HUT58290A - Process for producing piperidyl-esters and -thioesters and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű piperidil-éterek és —tioéterek valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ahol a képletben

Y jelentése oxigénatom, kénatom, szül fi ni 1- vagy szülfoni1csoport,

A jelentése 2-15 szénatomos alkiléncsoport, mely 0-5 kettős kötést tartalmaz,

B jelentése 2-15 szénatomos alkilcsoport, mely

0-5 kettős kötést tartalmaz, v jelentése egész szám, éspedig 0, 1 vagy 2, és

R jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy (II) általános képletű csoport, ahol n jelentése egész szám, éspedig 0, 1, 2 vagy 3,

R , R^ és R jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a koleszterin bi őszi ntési ének i nhi bi tor ai ként használhatók, és csökkentik a paciens összes szérum-koleszterin szi ntj ét.

A koleszterin biológiai úton történő képződésének egyik kulcsfontosságú lépése a szkvalén (acikiikus poliolefin) átalakulása lanoszterinné (ciklikus szteroid). Ez az átalakulás két lépésben megy végbe. Az elsőben a szkvalén— -epoxi dáz katalizálja a szkvalén átalakulását ( 3S) -2, 3-oxi do• · « « · · • · ··· · · · • · · ·

-szkvalénné, majd a ( 3S)-2,3-oxido-szkvalént az oxido-szkvalén-cikláz lanoszterínné alakítja át. A lanoszterin azután egy sor egymást követő enzimes reakciól epésben alakul át koleszterinné. A szk val én-epoxi dáz inhibeálása (gátlása) csökkenti a koleszterinné történő átalakuláshoz rendelkezésre álló oxido-szkvalén mennyiségét. Az oxido-szkvalén-cikiáz inhibeálása csökkenti a koleszterinné történő átalakuláshoz rendelkezesre álló lanoszterin mennyiségét.

-epoxidáz és/vagy az oxido-szkvalén-cikiáz

Tehát a szkvaléninhibeálása csökként! a képződő koleszterin mennyiségét, és koleszterin-szintiének csökkenéséhez vezet.

Az isémi ás szí vei égtelenség, mi nt az atherosclerosi s súlyos klinikai az egyi k

1egfőbb halálok az iparilag atherosclerősis az artériás

1aphárn) helyi sérülésével kezdődhet, amit azután az artériás simaizomsejteknek a középső rétegből a belső rétegbe való átburjánzása, 1 ipid-kicsapódás és a habsejtek (foam célIs) felgyülemlése követ. Amint az atherosclerózisos góc növekszik, egyre jobban elzárja az érintett vér edényeket, és ez végül isémiához vagy infarktushoz vezethet. Ezért kell módszereket találni az atherosclerosis kifejlődésének megakadályozására.

Ma már egy sor bizonyíték van arra, hogy a hypercholesteri naemia (emelkedet t vér kol észt er in-szint) f ontos kockázati tényező a szívelégtelenséggel összefüggésben. Például 1Q84 decemberében a National Institute of Health ConA ····· · ·· • · ··« ··· · · • · · · · · · ♦ · · · ···· ·· ··· · · sensus Development egyik konferencia-bizottsága arra a megállapításra jutott, hogy a vérkoleszterin-szint· (és különösen a kissűrűségű 1 i poprotei nek szintjének) erőteljes csökkentése csökkenti a koronáriás szívelégtelenségből eredő szívrohamok kockázatát.

bizonyos 1ipid-protein-komplexek, például chylomicronok , igen kis sűrűségű 1 i poprotei nek (VLDL), kis sűrűségű lipoproteinek (LDL) és nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL) alakjában fordul el ő.

Általánosan ismert, hogy az LDL közvetlenül úgy hat hogy koleszterinje lerakódik a véredények falára, a HDL pedi g hogy eltávolítja a koleszterint az érf alakról es a májba továbbítja, ahol anyagcsere útján 1 ©bomlik ÍBrown and

Goldstein, Ann. Rév. Biochem. 52,

Alin.

Rév. Med. 31, 37 (1980)3. Például tanulmányokbán szerepel, hogy

LDL koleszterin szint jó korrelációban van a koronáriás szívelégtelenség kockázatával, mi g a HDL ronári ás szívelégtelenséggel [Patton és munkatársai,

GS

Clin.

Cheni, 29, el f ogadott, hogy az abnormálisán magas LDL koleszterin szint c s ok k entés e at her oscl er ősi s kezelésében is hatásos módszer.

találmány szeri nti píperidi1-éterek és -tioéterek a szkvalén-epoxidáz és/vagy az oxi do-szk val én-ci ki áz inhibitorai. Ezek a vegyületek tehát • · κ

• · paciens vér-koleszterin szintjének csökkentésére.

Ezen kívül sokféle gomba így például a Microsporum ccmis. a

Trichophyton ruörum, Phíalophora verrucosa,

Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis.

Candida albican.s‘, a Mucor faj ok, az ji&p&rgillti.s fumigatus·.

a Sporütrichum schenkíí és a

Sapr ol égni a f aj oknövekedése ami nt azt

J. w.

Foster leírta (Chemical Activities of Fürig!

Academic

Pr es s

AZ gomba elleni hatást fejt ki, amennyiben gátolja a gombák növekedő el járassal el c'ál 11tett új piperidil-éterek és gátolják az ergogomba el1eni szerként nálhatók .

A leírásban az Y kénatomot szül f i Y i el ént ése

X O)- vagy -SO_ vagy “halogén — kifejezés klór-, bróm- vág;/ jődatomot jelent.

ki fejezés

2-15 szénatomos, egyenes vagy tartalmaz, tehát lehet telített vagy telítetlen. Ilyenek például

CH CH CH —,

2 2

CH ( CH 1 CH —,

2 2 2 —CH (CH 5 CH

2 3 2

CH (CH 1 CH

2 θ 2

-CH (CH > CH 2 2 7 2

-CH ( CH ) CH

2 Θ 2

-CH (CH ? CH

2 lí 2 • ·

-CH CCH ) CH -CH (CH ) CH -, -CH-CCH )CH -,

12 2 22 13 232

-CHCCH )CH CH -, -CHCCH )CH CH CH -CHCCH )CH C CH ) CH

22 322 232222 —CH( CH )CH CHCCH )-, -CHCCH )CH CH CHCCH )-,

2 3 3 2 23

-CHCCH )CH CCH ) CHCCH )-,

2 2 23

-CCCH )-CH-CCH ) C(CH ) =CH-( CH ) CC CH )=CHCCH ) CC CH )=CH-(CH )-,

223 223 2 2 32

-CHCCH )-CCH ) -CHCCH > -CCH ) -CHCCH )-(CH ) -CHCCH )-(CH) -.

23 3 23 3 2 3 322

A B kifejezés 2-15 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú al ki 1 csoportot, jelent, mely 0-5 kettős kötést tartalmaz, tehát lehet telített vagy telítetlen. Ilyenek például a következők: -CH CH , - CH CH CH , -CH CCH ) CH .

223 2 2 2 3

-CH (CH ) CH ,	—CH C CH ) CH . 2 2 4 3	-CH CCH ) CH . 2 2 5 3 ’
2 2	, 3 9
—CH C CH	> CH ,	-CH CCH ) CH .	-CH CCH ) CH .
2 2	ts 3	2 2 7 3'	2 2 8 3'
-CH C CH	) CH .	-CH CCH ) CH .	-CH C CH ) CH ,
2 2	Q 9'	2 2 1O 3	2 2 11 3
-CH CCH	> CH ,	—CH C CH ) CH ,

2' 12 3 2 2 13 3 —CHC CH ) CH CH ,

2 3'

-CHC CH ) CH CH CH .

