidil)-etil-heptil-sulfóxido
Passo a: (Esquema A): Misturaram-se 10,0 g (69,2 mmoles) de 1--bromo-2-cloroetano, 50 ml de etanol absoluto e 9,2 g (69,2 mmoles) de heptanotiol, colocou-se sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se até à temperatura de 0°C. Num balão separado, preparou-se 1,61 g (70 mmoles) de etóxido de sódio por adição cuidadosa de sódio metálico a 50 ml de etanol absoluto, agitando até cessar a libertação de hidrogénio gasoso. Adicionou-se o etóxido de sódio, gota a gota, ao balão que continha os reagentes referidos anteriormente e agitou-se durante a noite. Partilhou-se entre água e éter dietílico e separou-se a fase orgânica. Extraíu-se a fase aquosa com 2 x 50 ml de éter dietílico, reuniram-se as fases orgânicas e secaram-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter 10,72 g de um óleo límpido. A purificação por cromatografia
* em gel de sílica (hexano) deu 3,9 g de um óleo límpido (pureza de 86%) e 3,4 g (pureza de 57%) de sulfato de 2-cloroetil-hepti-lo; EM (CI/CH4) m/z 195 (M+l), 159 (M+1-HC1).
Passo a (Esquema B): Dissolveu-se 1,0 g (5,13 mmoles) de sulfu-reto de 2-cloroetil-heptilo em 50 ml de cloreto de metileno, arrefeceu-se até à temperatura de -20°C e colocou-se sob atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,25 g (6,0 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzóico em cloreto de metileno. Agitou-se à temperatura de -20°C durante 3 horas e, em seguida, deixou-se retomar a temperatura ambiente. Tratou-se com uma solução saturada de metabissulfito de sódio (até à reacção negativa no teste de amido-iodeto) e alcalinizou-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extraíu-se com 2 x 25 ml de cloreto de metileno, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio para se obter 1,2 g de 2-cloroetil-heptil--sulfóxido sob a forma de cristais brancos; EM (CI/CH^) m/z 211 (M+l).
Passo b: Misturaram-se 1,05 g (5 mmoles) de 2-cloroetil~heptil~ -sulfóxido e 10 ml de piperidina. Agitou-se à temperatura de 60°C durante a noite. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, partilhou-se entre hidróxido de sódio 5N e éter dietílico. Se-parou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa com 2 x 25 ml de éter etílico. Reuniram-se as fases orgânicas, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio para se obterem 900 mg de um óleo cor de laranja que cristalizou. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo), obtendo--se 800 mg do composto em título sob a forma de um óleo amarelo que cristalizou; P. F. 35°C; EM (CI/CH4) m/z 260 (M+l).
Exemplo 13 2-(l-piperidil)-etil-heptil-sulfona
Passo a; Dissolveu-se 1,0 g (5,13 mmoles) de sulfureto de 2-clo~ roetil-heptilo em 50 ml de cloreto de metileno. Adicionaram-se 3,2 g (15 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzóico, por porções, e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se 1,0 g de ácido meta-cloroperbenzóico e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Tratou-se com solução saturada de me-tabissulfito de sódio (até reacção negativa do teste de amido--iodeto) e alcalinizou-se com solução aquosa saturada de hidro-genocarbonato de sódio. Extraíu~se com 2 x 25 ml de cloreto de metileno, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio para se obter 1,23 g de 2-cloroetil-heptil-sulfona sob a forma de um sólido branco; EM (CI/CH^) m/z 227 (M+l).
Passo b: Misturaram-se 1,1 g (5 mmoles) de 2-cloroetil-heptil--sulfona e 10 ml de piperidina. Agitou-se à temperatura de 60°C durante a noite. Adicionaram-se mais 5 ml de piperidina e agitou-se à temperatura de 60°C durante a noite. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, partilhou-se entre hidróxido de sódio 5N e éter dietílico. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se a
12- fase aquosa com 2 x 25 ml de éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio para se obter 1,2 g de um óleo cor de laranja que se cristalizou. A purificação por cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo) deu 930 mg. Submeteu-se a nova purificação por cromatografia em gel de sílica (hexano e em seguida acetato de etilo a 10%/hexano e depois acetato de etilo a 50%/hexano) obtendo-se 360 mg do composto em título sob a forma de um óleo amarelo.
Anál. Cale. para C14H2gN02S: C, 61,05; H, 10,61; N, 5,08; Determinado: C, 61,29; H, 10,55; N, 4,79.
Exemplo 14 5-£* l-(4-hidroxi)-piperidil_7-pentilisopentil-sulfóxido
Passo b: Aqueceram-se 760 mg (3,38 mmoles) de 5-cloropentiliso-pentil-sulfóxido e 2 g de 4-hidroxipiperidina à temperatura de 125°C durante 1 hora. Partilhou-se entre hidróxido de sódio 5N e éter dietílico. Separou-se a fase orgânica e extraxu-se a fase aquosa com 2 x 25 ml de éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas e secaram-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Exemplo 15 5l-(4-hidroxi)-piperidil.7-pentilisopentil-sulfona
Passo b: Aqueceram-se 770 mg (3,2 mmoles) de 5-cloropentiliso-pentil-sulfona e 2 g de 4-hidroxipiperidina à temperatura de 125°C durante 1 hora. Partilhou-se entre hidróxido de sódio 5N e éter dietílico. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa com 2 x 25 ml de éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Os compostos seguintes podem preparar-se por procedimentos análogos aos descritos anteriormente nos Exemplos a 15. 5-£* l-(3-hidroxi) piperidil ^pentilisopentil-sulfóxido 5-£* 1-(3-hidroxi) piperidil J7pentilisopentil~sulfona 5-£* 1- (4-hidroxi-3,3-dimetil) piperidil J7pentilisopentil--sulfóxido 5-£ 1- (4-hidroxi-3,3~dimetil) piperidil _7pentilisopentil-sulfona 5~ΖΓ 1-(3,4-di-hidroxi) piperidil Jpentilisopentil-sulfóxido 5~ZT1-(3,4-di-hidroxi)piperidil .7 pentilisopentil-sulfona l-(3-hidroxi)piperidil_7propilisopentil-sulfóxido 3-ΖΓl-(4-hidroxi-3,3-dimetil)piperidilJpropilisopentil-sulfóxido 3-C 1-(4-hidroxi-3,3-dimetil)piperidil^propilisopentil-sulfona 3~C 1-(3-hidroxi)piperidilJpropilisopentil-sulfona 3~C 1-(3,4-di-hidroxi)piperidilJ7 propilisopentil-sulfóxido
3-/7 1-(3,4-di-hidroxi)piperidilJpropilisopentil-sulfona 4-(l-piperidil)butiletil-sulfóxido 4-(l-piperidil)butiletil-sulfona 2-(l~piperidil)etilbutil-sulfdxido 2-(l-piperidil)etilbutil-sulfona 2-(1-piperidil)etilpentil-sulfóxido 2-(l-piperidil)etilpentil-sulfona 2-(l-piperidil)etil-hexil-sulfdxido 2-(1-piperidil)etil-hexil-sulfona 4~C 1- (4-metil) piperidil _7butiletil~sulfóxido 1- (4-metil) piperidil .7 butiletil-sulf ona 21-(3-metil) piperidil .7etilbutil-sulfóxido 2-/7 1- (3~m et il) piperidil_7 et ilbutil-sulfona 2-/7 1-(3,4-dimetil)piperidilJetilpentil-sulfóxido 2-C l-(3,4-dimetil)piperidilJetilpentil-sulfona éter de 9-(1-piperidil)nonanil-isopropílico éter de 9-/7 1-(4~hidroxi) piperidil.Jnonanil-isopropílico éter de 9-^* 1-(3,4-di-hidroxi)piperidil/7nonanil-isopropílico éter de 9-/7 1-(3-hidroxi)piperidilJnonanil-isopropílico éter de 3-(1-piperidil)propil-isopropílico éter de 4-(1-piperidil)butil-isopropílico.
Os compostos de fórmula geral (1) na qual R representa um grupo de fórmula geral (2) podem preparar-se mediante técnicas e procedimentos conhecidos e escolhidos pelos especialistas na matéria. No Esquema C apresenta-se um esquema geral de síntese para a preparação destes compostos, em que todos os substituin-tes, a menos que indicado de outro modo, têm os significados definidos antes.
Esquema C (CH3CH2 0)2PCH(CH2)nC02CH2CH 3 +
passo a 10 11
passo b
(CH2)n (CH2)n
CO2CH2CH3 12
Pg = grupo protector 13 6- Esquema C (Continuação) O" (ÇH2)n |3 CO2CH2CH3 0 II X-A-S-B 7 X-A-r-B 3 passo 1 1 passo Cg f X-A-S-B 6 I passo cq
O*" _ o R3 V
_ oΛ II -A-S-B
«jHdn CO2CH2CH3 14 Ϊ B3-Ç /-\ kJ'
0II A-S-B l (ÇH2)n CO2CH2CH3 15 (ÇH2)n C02CH2CH3 16 \Ο*”. .0 passo passo dg
0II -A-S-B l o passo dg
oII -A-S-B (ÇH2)n CH2OH 17 «,-j(ÇH2)n CH2OH 18 «3 —Ç(ÇHdn CH2OH 19 s r = s,o 7- 0 Esquema C proporciona um esquema geral de síntese para a preparação dos compostos de fórmula geral (1) na qual R repre senta um grupo de fórmula geral (2). Em geral, os compostos de fórmula geral (1) na qual R represent a um grupo de fórmula ge- ral (2) podem pre parar-se através de um processo em quatro pas- sos .
No passo a, realiza-se uma reacção do tipo de Wittig na qual se faz reagir um alquil-fosfonato apropriado de fórmula geral ^0, na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3 e Rg representa um grupo alquilo C^_^, com uma 3- ou 4-piperi-dinona de estrutura 11 para se formar um composto intermédio piperidinilideno substituído de estrutura V2. Por exemplo, faz--se reagir o alquil-fosfonato de estrutura 10 primeiramente com uma base não nucleófila, tal como o n-butil-lítio, no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como o tetra-hidrofura-no, para se obter o correspondente sal de lítio. Em seguida, faz-se reagir o sal de lítio com uma piperidinona apropriada de estrutura 11 para se obter o piperidinilideno substituído de estrutura 12, apropriado.
No passo b, pode reduzir-se a função olefina do piperidinilideno substituído apropriado de estrutura 12, por técnicas e procedimentos convencionais, para se obterem compostos piperidí-nicos substituídos de estrutura 13.
Em certos casos, por exemplo, quando Pg representa um -/8- grupo benzílo o grupo protector é separado do átomo de azoto do núcleo da piperidina no mesmo passo. Por exemplo, a função olefina do piperidinilideno substituído apropriado de estrutura 12 pode ser reduzida por hidrogenação sob pressão de hidrogénio gasoso, na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador de hidrogenação adequado, tal como o paládio a 10% sobre carvão (Pd/C), em meio ácido apropriado, como, por exemplo, ácido acético.
No passo C^, pode fazer-se reagir o composto piperidínico substituído apropriado de estrutura 13 com um sulfureto de halo-genoalquilenoalquilo apropriado ou com um éter halogenoalquile-noalquílico apropriado de estrutura 3, para se obter o sulfureto de alquilo N-alquilado correspondente ou o éter dialquílico N--alquilado de estrutura 14_, tal como se descreveu anteriormente no passo b do Esquema A.