2 2 3'

-CHCCH )CH CCH ) CH .

2 2 2 3'

-CHCCH ) CH ,

3 —CHC CH ) CH CH CH CH ,

2 2 2 3

-CHCCH ) CH C CH ) CH CH ,

2 2 2 2 3

-CCCH )-CH-CCH )

2

CCCH ) =CH-C CH ) CCCH

2 2 =CHCCH ) CCCH )=CH-CH ,

2. 3 3

-CHCCH )-C CH ) -CHCCH )-CCH ) -CHCCH )-C CH ) -CHCCH )-CCH ) 3 23 3 23 3 23'3 '2

-CH .

Az Cl) általános képletű vegyületben van egy piper· i di 1-gyűr ű, mely/ lehet szubsztituálatlan vagy pedig egy vagy két szubszt i t uenssel · éspedig hidroxi-csoporttal, 1-4 szénát omos al ki 1 csöpör 11al vagy egy CII)

R és R

3 pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alki 1csoportót ubsztituált. Az 1-4 szén-

atomos alkilcsoport kifejezés 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú telített szánnidrogén-gyököt Jelent, mint például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy terc-buti1 —csoport. A szubsztituensek a pi per i di 1-gyűr ű 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os pozíciójának bármelyikén el helyezkedhetnek. Ha a piperidil-gyűrű két szubsztituenst hordoz, akkor ezek kötődhetnek egyazon vagy két különböző szénatomhoz. Közelebbről például az alábbi csoportok képezhetik az <I) általános képletű vegyület piperidil mólekularászét:

1- pi per i di1 —, 4-hi dr oxi-pi per i di1 -, 4-hi droxi—3,3-di meti1 -pi peri di 1 - , 3-hi droxi -pi peri di 1 - , 3, 4-di ni droxi -pi peri di 1 - ,

2- meti 1 -pi per i di 1 -, 3-meti 1 -pi per i di 1 -, 4-rneti 1 -pi per i di 1 -,

3, 4-di meti1-pi peri di1 -, 2,4-di meti1-pi peri di1-, 2,3-di meti1 -

-pi per i di1 -, 2, 2-di meti1-pi peri di1 -, 3, 3-di meti1-pi per i di1 -,

4, 4-di meti 1 -pl per i di 1 -, 2-[( 3-hi dr oxi ) -4-pi peri di 1 J-pr opanol ,

2~[< 2-meti 1 ) -4-pi per i di 1 J-pr opanol, 2-CC 3-meti 1 ) -4-pi per i di 1J-pr opanol.

nos

• ·

- 8 ki 1én-alki1-étert Wi 11 i amson-r eakci óval állíthatjuk elő. Ezt végezhetjük például úgy, hogy egy alkalmas Cl) általános képletü tiolt vagy alkoholt először nátrium-sóvá alakítunk át. Egy (1) általános képletü ti ol t például úgy alakíthatunk át a megfelelő nátrium-sóvá, hogy alkalmas oldószerben, például abszolút etanolbán nátrium-etoxiddal reagál tat j uk , egy C 1) általános képletü alkoholt pedig úgy, hogy alkalmas oldószerben, például az Cl) általános képletü alkohol feleslegében fémnátriummal reagál tatjuk. Az így kapott nátrium-tio-alkoxidot vagy nátrium-alkoxidót azután alkalmas protonos oldószerben a megfelelő ¢2) általános képletü biszCha1ogén)-alki 1 én vegyületttel reagál tatjuk.

A b) lépésben az C 5) általános képletú N-alkilezett piperidin-származékot úgy állítjuk elő, hogy egy alkalmas C 4) általános képletú piperidin-származékot egy bázis

- például a C 4 ) általános képletú piperidin-származék feleslege vagy piridin - jelenlétében a megfeleld' C 3) általános képletú halogén-alki 1én-alki 1-szül fiddal vagy halogén-alki 1én-alki 1-éterrel reagál tatunk.

Az A reakcióvázlat kiindulási anyagai a szakmában jártasak számára könnyen hozzáférhetők. így például a 4-hidroxi-3, 3-dimeti1-N-meti1-piperidin leírása megtalálható a következő helyen: SSS^, Khim., <’l), (rpóí?). yl 4 —hi dr oxi —3, 3-di met i 1 -)!— meti 1 -pi per i di nből azután úgy állítjuk elő a 4-hi droxi-3, 3-di metil-pi peri dint, hogy a nitrogénatomról a szakmában ismert módszerekkel, például a • · • · ··♦ k«« • · * r « · · ···· ♦··· ·· ··« a·

- 9 Tetrahedr-on Lettérs-ben L^o^p Cxp7o31 leírt, módszerrel eltávolítjuk a metilcsoportot.

Az alábbi példák az A reakcióvázlat szerinti szintéziseket mutatnak be. Csak a találmány illusztrálására szolgálnak. annak oltalmi körét nem befolyásolják. A rövidítések jelentése a következő: g = gramm, mg - milligramm, mmol = millimól, ml = milliliter, ”fp = forráspont, “~^>C = Celsius fok, Pa = Pascal, pl = mikroliter, pM = mikromol, “pg — mikrogramm, Op. = olvadáspont.

1. Példa sójának előállítása dón, _ 1 epes^ ál1í tünk elő oly móhogy 25 ml abszol ut ni trogén atmoszf érában óvatosan hozzáadunk 620 mg (27 mmol) f émnátriumot, és az ol datot a nidrogén-gázfejődés megszűnéséig kever.jük.

Ezután

3-meti1-1-bútán-tiolt ml abszolút etanolban oldva. A keve rést 0^JC-on 30 percen át f ol yt a t j uk ,

7O°C-ra t bevezetjük egy másik g C 2 í .mmol 1—bróm etanol1al

O°C-os

t. J-i

K. öV£!' é?S V.

mérsékletre felmelegedett reakcióelegyet ^e9Y éjszakán át kéverjük. Ezután egy ú jabb adag nátr-i um-etoxidot adunk hozzá.

O percen át obahőjnér sékl eten keverjük, majd vákuumban

- 10 bepároljuk, víz és etil-éter között megosztjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2 x 50 ml éti 1-éter r el

ŐS magnézi um-szulfáton szárítjuk.

Az oldószert vákuumban el párologtatjuk, így 4,89 g átlátszó penti1-szülf i dót kapunk;

MS <Cl/CH ) m/z 209 ( M+l) , 1/3 < M+l-HC1).

<4,79 mmol > 5-klór-pentil-izopenti 1-szül f í dót 3 ml (28,7 mmol) pi peri dinnel keverve 125^UC-on egy éjszakán át melegítünk, majd szobahőmérsékletre lehűtve 50 %-os nátrium-hidroxid-oldat és etil—éter között meqosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 x

O ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk.

Az oldószert vákuumban elpár ol ogtatva 81 0 mg sárga olajat kapunk. Ezt 100 ml etiltér ben oldj uk, és vízmentes sósavval kezeljük. A rózsaszín vák uumban leszűr í ük í gy 200 mg fehér kristályos anyag alak iában meqKaijjuk a cím vegyül etet; Op.

Elemanalízis eredmények számított, a C H NS-HC1

31

4, 76 mér t

61,26

11.1 o

- 11 -*s C,.

Pél da

9-<1-Pi per i di 1 )-nonani1-i zopropi1-éter előál1í tása

a)_lépés£ Nátrium-izopropoxidót állítunk elő oly módon, hogy 1O ml izopropanolhoz óvatosan hozzáadunk 161 mg <6,99 mmol) fémnátriumot, és az oldatot a liidrogén-gázt'ejődés reakcióéiegyhez 2,0 g <6,QQ mmol)

1,9-dibróm-nonánt adunk, és napon át szobahőmérsékleten keA^erjtik. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá, és az illöanyago kát vákuumban eltávolítjuk.

maradékot· telített nátrium-klóétiλ acetat Között megosztjuk. A szer vés i azi st tón szárítjuk. Az

1,91 g oldószert vákuumban el párologtat juk. így t kapunk. Ezt szilikagél-kromatográI 1 d V<d _L ζ hexán, majd ?arga ol a. í kapunk

b) lécéi:

730 mg C 2, 75 mmol) 9—bróm—nonani1-izopro— es

Ζ&Ϊ f ázi

-éterrel extraháljuk. A magnézí um—szülfáton árítjuk. Az kapunk. Ezt- szilikagél • « • ·

- 12 -krómatográfiával <éti 1-acetát, majd 10 %-os éti 1-acetátos metil-alkohol alkalmazásával) tisztítva 380 mg <51 %) halványsárga olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Elemanalízis eredménvek

	C	H	N
számított, a C H NO képlet alap ián 17 35	75,77	13, 0Q	5, 20
mér t	75, 36	13, 04	3, 02

3. Példa

A 3-< 1 -pi peri di1)-pr opi1-i zopenti1-szül fid sósavas sójának

a) lépéí

-ti ol ml el őál 1 í tása

5,0 g <31,76 mmol) 1-bróm-3-klór—propán.

abszoiut etanol és g <31,76 mmol ) 3-meti 1-1 —butánlombikban nátrium-etoxidot állítunk elő oly módon, abszolút etanolhoz nitrogén atmoszférában óvatosan :2 mmol) fémnátriumot,

Egy hoz az oldatot a κeverlük.

uk a fenti ví z és

-éter között megoszt

3. S

VéS ul i'átc.n :ár í t j uk .

oldószer így 3,0 g átlátszó olaj alakjában <52 %) 3-klór-propi1-izopenti1-szülfidót kapunk; MS <CI/CH ) m/z 181 <M+l).

- 13 ···«· 4·· • 4 4 · 4 444 ·4 · · · 9 99

9999 9999 99 99999

b) lépés^ 1,0 g (5,5 mmol) 3-klór-propi1-izopenti1-szül fi dót· 3.3 ml (33 mmol) pi peri di iinel keverve 125°C-on 2 órán át melegítünk, majd szobahőmérsékletre lehűtve 50 %-os nátrium-hidroxid-oldat és etil—éter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 x 30 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, és magnézi um-szuif áton szárí tj uk.

Az oldószert vákuumban el párologtatva 1,12 g (89 %) anyagot kapunk

Ebből 1 g-ot

100 ml éti 1—éter ben oldunk és vízmentes sósavval kezeljük. A sárga, szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, és éti 1-acetátból átkr i stál yosí t j uk , majd megszárítjuk', így 0,723 g fehér kris-

tál yos a η y a g	alakjában megkapjuk a cím szerinti	vegyül etet;
Op. 155-158UC	438Έ-83
Elemanalí zi s	eredmények
	c	Η N
számított, a	C H NS-HC1 kéolet alaoján 58.73 13 27	1 0, 61 5, 27
mér t	58, 49	10,98 5,31
	4. Példa
A 2-(1-piperidi1>-éti 1-éti 1-szülfid sósavas	sój ának

0,934 g (7,5 mmol) 2-klór-éti 1-éti1-szülfidót

4,5 ml (45 mmol) piperidinnel keverve í25^cC-on 3 órán át melegítünk, majd szobahőmérsékletre lehűtve 30 íó-os nátrium-hidroxid-oldat és etil-éter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 x 25 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, és magnézium• · · · · ·

- 14 -szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva

1,34 g C 99 %) sárga olajat kapunk. Ezt etil-éterben oldjuk, ·’ ás vízmentes sósavval kezeljük. Az így kapott fehér, szi1 lárd anyagot vákuumban leszűrjük, majd izopropanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 833 mg fehér kristályos anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet;

Elemanalízis eredmények számított, a C H NS-HC1 képlet alapján

51,53 mér t

51,43

H	N
9, 61	6, 68
9, 76	6, 58

5. Példa

5-L 1 -< 4-hi dr oxi >pi per i di 1)! -penti 1 -i zopenti 1 -szül fid . előállítása

1,0 g (4,79 mmol) 5-klór-penti1-izopenti1—szülfidót 3 g (28,7 mmol) 4-hi dr oxi-pi per i di nnel keverve 125°C-on egy éjszakán át melegítünk, majd szobahőmérsékletre lehűtve 50 %-os nátrium-hidroxid-oldat és etil-éter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 x 30 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva majd az így kapott terméket szí1ikagélkromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

A fenti 1.-5. példa szerinti módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is:

5-íl -( 3-hi dr oxi -pi peri di 11-penti 1 -i zopenti 1 -szül fid, ····· · ·· • · ··· · ♦ · · · • · · · · · · ···· ···· ·· ··· ··

- 15 5-Ε1 -ζ 3, 4-di hi droxi ) -pi peri di 13-penti 1 -i zopenti 1 -szül f i d,

3-E1 3—hi dr oxi )-pi peridi13-propi1 -izopentil -szül fid,

3- E1 -( 3, 4-di hi droxi ) —pi peri di 1 3-propi 1 -i zopenti 1 —szülfid,

4- ( 1 -pi peridi 1 ) -buti 1 -etil -szül fi d,

2-ζ 1 -pi per i di 1) -éti 1 —buti 1 -szül fid,

2-ζ 1-pi peri di1)-éti1-penti1-szül fid,

2-ζ 1 -pi peri di 1 ) -éti 1 -hexi 1 -szülf id,

4-E1 -ζ 4—meti .1 -pi per i di 1 3-buti 1 -éti 1 -szül fid,

2-E1 -ζ 3-nieti 1 ) -pi peri di 1 ]-eti 1 -buti 1 -szül fid,

2- E1 -< 3, 4-di metil ) -pi peridi 1 3-eti 1 -penti 1 -szulf i d,

9-< 1 -pi per i di 1 ) -ποπηιίϊ 1 -i zopropi 1 -éter ,

9-E1 -ζ 4-hi dr oxi ) -pi per i di 1 J-nonani 1 -i zopropi 1 -éter ,

Q-El -ζ 3, 4-di hi droxi > —pi peri di 1 l-nonani 1 -i zopropi 1 -éter ,

9-E1 -ζ 3-hi dr oxi ) -pi per i di 1 J-nonani 1 -i zopr opi 1 -éter ,

3- ζ 1 -pi per i di1)-propi1-i zopr opi1-éter,

4- ζ1-pi peridi1)-buti 1-izopropi1-éter ,

5- E1 -< 4-hi dr oxi ) -3, 3-di meti 1 ) -pi per i di 13-penti 1 -1zopenti 1 -

-szül fid,

5-E1 -< 4-hi droxi ) -3, 3-d.i meti 1 ) -pi per idi 1 3-penti 1 —i zopenti 1 -éter.