No passo > faz-se reagir o composto piperidínico substituído apropriado de estrutura ^3 com um halogenoalquilenoalquil--sulfdxido de estrutura 7 para se obter o correspondente alquil--sulfóxido N-alquilado de estrutura lj3, tal como se descreveu anteriormente no passo b do Esquema A.
No passo Cg, faz-se reagir o composto piperidínico substituído apropriado de estrutura 13 com uma halogenoalquilenoal-quil-sulfona apropriada de estrutura (5 para se obter a corres- pondente alquil-sulfona N-alquilada de estrutura 16, tal como ? se descreveu anteriormente no passo b do Esquema A.
No passo d^, pode reduzir-se a função carboetoxi do sulfure to de alquilo N-alquilado apropriado ou do éter alquílico N-al-quilado de estrutura 14^, obtendo-se o correspondente hidroximetileno, por técnicas e procedimentos convencionais. Por exemplo, a função carboetoxi de um sulfureto de alquilo N-alquilado apropriado ou de um éter alquílico N-alquilado apropriado de estrutura 14 pode reduzir-se com hidreto de diisobutil-alumínio (DIBAL-H) no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como o tetra-hidrofurano, para se obter um composto piperidínico substituído de estrutura 17.
No passo dg, a função carboetoxi do sulfdxido de alquilo N-alquilado apropriado de estrutura 1J5 pode reduzir-se para o correspondente hidroximetileno, tal como se referiu anteriormente no passo d^, para se obter o composto piperidínico substituído de estrutura 18.
No passo dg, a função carboetoxi da alquil-sulfona N-al-quilada apropriada de estrutura 16 pode reduzir-se para o correspondente hidroximetileno do modo descrito anteriormente no passo d^ para se obter o composto piperidínico substituído de estrutura 19.
Os compostos iniciais para se utilizarem nos procedimentos gerais de síntese descritos no Esquema C são obtidos facilmente pelo especialista na matéria. A piperidinona 11 contém um grupo protector representado por Pg na posição do átomo de azoto. Os grupos protectores apropriados são conhecidos e incluem grupos benzilo, benziloxi, £~metoxibenzilo, assim como outros grupos protectores, que não podem ser considerados como limitativos. Os fosfonatos de alquilo são escolhidos de forma a que e n tenham os significados definidos para o produto final pretendido. Deve entender-se que, embora o fosfonato de alquilo de estrutura 11) seja um éster trietílico, podem-se utilizar outros ésteres al-quílicos, tais como ésteres metílicos, propílicos ou isopropí-licos, por exemplo, não se devendo considerar estes como limitativos .
Os exemplos seguintes, representam sínteses típicas de acordo com o Esquema C. Estes exemplos são considerados apenas como ilustrativos e não como limitativos do âmbito da presente invenção, em qualquer sentido.
Exemplo 16 2-Çl-(5-pentilenoisopentil-sulfureto)-4-piperidil .J-propanol
Passo a: Dissolveram-se 5,72 g (24 mmoles) de 2-fosfonopropio-nato de trietilo em 250 ml de tetra-hidrofurano anidro, arrefeceu-se até à temperatura de ~78°C e colocou-se sob atmosfera
de árgon. Adicionou-se uma solução de 16,3 ml (26 mmoles) de ji-butil-lítio em hexano. Agitou-se à temperatura de -78°C durante 10 minutos e, em seguida, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,79 g (20 mmoles) de N-benzil-4-piperidinona em 50 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se durante 10 minutos, deixou-se retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante mais 17 horas. Diluiu-se com 100 ml de solução saturada de cloreto de amónio, lavou-se duas vezes com hidróxido de sódio a 10% e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se 6,58 g. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo a 25%/hexano) para se obterem 5,25 g (rendimento de 96%) do éster etílico do ácido 2-/" 1--(fenilmetil)-4~piperidilinilideno .7~propandico, sob a forma de um óleo incolor; EM (CI/CH^) m/z 274 (M+l), 228 (M+l-Et0H), 196 (M+H-CgHg).
Passo b: Dissolveram-se 1,5 g (5,5 mmoles) do éster etílico do ácido 2-£*l-(fenilmetil)-4-piperidinilideno_7~propandico em 50 ml de ácido acético e introduziu-se num recipiente de hidroge- nação de Parr. Adicionaram-se 500 mg de paládio a 10% sobre - 2 carvao. Submeteu-se o recipiente à pressão de 3,5 Kg/cm (50 psi) e agitou-se durante 18 horas. Filtrou-se a solução através de Celite e removeu-se o dissolvente sob vazio para se obter o éster etílico do ácido 2-(4~piperidil)-propanóico.
Passo c^: Misturaram-se 1,85 g (10 mmoles) do éster etílico do ácido 2-(4-piperidil)-propanoico, 2,09 g (10 mmoles) de sulfureto de cloropentilisopentilo e 25 ml de piridina. Aque-ceu-se sob refluxo durante 15 horas. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e diluiu-se com éter dietílico. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com hidróxido de sódio a 10% e em seguida com água e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o éster etílico do ácido 2-Γ l-(5~pen-tilenoisopentil-sulfureto)-4-piperidilJ7-propanóico.
Passo d^: Dissolveram-se 701 mg (1,96 mmoles) do éster etílico do ácido 2-/f 1-(5-pentilenoisopentil-sulf ureto) -4-piperidil.7--propanóico em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro. Adicionou-se 4,2 ml de uma solução 1M em hexano (4,2 mmoles) de hidreto de diisobutil-alumínio (DIBAL-H). Agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas e diluiu-se com metanol. Diluiu-se com éter dietílico, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obterem 606 mg do composto em título. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica.
Exemplo 17 2~Ç 1-(5-pentilenoisopentil-sulfóxido)-4-piperidil ,7-propanol
Passo Cg: Misturaram-se 1,85 g (10 mmoles) do éster etílico do ácido 2~(4~piperidil)-propanóico, 2,25 g (10 mmoles) de 5-clo-ropentilisopentil-sulfóxido e 25 ml de piridina. Aqueceu-se à temperatura de 86°C durante 15 horas. Arrefeceu-se até à tempe-
ratura ambiente e diluiu-se com éter dietílico. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com hidróxido de sódio a 10% e, em seguida, com água e secou-se com sulfato de magnésio. Ivaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por cromatografia em gel de sílica obtendo-se o éster etílico do ácido 2-/7 l-(5~pen~ tilenoisopentil-sulfóxido)-4-piperidil.7-propanóico.
Passo d2^ Dissolveram-se 732 mg (1,96 mmoles) do éster etílico do ácido 2~C 1-(5-pentilenoisopentil-sulfóxido)-4-piperidilJ7~ -propanóico em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro. Adicionaram-se 4,2 ml (4,2 mmoles) de uma solução 1M em hexano de DIBAL-H. Agi-tou-se à temperatura ambiente e diluiu-se com metanol. Diluiu-~se com éter dietílico, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Exemplo 18 2~Ç 1-(5-pentilenoisopentil-sulfona)-4-piperidilJ7~propanol
Passo Cg: Misturaram-se 1,85 g (10 mmoles) do éster etílico do ácido 2-(4-piperidil)-propanóico, 2,41 g (10 mmoles) de 5-clo-ropentilisopentil-sulfona e 25 ml de piridina. Aqueceu-se a temperatura de 86°C durante 15 horas. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e diluiu-se com éter dietílico. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com hidróxido de sódio a 10% em seguida com água e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o
dissolvente sob vazio e purificou-se por cromatografia em gel de sílica obtendo-se o éster etílico do ácido 2-£ 1-(5-pentilenoiso-pentil-sulfona)4-piperidilJ-propandico.
Passo d^: Dissolveram-se 764 mg (1,96 mmoles) do éster etílico do ácido 2~C l-(5~pentilenoisopentil-sulfona)-4-piperidilJ--propandico em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro. Adicionou-se 4,2 ml (4,2 mmoles) de uma solução 1M de DIBAL-H em hexano. Agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas e diluiu-se com metanol. Diluiu-se com éter dietílico, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por cromatografia em gel de sílica obtendo-se o composto em título.
Os compostos seguintes podem preparar-se por procedimentos análogos aos descritos anteriormente nos Exemplos 16 a 18: 2-/7 1-(3-propilenoisopentil-sulfona)-4-{3-hidroxi)piperi-dilJpropanol 2~[ l-(4~butilenoisopentil-sulfona)-4-(3-hidroxi)-piperi-dilJpropanol 2-E l-(3-propilenoisopentil~sulfona)-4-(2,3-dimetil)-pipe-ridil ,7propanol 2-/71-(4-butilenoisopentil-sulfona)-4-(2,3-dimetil)-pipe-ridilJpropanol 2-Γ 1-0- propilenoisopentil-sulfdxido)-4-(3-hidroxi)piperi-dilJpropanol
2-£" 1-(4~butilenoisopentil~sulfóxido)-4~(3-hidroxi)-piperi-dil.7 propanol 2l-(3~propilenoisopentil-sulfóxido)-4-(2,3-dimetil)pipe-ridilJpropanol 2-£*l-(4-butilenoisopentil-sulfóxido)-4-(2,3-dimetil)-piper idil.7propanol 2~£" l-(3~propilenoisopentil-sulfureto)-4-(3-hidroxi)piperi-dilJpropanol 2-/71-(4-butilenoisopentil-sulfureto)~4-(3-hidroxi)piperi-dilJpropanol 2-£ l-(3-propilenoisopentil~sulfureto)-4-(2,3~dimetil)piperi-dilJpropanol 2-/7 1-(4~butilenoisopentil~sulfureto)-4-(2,3~dimetil)-piperi- dilJpropanol.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral (1) podem preparar-se de acordo com o processo indicado no Esquema D, em que todos os substituintes têm os significados definidos antes, a menos que indicado expressamente de outro modo. 6-
Esquema D
1) base HY'-B -► 1 2) (R),
N-A-X 20 r = s, o 0 Esquema D apresenta um esquema geral de síntese alternativo para a preparação dos compostos de fórmula geral (1) na qual Y representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre.
Em geral, um sulfureto de N~alquilenoalquilo ou um éter N-alqui-lenoalquílico de estrutura 5^ podem preparar-se por uma reacção do tipo de Williamson. Por exemplo, pode converter-se um composto tiol apropriado de estrutura 1 no sal de sódio correspondente mediante reacção com etóxido de sódio, no seio de um dissolvente apropriado, tal como, por exemplo, etanol. Pode converter-se um álcool apropriado de estrutura 1 no correspendente sal de sódio mediante reacção com hidreto de sódio, no seio de um dissolvente apropriado, tal como um excesso de um álcool, de estrutura 1. Em seguida faz-se reagir um tioalcóxido de sódio ou um alcóxido de sódio apropriado com um composto N-halogenoalquile-nopiperidinico apropriado de estrutura 20^ no seio de um dissolvente prático apropriado, como se referiu anteriormente, para se * obter um sulfureto de alquilo N~alquilado correspondente ou um éter alquílico N-alquilado apropriado de estrutura 5_.
Os compostos iniciais para o procedimento geral de síntese utilizado no Esquema D são obtidos facilmente pelos especialistas na matéria.
Nos exemplos seguintes descrevem-se sínteses típicas de acordo com o Esquema D. Estes exemplos são considerados apenas como ilustrativos e não se entendem como limitativos do âmbito da presente invenção, em qualquer sentido.