A B reakcióvázlaton, ahol minden szubsztituens jelentése - hacsak másképp nem említjük - azonos a fentiekben megadottakkal, olyan ζΐ) általános kép>letű vegyületek szintézise látható, melyekben Y jelentése szül fi ni 1— vagy szulfonilcsoport, R jelentése pedig hi droxi- vagy 1-4 szénatomos alki 1csopor t.

• · ·

- 16 Eszerint a <85 vagy ¢9) általános képletű N-alkilezett pi peri din-származék okát a megfelelő C 3a) általános képletű halogén-alki 1én-alki 1-szülfidból kiindulva két lépésben állítjuk elő. Az a*) lépésben a (3a) általános képletű halogén-alki 1én-alki 1-szülfidót a szakmában ismert módszerekkel a megfelelő (6) általános képletű szül f οη-származékká oxidáljuk. Például egy C6) általános képletű halogén-alki 1én-alki 1-szülfon-származékot előállíthatunk oly módon, hogy a megfelelő ζ 3a) általános képletű halogén-alki 1én-alki 1-szülfidót alkalmas aprotikus oldószerben, például meti1 én-kioridban két ekvivalensnyi meta-kl ór -per benzoesavval reagáltatjuk.

Hasonló módon, az a?) lépésben a ζ 3a) általános képletű halogén—alki1én—alki1-szülfidót a megfelelő < 7 ) általános képletű szül f oxi d-szár mazékká oxidálhatjuk. Például egy általános képletű hal ogén-al ki 1 én-al ki 1-szül f oxi dót előállíthatunk oly módon, hogy a megfelelő ζ 3a) általános képletű halogén-alki1én-alki 1-szülfidót a fenti a^) lépésben leírt módon egy ekvivalensnyi meta—k1ór-perbenzoesavval reagál tatj uk.

Ab) lépésben a < 8) általános képletű N-alkile1 zett piperidin-származék előállítására egy alkalmas ζ 4) általános képletű piperidin-származékot egy bázis - amely lehet a (4) általános képletű pi peri di n-szár mazék feleslege vagy piridin - jelenlétében a megfelelő (6) általános képletű halogén-alki 1én-alki 1-szülf on-származékkai reagál tatunk .

Hasonlóképpen a b ) lépésben a C 9) általános kép

- 17 letű N-alkilezett piperidin-származék előállítására egy alkalmas < 4) általános képletű piperidin-származékot a fenti b*) lépésben leírt módon a megfelelő < 7 ) általános képletű halogén-alki 1én-alki 1-szülf oxi ddal r eagáltatunk .

Az A és B reakcióvázlat szerinti általános szinzis kiindulási anyagai könnyen hozzáférhetők.

Az alábbi példák a B reakcióvázlat szerinti szintéziseket mutatnak be. Csak a találmány illusztrálására -szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják.

6. Példa

5-<1-pi peri di 1 )-penti1-i zopenti1-szülf oxi d előál1í tása a>_1épéS£ ti 1-szül f i dót 25 ml

1,0 g <5,39 mmol) 5-kl ór-penti 1-i zopen meti1 én-kioridban oldva nitrogén atmosz férában -20°C-ra hűtünk, és cseppenként hozzáadjuk 930 mg <5,39 mmol) méta—kiór-perbenzoesavanak 25 mi meti1én-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át szo bahőmérsékleten keverjük, további 930 mg meta-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, rövid ideig keverjük, majd leszűrjük. Ezután addig kezeljük vizes nátrium-metabiszülfit-oldattal, míg a keményítős jód-próba eredménye negatív lesz, azután a rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget addig mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, míg bázisossá nem válik, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így sárga színű olajat kapunk. Ezt szili kagél-kromatográfiával <etil-acetát és hexán 50 %-os ele• · ·· ·· ···· · · · ·· ·· · · · • * ··· ··· · · • · · · · · · ···· ···· ·· ··· ··

-legyével ) tisztítva átlátszó olaj alakjában 750 mg 5-klór-penMS (CI/CH ) m/z 225 < M+l ),

189 (M+1-HC1).

hó _1 ópéS£

760 mg <5,38 mmol) 5-klór—propi1-izopenti 1-szül foxi dót 2 ml pi per i di nnel keverve 125°C-on 1 órán át melegítünk, majd

5N nátrium-hidroxid-oldat és etil-éter kö zött megosztjuk.

szerves fázist elválasztjuk, a vizes etil—éterrel extraháljuk. A szerves f ázi — sokat összeöntjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban el pár ol ogtatva 1,01 g sárga színű olajat kapunk. Ezt szilikagél-kromatográfiával (kloroform, metanol és ammónium-hidoxid 100:10:1 arányú elegyével) tisztítva 740 mg (90 %) sárga olajat kapunk, mely kikristályosodik. További szi 1 i kagél-kr omatogr áf i ás tisztítás (metanol és meti 1 én-klórid 50 %-os elegyével) eredményeként 79 mg fehér szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet;

Op. 44-45°0.

El©mánálízis_eredmények

	0	H	N
számított, a C H NOS képlet alapján 15 31	65, 88	11,45	5, 12
mér t	65, 66	11,80	4, 93

7. Példa

5—( 1-pi peri dil)-penti1-izopenti1—szülf on előál1í tása

a) lépés: 1,0 g (5,39 mmol) 5-kl ór -penti 1 —i zopen — • ·

- 19 ti 1-szül fi dót 25 ml met i 1 én-k lóridban oldva nitrogén atmoszférában -2O°C-ra hűtőnk, és cseppenként hozzáadjuk 930 mg <5,39 mmol) meta-klór-perbenzoesavanak 25 ml meti1én-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, további 3 g meta-klór—perbenzoesavat adunk hozzá, és 1 órán át keverjük. Ezután addig kezeljük vizes nátrium-metabiszülfit-oldattal, míg a keményítős jód-próba eredménye negatív lesz, azután a rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget addig mossuk telített nátrium-hidrogén—kar bonát-ol dattal , míg bázisossá nem válik, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 940 mg <72 °í) sárga színű olajat kapunk. Ezt szí 1ikagél-kromatográfiával <etil-acetát és hexán 50 %-os elegyével) tisztítva 770 mg <59,3 >í) 5-klór—pentil-til—izopenti1-szülfont kapunk; MS <CI/CH4) m/z 241 <M+l), 205 < M+l-HC1).

b)_lépés:_ 770 mg <3,2 mmol) 5-klór-propil-izopentil-szül font 2 ml pi peri dinnel keverve 125°C-on 1 órán át melegítünk, majd 5N nátrium—hidroxid—oldat és etil-éter között- megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 x 25 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban el párologtatva 590 mg narancsszínű olajat kapunk. Ezt szí 1ikagél-kromatográfiával <kioroform, metanol és ammóni um—hi doxi d 100:10:1 arányú elegyével) tisztítva 740 mg <80 %) sárga olajat kapunk, mely kikristályosodik. To• ·

- 20 vábbi szí1ikagél-kromatográfiás tisztítás (éti 1-acetáttal) után 540 mg sötétsárga oaljat kapunk. Egy újabbszí 1ikagélí'

-kromatográfiás tisztítással (amelyhez metanol és etil-acetát 50 %-os elegyét alkalmazzuk) 80 mg sárga olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet;

Elemanalízis_eredmények

	C	H	N
számított, a C H NO S képlet alapján	62, 24	1O, 79	4, 84
15 31 2.
mért	62, 17	11,15	4, 70

8. Példa

3—(1 —pi per i di 1 )-pr opi1 —í zopenti1-szülf oxid előállítása

3l~) lépés: 800 mg (4,43 minői) 3-klór-propi1 -izopen — ti 1-szülfidót 25 ml meti1én-klorióban oldva nitrogén atmoszférában -20°C-ra hűtünk, és cseppenként hozzáadjuk 764 mg (4,43 mmol) meta-klór-perbenzoesavanak 25 ml meti1én-klőriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át -20 °C-on keverjük, majd, miután szobahőmérsékletre felmelegedett, egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután addig kezeljük vizes nátrium—metabiszülfit—oldattal, míg a keményítős jód-próba eredménye negatív lesz, azután a rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget addig mossuk telített nátrium—hidrogén—karbonát—oldattal , míg bázisóssá nem válik, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 1,56 g sárga színű olajat kapunk. Ezt szi1ikagél-kromatográfiával • · · · • · »4«· , · · ·· e < \ · ·· · · • · · · · · · ···· ·«·· ·· ·«· ··

- 21 (etil-acetát alkalmazásával) tisztítva halványsárga olaj alakjában 420 mg (48 %) 3-klór-propil-izopenti1—szülfoxidót kapunk; MS (CI/CH4) m/z 197 C M+l ) , 161 ( M+1-HC1 ) .

b)_lépás£_ 400 mg 0,08 mmol) 3-klór-propil-izopenti1-szülfoxidót 1 g (12 mmol) pi peri dinnel keverve 125°C-on 46 percen át melegítünk, majd szobahőmérsékletre lehűtve 6N nátr i um-hí dr oxi d-ol dat tál kezeljük. Ezután 3 x 23 ml etil—ace— táttal extraháljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban el párologtatva 240 mg sárga színű olajat kapunk. Ezt szilikagél-kromatográfiával (etil-acetát és metanol 30 >í-os el egyé vei) tisztítva 180 mg átlátszó olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet;

Elemanalí zi s er edménvek

	C	H	N
számított, a C H NOS képlet alapján	63, 61	11,09	5, 71
19 27
mér t	63, 23	11,02	5, 32

9. Példa

3-(1-pi peri di1)-propi1-i zopenti1-szülfon előállítása

a) lépés^ 800 mg (4,43 mmol) 3-kl ór-pr opi 1-i zopenti 1-szül f i dót 25 ml meti1én-klőridban oldunk, és nitrogén atmoszférában cseppenként hozzáadjuk 1,53 g (8,85 mmol) meta-klór-perbenzoesavanak 25 ml meti1én-klőriddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 1,0 g meta-klór-perbenzoesavat adunk « ···

zes

- 22 hozzá 25 ml metilén-kloridban oldva. Ezután szobahőmérsékleten keverjük, majd addig kezeljük um-metabiszülfit-oldattal, míg a keményítős jód-prőba eredménye negatív lesz, azután a rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget addig mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, míg bázisóssá nem válik, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 710 mg (75,4 sárga színű, . kikristályosodő olaj alakjában megkapjuk a 3—kiór-propi1-izopenti1 —szülfont; MS (CI/CH4) m/z 213 ( M+l ) , 177 (. M+l -HC1 ) .

b)_lépés£_ 700 mg (3,29 mmol) 3-kl ór-pr opi 1-i zopenti 1-szül font 1,7 g (20 mmol) pl peri dinnel keverve 125°C-on 45 percen át melegítünk, majd szobahőmérsékletre lehűtve 5N nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, 3 x 25 ml éti 1-acetáttal extraháljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva 850 mg narancsszínű olajat kapunk. Ezt szí 1ikagél-kromatográfiával (etil-acetát és metanol 50 %os elegyével) tisztítva 500 mg halványsárga olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet;

Elemanalízis eredmények

	C	H	N
számított, a C H NO S képlet alapján	59, 73	10, 41	5, 36
13 2? a
mér t	59, 62	10, 44	4, 96

10. Példa

2-(1-pi peri di1)-eti l-éti1-szülf oxi d előál1í tása í'

1,0 g (8,02 mmol) 2-klór-éti 1-éti 1-szül fi dót 25 ml meti 1 én-kl őri dban oldva nitrogén atmoszférában -2O°C-ra hűtünk, és cseppenként hozzáadjuk 1,4 g (8,02 mmol) meta-klór-perbenzoesavanak 25 ml meti1én-klőriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át -20 °C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. További 0,5 g meta-kl ór-per benzoesavat adurik hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután addig kezeljük vizes nátrium-metabiszülfit-oldattal, míg a keményítős jód-próba eredménye negatív lesz, azután a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist addig mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal , míg bázisóssá nem válik, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 1,0 g színtelen olaj alakjában 2-klór-éti1-éti 1-szülfoxidót kapunk;

MS (Cl/CH4) m/z 141 (M+l).

b) lépés: 1,0 g (7,1 mmol) 2-kl ór-éti 1-éti 1-szül foxi dót 2 ml (20 mmol) piperidinnel keverve SO^C-on 2 órán át melegítünk, majd 5N nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, 8 x ml éti 1-acetáttal extraháljuk, és magnézium-szulfáton szári tj uk.

Az oldószert vákuumban elpárologtatva 800 mg narancsszínű olajat kapunk.

Ezt szí 1ikagél-kromatográfiával (éti 1-acetát és metanol tisztítva 560 mg (42 /) sárga olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyüle— tét. 438E-25 MDL 101135 ·· ···«

\	- 24 -	• · • • ····	• · · • ··· • · · ···♦ ··
Elemanalí zi s	er edmények
		ς·	H	N
számított, a	C^H^^NOS képlet alapján	57, 10	10, 12	7, 40
mér t		56, 98	9, 98	7, 02

11. Példa

2-<1-piperi di 1 )-éti1-éti 1-szülf on előál1í tása

a)_lépés£_ 1,0 g <8,02 mmol) 2-kl ór -éti 1 -éti 1 -szül fi dót 25 ml metilén-kloridban oldunk, és nitrogén atmoszférában cseppenként hozzáadjuk 2,8 g <16,04 mmol) méta—kiór—per — benzoesavanak 25 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd toA/'ábbi 1,5 g meta-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután addig kezeljük vizes nátr i um-rnetabi szül f i t-ol dattal , míg a keményítős jód — -próba eredménye negatív lesz, azután a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist a bázisos kémhatás eléréséig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban el párologtatjuk, így 1,2 g átlátszó olaj alakjában 2-klór-etil-eti1-szülfont kapunk: MS <CI/CH ) m/z 157 <M+l).

b)_lépés£_ 1,2 g <7,66 mmol) 2-kl ór-éti 1-éti 1-szülfont 2 ml <20 mmol) piperidinnel 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd 5N nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, 3 x 50 ml éti 1-acetáttal extraháljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban el párologtatva 1,3 g sárga *

« olajat kapunk, amely kikristályosodik.

gráfiával <éti 1-acetáttal) tisztítva 550

Sszi1i kagél-kromato%) átlátszó, szerinti vegyűl etet; Op. 45-47°C.