Exemplo 19 cloridrato do éter 2-(1-piperidil)-etil-heptílico
Passo a: Misturaram-se 2,2 g de hidreto de sódio, (60%; 54,3 mmoles) e 50 ml de tetra-hidrofurano anidro sob atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 6,3 g (54,3 mmoles) de ji-heptanol em 10 ml de tetra-hidrof urano anidro e agitou-se durante a noite. Adicionou-se, gota a gota, a solução de heptdxido de sódio, assim obtida, a uma mistura de 5,0 g (27,2 mmoles) de cloridrato de N-(2-cloroetil)-piperidina em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro. Aqueceu-se sob refluxo durante 72 horas. Adicionou-se mais heptóxido de sódio (1 ml de £-hepta-nol e 0,5 g de sódio) e continuou-se o refluxo durante a noite. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, filtrou-se e concen-
ν- trou-se sob vazio. Partilhou-se o resíduo entre ácido clorídrico 2N e éter dietílico. Separou-se a fase orgânica e lavou-se a fase aquosa com 2 x 100 ml de éter dietílico. Alcalinizou-se a fase aquosa até pH 11 com hidróxido de sódio 5N e extraiu-se o produto com 3 x 75 ml de éter dietílico. Secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio obtendo-se 5,35 g (rendimento de 84%) de um óleo amarelo. Dissolveu-se o óleo em éter dietílico e tratou-se com ácido clorídrico anidro. Recolheu-se o sólido branco resultante por filtração sob vazio e recrista-lizou-se duas vezes em acetato de etilo, obtendo-se 1,78 g de um sólido de tipo cera; P. F. 100°-102°C. Recristalizou-se novamente em acetato de etilo/hexano, obtendo-se 1,1 g do composto em título sob a forma de uma cera esbranquiçada; P. F. 110°--111°C.
Anál. Cale. para C14H2gN0.HC1: C, 63,78; H, 11,46; N, 5,31;
Determinado: C, 62,98; H, 11,70; N, 5,30. (perda termogravimé-trica: 3,2%)
Exemplo 20 cloridrato do éter de 2-(1-piperidil)-propil-hexilo
Passo a: Misturaram-se 2,04 g de hidreto de sódio a 60% (51 mmoles) e 50 ml de tetra-hidrofurano anidro, sob atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 6,4 ml (51 mmoles) de n-hexanol em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro e agitou-se
durante 4 horas. Por porções, adicionaram-se 5,0 g (25,2 mmoles) de cloridrato de N-(gama-cloropropil)-piperidina (formação de muita espuma). Aqueceu-se sob refluxo durante 72 horas. Adicionou-se mais hexóxido de sódio (1 ml de n~hexanol e 0,5 g de sódio) e manteve-se o refluxo durante a noite. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se sob vazio. Partilhou-se o resíduo entre ácido clorídrico 2N e éter dietíli-co. Separou-se a fase orgânica e lavou-se a fase aquosa com 2 x x 100 ml de éter dietílico. Alcalinizou~se a fase aquosa até pH 11 com hidróxido de sódio 5N e extraíu-se o produto com 3 x 75 ml de éter dietílico. Secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio para se obter 2,2 g (rendimento de 84%) de um óleo transparente. Dissolveu-se o óleo em éter dietílico e tratou-se com ácido clorídrico anidro. Recolheu-se o precipitado sólido branco resultante por meio de filtração sob vazio e recristalizou-se em acetato de etilo, obtendo-se 1,8 g do composto em título sob a forma de um sólido branco; P. F. 145°-146°C.
Anál. Cale. para C14H2gN0.1/4H20.HC1: C, 62,66; H, 11,46; N, 5,22;
Determinado: C, 62,66; H, 11,54; N, 5,30. (perda termogravimé-trica: 1,7%)
Exemplo 21 cloridrato do sulfureto de 2-(1-piperidil)-etil-heptilo
Passo a: Preparou-se etdxido de sódio por adição cuidadosa de 1,4 g (60 mmoles) de sódio metálico a 50 ml de etanol absoluto. Adicionou-se metade (30 ml) do etóxido de sódio a uma solução de 5,0 g (27,2 mmoles) de cloridrato de N-(2~cloroetil)-piperi-dina em etanol absoluto. Adicionou-se a outra metade do etdxido de sódio a uma solução de 4,6 ml (30 mmoles) de heptil-merca-ptano em etanol absoluto. Misturaram-se as duas soluções e agitaram-se à temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se sob vazio, partilhou-se entre água e acetato de etilo e sepa-rou-se a fase orgânica. Extraíu~se a fase aquosa com 2 x 50 ml de acetato de etilo, reuniram-se as fases orgânicas e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se 6,34 g de um óleo amarelo. Dissolveu-se o óleo em éter dietílico, filtrou-se e tratou-se com ácido clorídrico anidro, recolhendo-se o produto sólido branco resultante por meio de filtração sob vazio (5,6 g). Recristalizou~se com uma mistura de acetato de etilo/isopropanol para se obter 3,12 g do composto em título sob a forma de cristais brancos; P. F. 169°-170°C.