Elemanalí zi s er edmények számított, a C H NO S képlet alap ián e is 2

52, 65

9, 33

6, 82 mér t

53,12

9, 36

6, 50

12. Példa < 69, 2 mmol) 1 —br óm-2—ki ói—etán, 50 ml abszolút etanol és

9,2 g (69,2 mmol) heptán—tiol keverékét nitrogén atmoszférában 0^uC-ra hűt jük. Egy másik lombikban nátr i um-etoxi dót állítunk elő oly módon, hogy 50 ml abszolút etanol hoz nitrogén atmoszférában óvatosan hozzáadunk 1,61 g (70 mmol) fém nátriumot, és az oldatot a hidrogéngáz-fejődés megszűnéséig keverjük. A nátr i um-etoxi dót- cseppenként hozzáadjuk a fenti keverékhez, majd egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet víz és etil-éter között megosztjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2 x 50 ml etil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat összeöntjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban el pár ol ogtat j uk, így 10,72 g színtelen olajat kapunk. Ezt szí 1ikagél-kromatográfiával (hexánnal) tiszítva 3, 9 g átlátszó olajat (86 % tisztaságú) és 3, 4 g 57 %-os tisztaságú 2-klőr —éti 1-hepti1-szülfidót ka- 26 púnk; MS <CI/CH ) m/z 195 < M+l), 159 CM+1-HC1).

a)_lépés£_ _<^a_B_reakci óvázl at_szerint) 2__rl , O g <5,13 mmol)

2-klór-éti 1-hepti1-szülfidót 50 ml meti1én-klőridban oldva nitrogén atmoszférában -20°C-ra hűtünk, és cseppenként hozzáadjuk 1,25 g <6,0 mmol) meta-klór-perbenzoesav metilén-klőri dós oldatát. A reakcióéi egyet 3 órán át -20 °C~on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután addig kezeljük vizes nátrium-metabiszülfit-oldattal, míg a keményítős jód—próba eredménye negatív lesz, majd telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk . 2 x 25 ml meti-

1én-kloriddal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 1,2 fehér kris— j tályos anyag alakjában 2-klór-éti1-hepti1-szülfoxidót kapunk; MS < Cl/CH ) m/z 211 < M+l) .

b)_lépés^_ 1,05 g <5 mmol) 2-klór-éti1-hepti1-szülfoxidót 1O ml piperidinnel egy éjszakán át 60°C-on keverünk, majd szobahőmérsékletre lehűtve 5N nátrium-hidroxid-oldat és etil-éter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 x 25 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban el párologtatva 900 mg narancsszínű olajat kapunk, amely kikristályosodik. Szi1ikagél-kromatográfiával <éti1-acetáttal) tisztítva 800 mg sárga, kikristályosodó olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet; Op. 35-36°C. MS <CI/CH ) m/z 260 < M+l) .

• · · · · ··· ·· ··· · ·

13. Példa

2-(1-piperi di1)-éti 1-hepti1-szülfon előál1ítása

a) _J_Lépés£_ 1,0 g (5,13 mmol) 2—ki ér—éti 1—hepti 1—szül— fidót 50 ml meti1én-klőridban oldunk, több részletben hozzáadunk 3,2 g (15 mmol) meta-klór-perbenzoesavat, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. További 1 q meta-klór-perbenzoesav hozzáadása után a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután addig kezeljük vizes nátrium-metabiszülfit-oldattal, míg a keményítős jód-próba eredménye negatív lesz, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal oldattal megiúgosítjuk, 2 x 25 ml meti1én-klőriddal extraháljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 1,23 g fehér szilárd anyag alakjában 2-klór-etil-heptil-szulfont kapunk; MS ( Cl/CH ) m/z 227 (M+l).

b) _lépés£_ 1,1 g (5 mmol) 2-klór-etil-heptil-szulfont 1O ml piperidinnel &gy éjszakán át 60°C-on keverünk, majd újabb 5 ml piperi din hozzáadása után a reakcióelegyet egy éjszakán át 60°C-on keverjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtve 3M nátrium-hidroxid-oldat és etil-éter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 x ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban el párologtatva 1,2 g narancsszínű olajat kapunk, amely kikristályosodik. Sszi 1 i kagél -kromatográf i ával (etil-acetáttal) tisztítva 930 mg anyagot kapunk. Ebből egy újabb ·

····· · ·· • · ··· ··· · · • « · « · · · ········ ·· ··· ·· — 28 — szilikagél-kromatográfiás tisztítással (hexán, majd 10 %-os hexános etil-acetát oldat, majd 50 %-os éti 1-acetát/hexán ·’ « elegy alkalmazásával) 360 mg sárga olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet;

Elemanalí zis_er®dmények

C Η N

számított, a C H NO S képlet alapján 14 29 2	61,05	10, 61	5, 08
mér t	61,29	10, 55	4, 79

14. Példa

5-C1 4—hi dr oxi ) -pi per i di 1 ] -penti 1 -i zopenti 1 -szül f oxi d el őál .1 í tása

760 mg <3,38 mmol) 5-kl ór —penti 1 -i zopenti 1 -szül foxi d és 2 g 4-hidroxi-piperidin keverékét 125°C-on 1 órán át melegítjük, majd 5N nátrium-hidroxid-oldat és etil-éter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 x 25 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva és a maradékot szí 1ikagél-kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

15, Példa

5-E1-(4-hi droxi)-pi per i di11-penti1-i zopenti1-szülfon előál1í tása

770 mg (3,2 mmol) 5-klór—penti1-izopenti1-szülfon és 2 g 4—hidroxi—piperidin keverékét 125°C-on 1 órán át melegítjük, majd 5N nátrium-hidroxid-oldat és etil—éter között • · • · · • ········

I \ ·········· • · · · · · · ···············

- 29 megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 x ml etil—éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat össze— ·' öntjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban el párologtatva és a maradékot szilikagél-kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

A fenti 6.-13. példa szerinti módon állíthatjuk elő az alábbi vegyül eteket is:

5-E1 -( 3-hidroxi -pi peri di 1J-penti 1 -i zopenti 1 -szül f oxi d,

5-E1 -< 3-hidroxi -pi per i di 1 J-penti 1 -i zopenti 1 -szül f on,

5-EÍ -< 4-hidroxi -3, 3-di meti 1 ) -pi peri di1J-penti1 -i zopenti 1 -szül f oxi d,

3-C1 -< 4-hidroxi -3, 3-di meti 1 ) -pi peri di 1J-penti 1 -izopenti 1 -

-szülfon,

5-L'l -ζ 3, 4-di hi droxi ) -pi peri di 1 J-penti 1 -i zopenti 1 -szül f oxi d,

5-tl —C 3, 4-di hi droxi ) -pi peri di 1 i dJ-penti 1 -i zopenti 1 -szül f on,

3-Cl -C 3-hi droxi ) -pi peri di 1 J-propi 1 -i zopenti 1 -szül f oxi d,

3-E1 -< 4-hi dr oxi ) -3, 3-di meti 1 ) -pi peri di 1 J-propi 1 -i zopenti 1 -szül f oxi d,

3-Γ1 -< 4-hi droxi -3, 3-di meti 1 ) -pi per i di 1 J-propi 1 -i zopenti 1 -szülf on,

3-E1 -( 3-hi droxi ) -pi peri di 1 J-propi 1 -izopenti 1 -szül f on,

3-11 -ζ 3, 4-di hi droxi -pi peri di 1 J-propi 1 -i zopenti 1 -szül f oxi d,

3- E1 -( 3, 4-di hi droxi -pi peri di 1 J-propi 1 -i zopenti 1 -szül f on,

4- <1 —pi peridi1)—buti 1—éti 1-szülfoxi d,

4-ζ1-piperi di1)-buti 1-éti 1-szülf on,

2-<1-pi per i di1)-éti 1-buti1-szülf oxi d, ····· · ·· • · ··· ··· · · • · · ♦ · · · ········ ·« · · · · ·

- 30 2—(1-pi peri di1)-éti 1-buti1-szülf on,

2—(1-pi peri di1)-éti1 —penti1-szülfoxi d,

2-< 1 -pi per i di 1 ) -éti 1 -penti 1 -szül 1' on,

2—( 1 -pi per i di 1 ) -éti 1 —hexi 1 -szül f oxi d,

2-(1-pi peri di1)-éti1-hexi1-szülf on,

4-E1 -( 4-meti 1 ) -pi peri di 1 J-büti 1 -éti 1 -szül f oxi d,

4-E1 -( 4-meti 1 3 —pi peri di 1J-buti 1 —éti 1 -szül f on,

2—ti -( 3—meti 1 3 —pi per i di 1 J-eti 1 -buti 1 -szül f oxi d,

2—El -( 3—meti 1 '> — pi peri di 1 J-eti 1 -buti 1 -szül f on,

2-E1 -( 3, 4-di meti 1 ) -pi per i di 1J-eti 1 -penti 1 -szül f oxi d,

2- E1 -( 3, 4-di meti 1 ) -pi per i di 1 J-eti 1 -penti 1 -szül f on,

9-ζ1-pi peri di1)-nonani1-i zopr opi1-éter ,

9—El—C 4—hi dr oxi 3 —pi per i di 1 J—nonani 1 —i zopr opi 1 —éter ,

9—El—C 3, 4-di hi dr oxi ) —pi per i di 1 J—nonani 1 -i zopr opi 1 -éter ,

9-E1-C 3-hi dr oxi ) —pi per i di 1 J-nonani 1 -i zopr opi 1 -éter ,

3- < 1 -pi per i di 1 ) -pr opi 1 -i zopr opi 1 -éter és

4- ζ1-pi peri di 1 )-buti 1-i zopropi1-éter .

Olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R jelentése (II) általános képletű csoport, a C reakcióvázlat szerint állíthatunk elő, ahol Pg jelentése védőcső— port, a többi szubsztituens jelentése pedig - hacsak másképp nem említjük — azonos a fentiekben megadottakkal.

Az ilyen vegyületeket általában egy 4 lépésből álló reakció-sorozattal állítjuk elő.

Az a) lépés egy Wi tti g-r eakci ó, melyben a ( 12) általános képletű szubsztituált pi per i di ni 1 i dén közbenső 'termék • ♦ · · • ·

- 31 előállítására a ζ 10) általános képletű alki 1-foszfonátot

- ahol n jelentése 1 és 3 közötti egész szám és jelentése

1-4 szénatomos alkilcsoport - egy < 11) általános képletű 3vagy 4-piperidinon-származékkal reagáltatjuk. Ezt végezhetjük például ügy, hogy a < 10) általános képletű alki 1-foszfonátot először alkalmas aprotikus oldószerben, például tetrahi dr of uránban egy nem nukleofil bázissal, pl. n-butil-lítiummal redukáljuk, így a megfelelő lítium-sót kapjuk. Ezt azután a < 11) általános képletű piperi di non-származékkal reagál tat va mekapjuk a megfelelő <12) általános képletű szubsztituált piper i di ni 1i dén-származékot.

A b) lépésben a (13) általános képletű szubsztituált piperidin-származék előállítására a ¢12) általános képletű szubsztituált piperidini 1idén-származék olefin funkciós csoportját a szakmában ismert módszerekkel redukálhatjuk. Bizonyos esetekben - például ha Pg jelentése benzilcsoport - a védőcsoportót. ugyanezen lépésben hasíthatjuk le a piperidin-gyűrű nitrogénatomjáról . A ¢12) általános képletű szubsztituált pi peridini 1idén-származék olefin funkciós csoportjának redukálását végezhetjük például alkalmas savas közegben, így ecetsavban nyomás alatti hidrogéngázzal, valamely alkalmas hidrogénezési katalizátor - így például 10 %-os palládium < Pdz'C) - katalitikus mennyiségének jelenlétében.

A c ) lépésben a < 14a) általános képletű N-alkilezett alki 1-szülfid vagy N-alkilezett alkil-éter előállítására a C 13) általános képletű szubsztituált pi peri di n-szár mazékot a • «

- 32 megfelelő C 3) általános képletü hal ogén-al ki 1 én-al ki 1 -szül — fiddal vagy halogén—alki 1én—alki 1-éterrel az A reakcióvázlat í'

b) lépésében leírt módon reagáltatjuk.

A c^ lépésben a (16) ál tál áinos képletü N-alkilezett alki 1-szülfon-származék előállítására a < 13) általános képletei szubsztituált piperidin—származékot az A reakcióvázlat b) lépésében leírt módon reagál tatjuk a megfelelő < 6) általános képietű halogén-alki 1én-alki 1-szülfon-származékkal.

Ad) lépésben a 17) általános képletü szubszti tusit pi per i di n-szár mazék előállítására a < 14a) általános képletü N-alkilezett alkil-szulfid vagy N-alkilezett alkil-éter karbetoxi-csoportját a szakmában ismert módszerekkel redukálhatjuk hidroxi—meti1én-csoporttá. Ilyen módszer például, hogy alkalmas aprotikus oldószerben - így pl. tetrahi drof uránban redukálószerként diizobuti1-alumínium-hidridet CDI BAL H) alkai mázunk .

A d ) lépésben a < 18) általános képletü szubsztituált pi per i di n—szár mazék előállítására a ζ 15) általános képletü N-alkilezett al ki 1-szül f oxi dót a fenti d^> lépésben leírt módon a megfelelő hi dr oxi-meti 1 én-származékká redukál— j uk .

A d > lépésben a <19) általános képletü szubsztituált pi per i di n—szár mazék előállítására a ¢16) általános képletü N—alkilezett alki 1—szülfon-származékot a fenti d ) lépésben leírt módon a megfelelő hidroxi-meti1 én-származékká redukálj uk.

A C reakcióvázlat szerinti általános szintézis kiindulási anyagai a szakmában jártasak számára könnyen hozzáférhetők.

A ζ 11) általános képletű pi per i di non—származék nit — rogénatomján egy védőcsoport helyezkedik el. A megfelelő védőcsoportok - mint például benzil-, benzil-oxi-, p-metoxi-benzil- és egyéb csoportok - a szakmában jól ismertek, és nem képezhetnek az oltani! kört korlátozó tényezőt. A ζ 10) általános képletű alki 1-foszfonátot úgy kell megválasztani, hogy abban R^ és n jelentése ugyanaz legyen, mint az előállítandó végtermékben. Bár a ζ 10) általános képletű alkil-foszfoát egy triéti 1-észter, ecélra más alkil-észterek - így például metil-, propil- vagy i zopropi 1 -észter - is használható, és ez ugyancsak nem lehet korlátozó tényező.

Az alábbi példák a C reakcióvázlat szerinti szintéziseket mutatnak be. Csak a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják.