Anál. Cale. para c14H2gNS.HC1: C, 60,07; H, 10,80; N, 5,00; Determinado: C, 59,76 H, 11,16; N, 5,04. 0 exemplo seguinte ilustra a utilidade dos compostos de fórmula geral (1) para inibir a biossintese do colesterol. Este exemplo considera-se apenas como ilustrativo e não como limitativo do âmbito da presente invenção, em qualquer sentido. Micros-somas,preparados por ultracentrifugação de homogeneizados de -51- fígado de rato, foram incubados à temperatura de 37°C durante 3 45 minutos, na presença de H-esqualeno 60 uM NADPH 2,0 mM, FAD 0,01 mM e da fracção sobrenadante de alta velocidade da preparação de microssomas. Simultaneamente com os compostos em ensaio ensaiaram-se brancos em que se omitiu NADPH. Os compostos foram ensaiados a concentrações compreendidas entre 0,0 e
Exemplo 22
Inibição da biossintese do colesterol a) Ensaio por cromatografia em camada fina (TLC): Após a incubação, saponificaram~se as amostras, adicionou-se a cada uma delas padrão e, em seguida, extrairam-se os produtos da reac-ção com hexano. Secaram-se os extractos de hexano e, em seguida, redissolveram-se em clorofórmio. Os produtos da reac-ção, (35)-2,3-dxido-esqualeno e lanosterol contidos nos extractos foram separados por TLC. As manchas que continham os produtos da reacção foram retiradas das placas de CCF e con- 3 tadas para determinação da radioactividade- H num contador de cintilação. Calcularam-se as Clgg para esqualeno epoxida-se e dxido-esqualeno ciclase. b) Ensaio por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC):
Após incubação, interromperam-se as reacções pela adição de uma mistura de clorofórmio e metanol, adicionaram-se padrões,
em seguida extraíram-se os produtos da reacção e os padrões com clorofórmio. Secaram-se os extractos clorofórmicos e dissolveu-se o resíduo em tolueno/metanol. Os produtos da reacção e os padrões contidos no resíduo dissolvido foram separados por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) . Os picos cromatográficos contendo os produtos da reacção foram ana-lisados para determinação da radioactividade- H com um contador de cintilação de passagem de fluxo, ligado em série a coluna de HPLC. Calculou-se a CI5g para esqualeno epoxidase e a Clgg, para óxido-esqualeno ciclase com base na radioactividade dos controlos e das amostras.
No Quadro 1 apresenta-se um resumo dos resultados dos testes relativamente a inibição de óxido-esqualeno ciclase pelos compostos de fórmula geral (1).
Composto Ciclase ,CIgg A 24/jM B 13juM C 5/jM D 48jjM E > íotyiM
Composto A: Sulfureto de 2-(1-piperidil)pentil-isopentilo Composto B: 2-(1-piperidil)pentil-isopentil-sulfóxido -5 \
Vj
Composto C: 2-(1-piperidil)pentil-isopentil-sulfona Composto D: Sulfureto de 2-(l~piperidil)propil-isopentilo Composto E: Sulfureto de 2-(1-piperidil)etiletilo
Num outro aspecto, da presente invenção proporciona um método de inibição da biossíntese do colesterol num doente, que consiste em administrar a esse doente uma quantidade de um composto de fórmula geral (1), inibidora eficaz da biossíntese do colesterol. A presente invenção também proporciona um método para a redução do colesterol plasmático num doente e um método para tratamento de um doente com hipercolesterolemia, que consiste em administrar a esse doente uma quantidade hipocolestero-lémica eficaz de um composto de fórmula geral (1) .
Considera-se que os compostos da presente invenção exercem a sua acção inibidora sobre a biossíntese do colesterol através da inibição da esqualeno epoxidase e/ou óxido-esqualeno ciclase. Contudo, a presente invenção não se considera limitada a um mecanismo particular de acção para prosseguir a inibição da biossíntese do colesterol de um doente necessitado desse tratamento .
Tal como aqui se utiliza, a designação "doente" refere-se a animais de sangue quente ou mamíferos, incluindo seres humanos. Um doente necessita de tratamento que iniba a biossíntese do colesterol ou que reduza o colesterol no plasma quando sofre de hipercolesterolemia, tal como, por exemplo, no caso dos doentes 4- que sofrem de hiperlipidemia familiar. A hipercolesterolemia é uma doença caracterizada por níveis de colesterol plasmático ou de colesterol LDL, que são superiores, em uma quantidade clinicamente significativa, à quantidade considerada normal pelos técnicos. A identificação dos doentes que necessitam de tratamento da hipercolesterolemia é da competência dos especialistas. Por exemplo, os individuos que acusam níveis de colesterol sérico ou níveis de colesterol LDL, determinados por testes laboratoriais clínicos, que são substancial e cronicamente superiores aos valores considerados normais são doentes que necessitam de tratamento para a hipercolestero- Ϊ lemia. Como exemplo adicional, os individuos que estão em risco de desenvolvimento de hipercolesterolemia podem também ser doentes necessitados de tratamento para a hipercolesterolemia. Um clínico especialista facilmente identifica, através dos testes clínicos, exame físico e história médico/familiar, doentes que sofrem de hipercolesterolemia ou que estão em risco de desenvolverem hipercolesterolemia e, portanto, determina facilmente se um indivíduo é um doente com necessidade de tratamento da hipercolesterolemia . de um composto eficazmente os ol LDL de um doente.
Uma quantidade hipocolesterolémica eficaz de fórmula geral (1) é uma quantidade que reduz níveis plasmáticos de colesterol ou de colester
Assim, considera-se que o tratamento com êxito de um doente -55- com hipercolesterolemia abrange a redução do colesterol plasmá-tico ou dos níveis de colesterol LDL de um doente. Considera-se também que o tratamento com êxito da hipercolesterolemia inclui a profilaxia para evitar elevações clinicamente significativas do colesterol plasmático ou do colesterol LDL num doente em risco de contrair hipercolesterolemia. íntese do co~ antidade que um doente re-plasmático ou
Uma quantidade que inibe eficazmente a bioss lesterol do composto de fórmula geral (1) é uma qu é eficaz para inibir a biossíntese do colesterol n sultando daí uma redução dos níveis de colesterol de colesterol LDL. A dose hipocolesterolémica eficaz ou a dose inibidora da biossíntese do colesterol eficaz pode ser determinada facilmente por meio de aplicação de técnicas convencionais e observação dos resultados obtidos em condições análogas. Para determinar a dose eficaz, são considerados vários factores incluindo, mas não limitando a: espécies de doente; estatura, idade e saúde geral; a doença específica em causa; o grau de'ou envolvimento da gravidade da doença; a resposta individual do doente; o composto particular administrado; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; a posologia escolhida; e o uso simultâneo de outra medicação.
Uma quantidade hipocolesterolémica eficaz e uma quantidade com eficácia para inibir a biossíntese do colesterol de um com- 56- posto de fórmula geral (1) varia geralmente entre cerca de 0,1 mg por quilograma de peso do corpo e por dia (mg/Kg/dia) e cerca de 500 mg/Kg/dia. Prefere-se uma dose diária compreendida entre 0,3 mg/Kg e 80 mg/Kg, aproximadamente. A presente invenção também proporciona um método para o tratamento de um doente com infecção fúngica, que consiste em administrar a esse doente uma quantidade anti-fúngica eficaz de um composto de fórmula geral (1). Certos fungos dependem da biossíntese de ergosterol endógeno para o seu desenvolvimento e reprodução, tal como se descreve em Sterol Biosynthesis Inhibi-tors; Pharmaceutical and Agrochemical Aspects editado por D.
Berg e M. Plempel (Ellis Horwood, 1988). Através da inibição da biossíntese de ergosterol, os compostos de fórmula geral (1) inibem o desenvolvimento e reprodução dos fungos proporcionando, deste modo, uma acção anti-fúngica.
Tal como aqui se utiliza, a designação "infecção fúngica" refere-se a uma invasão e multiplicação de fungos nos tecidos de um doente. As infecções fúngicas em cujo tratamento os compostos de fórmula geral (1) são particularmente indicados incluem as infecções por: Microporum canis, Ctenomyres mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neofor-mans, Candida tropicalis, Candida albicans, espécies de Mucor, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii e espécies de . Saprolegnia.
Uma quantidade anti-fúngica eficaz de um composto de fórmula geral (1) refere-se a uma quantidade que, após administração única ou múltipla a um doente, controla eficazmente o desenvolvimento de fungos. Tal como aqui se refere, "controlar o desenvolvimento" de fungos refere-se ao retardamento, interrupção ou paragem do desenvolvimento ou da reprodução e não significa necessariamente a eliminação total do fungo.
Uma dose anti-fúngica eficaz pode ser determinada facilmente pela aplicação de técnicas convencionais e pela observação dos resultados obtidos em circunstâncias análogas. Para se deter minar a dose eficaz, é necessário considerar diversos factores que incluem, mas não estão limitados a: a espécie de doente; a sua estatura, idade e estado geral de saúde; a doença particular em causa; o grau ou envolvimento da gravidade da doença; a resposta individual do doente; composto particular administrado; o modo de administração; características biodisponibilidade da pre paração administrada; a posologia escolhida; e o uso de medicação concomitante.
Uma quantidade anti-fúngica eficaz de um composto de fórmula geral (1), varia geralmente entre cerca de 0,1 mg por quilo grama de peso do corpo e por dia (mg/Kg/dia) e cerca de 500 mg/ /Kg/dia. Quando se pretende uma administração sistémica, a dose diária situa-se entre cerca de 0,3 mg/Kg e cerca de 80 mg/Kg, preferencialmente. Quando é adequada a administração tópica, é preferível uma dose diária compreendida entre 5 e 500 mg, apro-
ximadamente, especialmente entre cerca de 20 e cerca de 80 mg de ingrediente activo.
Quando se efectua um tratamento a um doente, os compostos de fórmula geral (1) podem ser administrados sob qualquer forma ou modo que permitam a biodisponibilidade do composto em quantidades eficazes, incluindo as vias de administração oral e paren-térica. Por exemplo, pode administrar-se o composto por via oral, subcutânnea, intramuscular, endovenosa, transdérmica, intrana-sal, rectal, etc. A administração oral é de um modo geral a preferida. Um técnico de composição farmacêutica pode escolher facilmente a forma e o modo adequados para administração, dependendo da doença a tratar, do estádio da doença e de outras circunstâncias importantes.
Os compostos de fórmula geral (1) podem ser administrados sob a forma de composições farmacêuticas ou medicamentos que são preparados por associação dos compostos de fórmula geral (1) com veículos ou excipientes aceitáveis em farmácia, sendo as proporções e natureza destes determinadas pela via de administração escolhida e pela prática farmacêutica convencional.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona composições contendo um composto de fórmula geral (1) em mistura, ou de outra forma associado, com um ou mais veículos inertes. Estas composições são úteis, por exemplo, como padrões de doseamento, meios convencionais de transporte ou como composições farmacêuti- cas. Uma quantidade doseável de um composto de fórmula geral (1) é uma quantidade que facilmente se determina por meio de procedimentos e técnicas de doseamento convencionais e que são bem conhecidos pelos técnicos. As quantidades doseáveis de um composto de fórmula geral (1) variam geralmente entre cerca de 0,001% e cerca de 75% do peso da composição. Os veículos inertes podem ser constituídos por qualquer material que não degrade ou reaja por covalência com um composto de fórmula geral (1). São exemplos de veículos inertes apropriados a água, tampões aquosos, tais como os geralmente utilizados na análise por cromatografia Líquida de Alta Resolução, (HPLC) , dissolventes orgânicos, tais como aceto-nitrilo, acetato de etilo, hexano, etc.; e veículos ou excipien-tes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Mais particularmente, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas contendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (1) misturada ou de outra maneira associada com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis em farmácia .
As composições farmacêuticas ou medicamentos são preparadas de forma convencional. 0 veículo ou excipiente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que sirva como veículo ou meio para o componente activo. Os veículos ou excipientes apropriados são bem conhecidos na técnica. As composições farmacêuticas podem adaptar-se para administração oral ou parentérica e podem ser administrados aos doentes sob a forma de comprimidos,
cápsulas, supositórios, soluções, suspensões ou outros. por veí-
As composições farmacêuticas podem ser administradas via oral, por exemplo, com um dissolvente inerte ou com um culo comestível. Podem ser introduzidas em cápsulas de gelatina ou comprimidas sob a forma de comprimidos. Para administração terapêutica oral, os compostos de fórmula geral (1) podem ser incorporados com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, gomas de mascar, etc. Estas preparações devem conter pelo menos 4% do composto de fórmula geral (1), o componente activo, mas esta quantidade pode variar, dependendo da forma particular e pode, convenientemente, situar-se entre 4% e cerca de 70% do peso da forma unitária. A quantidade de componente activo presente nas composições será tal que se possa obter uma forma de dose unitária apropriada para administração.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e outros podem também conter um ou mais dos adjuvantes seguintes: agentes ligantes, tais como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; excipientes, tais como amido ou lactose; agentes de desagregação, tais como ácido algínico, Primogel, amido de milho e outros; agentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio ou Sterotex; agentes deslizantes como o dióxido de silício coloidal; e pode adicionar-se agentes edulcorantes, tais como a sacarose ou a sacarina, ou agentes aromatizantes como a essência de hortelã-pimenta, o salicilato de metilo ou a essência de
pode veí- laranja. Quando a forma de dose unitária é uma cápsula, esta conter, além dos produtos do tipo anteriormente referidos um culo líquido, tal como polietilenoglicol ou um óleo gordo. Outras formas de doses unitárias podem conter diversos outros produtos > que modifiquem a forma física da dose unitária, como, por exemplo, i os revestimentos. Assim, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, além do componente activo, sacarose como agente edulcorante e certos agentes conservantes, corantes e aromatizantes. Os produtos que se utilizam na preparação destas várias composições devem ser puros sob o ponto de vista farmacêutico e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Para administração parentérica, os compostos de fórmula geral (1) podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% de um composto da presente invenção, mas esta quantidade pode variar entre 0,1 e cerca de 50% do seu peso. A quantidade de componente activo presente nestas composições será tal que se obtenha uma dosagem apropriada.
As soluções ou suspensões podem também incluir um ou mais dos agentes adjuvantes seguintes: dissolventes estéreis, tais como água para injectáveis, solução de cloreto de sódio, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou dissolventes sintéticos; agentes antibacterianos como o álcool benzi-lico ou o metil-parabeno; agentes anti-oxidantes, tais como o ácido ascdrbico ou o bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como o ácido etilenodiaminotetraacético; agentes tampão, tais como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para correc-ção da toxicidade, como o cloreto de sódio ou a dextrose. As preparações parentéricas podem ser intriduzidas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos-ampola de dose múltipla, feitos de vidro ou de material plástico.
Como qualquer outro grupo de compostos com estruturas relacionadas que possuem uma utilidade genérica particular, são preferidos certos grupos e configurações para os compostos de fórmula geral (1) na sua aplicação final.
Os compostos de fórmula geral (1) na qual Y representa um grupo sulfona são geralmente os compostos preferidos. São preferidos compostos de fórmula geral (1) na qual A representa um grupo pentilo. São preferidos compostos de fórmula geral (1) na qual B representa um grupo isopentilo. São preferidos compostos de fórmula geral (1) na qual o grupo piperidilo é um grupo 1-pi-peridilo.
Os compostos específicos de fórmula geral (1) seguintes são particularmente preferidos para a aplicação final dos compostos da presente invenção:
Sulfureto de 2-(1-piperidil)pentil-isopentilo 2-(1-piperidil)pentil-isopentil-sulfóxido 2-(l-piperidil)pentil-isopentil~sulfona Sulfureto de 2-(1-piperidil)propil-isopentilo Sulfureto de 2~(l~piperidil)etiletilo.

Claims (8)

  1. ¢, REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (R)- \ Ν-Α-Ύ-3 / na qual Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo sulfinilo ou sulfonilo, A representa um grupo alquileno C2-15 com zero a tris ligações duplas, B representa um grupo alquilo ^2-15 com zero a tr®s ligações duplas; v representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, e R representa um grupo hidroxi ou alquilo ou um grupo de fórmula geral Ri R2 I . I -CH-(CH2)n-C-OH I na qual n representa zero ou um número inteiro 1,2 ou 3, e R^, R2 e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral X-A-Y-B na qual A, Y e B têm os significados definidos antes, e X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo na presença de uma base com uma piperidina de fórmula geral
    na qual v tem os significados definidos antes, e R' representa um grupo hidroxi ou alquilo Cl-4 ou (b) de se reduzir um composto de fórmula geral \ N -A-Y-B R3 (CH2)n CO2CH2CH3 na qual A,Y,B,R^ e n tem os significados definidos antes.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara -67- ração de sulfureto de 2-(l-piperidil)pentil-isopentilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 2-(l-piperidil)pentil-isopentil-sulfóxido, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 2-(l-piperidil)pentil-isopentil-sulfona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de sulfureto de 2-(l-piperidil)propil-isopentil, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de sulfureto de 2-(l-piperidil)etil-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7. - Processo para a preparação de composições farmacêu
    ticas apropriadas, para o tratamento de hipercolesterolemia e de infecçóes fúngicas em mamíferos, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral 1 preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com acção inibidora da biossíntese do colesterol em mamíferos e do ergosterol em fungos, com um exci-piente ou veículo inerte aceitável em farmácia.
  8. 8.- Método para o tratamento de hipercolesterolemia e de infecções fúngicas em mamíferos, caracterizado pelo facto de se administrar diariamente ao doente uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre 0,1 e 500 mg/kg do peso do corpo do doente, de um composto de fórmula geral 1 preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 com acção inibidora da síntese do colesterol em mamíferos e do ergos terol em fungos, O Agente Oficial da Propriedade Industrial
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