16. Példa

2—El —< 5-penti1én-izopenti1-szülf i d)-4-piperi di11-propanol előállítása

a) lépés: 5,72 g <24 mmol) triéti 1-2-foszfon-propíonátot 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva -78°C-ra hűtünk, és argon atmoszférában hozzáadunk 13,6 ml <26 mmol) hexános n-buti1 —1ítium—oldatot. A reakcióelegyet 10 percig -78°C-on keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 3,7Q g <20 mmol) N-benzi1-4-piperidinonnak 50 ml tetrahidrofuránnal ké-

szí tett oldatát. A reakcióelegyet 10 perces keverés után hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd, további 17 órán át keverjük. Ezután 1 OO ml telített ammónium-klőrid-oldattal hígítjuk, ÍO %-os nátríum-hidroxid-oldattal kétszer átmossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elrologtatva 6,58 g anyagot kapunk. Ezt szí 1ikagél-kromatográfiával (etil-acetát 25 %-os hexános oldatával) tisztítjuk, így 5,25 g (96 %) színtelen olaj alakjában a 2-[l-(fenil-meti1)-4-piperidini 1i dénl-propánsav éti 1-észterét kapjuk;

MS (CI/CH ) m/z 227 (M+l). 228 (M+l -EtOH) , 196 (M+H-C H ).

β e

b)__lépés£_ 1,5 g (5,5 mmol) 2-£l-( f eni 1-meti 1 )-4-piperidini 1ídénl-propánsav-eti1-észtert 50 ml ecetsavban oldunk, és Paar hidrogénező bombába töltve hozzáaunk 500 mg 18 %-os, aktív szénen kötött palládiumot Zpal 1 ádi um( C)/. Az edényt 3,4 χ 10~’ Pa nyomásig megtöltjük, majd 18 órán át rázatjuk. Ezután az oldatot Céliten leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így megkapjuk a 2-( 4—pi per i di 1)—propánsav etil-észterét.

c ) lépés: 1,85 g (10 mmol) 2-( 4-pi per i di 1)-pr opáni sav—éti 1-ész tér , 2,09 g (1O mmol) klói—penti 1 —i zopenti 1 —

-szulfid és 25 ml piridin keverékét 15 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 1O %-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, és magnézium— -szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban el párologtatjuk.

A maradékot szí 1ikagél-kromatográfiával tisztítva megkapjuk a ····« · ·· • · ··· 4·· · 9

9 9 9 9 9 9 ···· ·♦·· ·· ··· ··

- 35 2-£1 -( 5-penti 1 én-i zopenti 1 -szül fi d) -4-pi peri di 11-propánsav éti 1-észterét.

d ) lépés: 701 mg (1,96 mmol) 2—[1 — ( 5—penti 1 én—i zopenti 1 -szül f i d) -4-pi peri di 1 J-propánsav-eti 1 -észter t 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és 4,2 ml (4,2 mmol) 1M hexános diizobuti1-alumínium-hidrid-oldatot (DIBAL-H) adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át, szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót metanollal befagyasztjuk. A reakcióelegyet etil-éterrel hígítjuk, majd leszűrjük, az oldószert vákuumban el párologtatjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet. A fenti módon kapott 606 mg anyagot szi1ikagél-kromatográf iával tisztítjuk.

17. Példa

2-- £ 1 -( 5-penti 1 én-i zopenti 1 -szül fid) -4-pi per idill -pr opanol _ö előál1í tása c lépés: 1,25 g (10 mmol) 2-( 4-pi per i di 1 )-propánsav-eti1-észter, 2,25 g (1O mmol) 5-klór-penti1-izopenti1

-szül f oxi d és 25 ml piridin keverékét 15 és éti 1—éterrel hí gítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10 magnézi um—szülf áton szárítjuk. Az oldószert vákuumban el párologtatjuk . A maradékot szilikagél-kromatográf iával tisztítva megkapjuk a 2-fl-( 5-penti 1 én-i zopenti 1 -szül f oxi d) -4-pi peri di 1 J-pr opánsav éti 1-észter ét.

• »

- 36 d^) lépés: 732 mg (1,96 mmol) 2—El -<5-penti 1 én-izopenti 1 -szül f oxi d) -4-pi per i di 1J-propánsav-eti 1 -észtert 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, 4,2 mi (4,2 mmol) 1M hexános. (DIBAL-H) oldatot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót metanollal befagyasztjuk, a reakcióelegyet etil-éterrel hígítjuk, majd leszűrjük, az oldószert vákuumban el párologtatjuk. Szí 1ikagél-kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

18. Példa

2-[1-( 5-penti1én-i zopenti1-szülf on)-4—pi peri di11-propanol el őál 1 í tása c lépés: 1,85 g (1O mmol) 2-(4-piperidi1)-propánsav-eti 1 -észter , 2,41 g (10 mmol.) 5-kl ór-penti 1-i zopenti 1 o —szül fon és 23 ml piridin keverékét 15 órán át 86 C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és etil—éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 1O %-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szí 1 í kagél-kr omatogr áf i ával tisztítva megkapjuk a 2-tl—( 5-penti 1 én-i zopenti 1 -szül f on) -4-piperi di 1 J-propánsav éti 1 -észter ét.

d.^) lépés: 764 mg (1,96 mmol) 2-E1 -( 5-penti 1 én-i zopenti 1 -szül fon) -4-pi per i di 1 J-pr opánsav-eti 1 -észter t 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, 4,2 ml (4,2 mmol) 1M hexános (DIBAL-H) oldatot adunk hozzá, és szobahőmérsékle37 ···*· 9 9 t • · ··· ··» · · • · » · · « «r ···· ·· ·», ·« ten 16 órán át keverjük. A reakciót metanollal befagyasztjuk, a reakcióelegyet etil-éterrel hígítjuk, majd leszűrjük, az oldószert vákuumban el párologtatJuk . Szi1ikagél-kromatográfi ás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti ' vegyületet.

Az alábbi vegyületeket a 16.-18. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő:

2-E1 -C 3—pr opi 1 én—i zopenti 1 -szül f on) —4yC 3-hí dr oxi ) -pi per i di 1 -propanol,

2-E1 -ζ 4-buti 1 én-i zopenti 1 -szül f on) -4-C 3-hi dr oxi ) -pi per i di 1-propanol,

2-£l —C 3-pr opi 1 én—i zopenti 1 -szül f on) —4-C 2, 3—di metil ) —pi per i di 1 —propanol,

2-£l -( 4-buti 1 én-izopenti 1 -szülf on) -4-C 2, 3-di metil ) -pi per idi 1 -propanol,

2—£1 -C 3-pr opi 1 én-i zopenti 1 -szül foxi d) -4-C 3-hi dr oxi ) -pi per í di 1 -propanol,

2-Γ1 -C 4-buti 1 én-i zopenti 1 -szül f oxi d) -4-C 3-hi dr oxi ) -pi peri di 1 -pr opanol,

2-£l ~C 3-pr opi 1 én-i zopenti 1 -szül f oxi d)-4-C 2, 3-d.i meti 1 ) -pi per i di 1 -propanol,

2-E1 —C 4—buti 1 én—i zopenti 1 -szül f oxi d) -4-C 2, 3—di meti 1 ) -pi peri di 1 — —propanol,

2—£1 —C 3-pr opi 1 én-i zopenti 1 -szül f i d) -4-C 3-hi dr oxi ) -pi per i di 1 -pr opanol,

2-E1 —C 4-buti 1 én-i zopenti 1 -szül f i d) -4-C 3-hi dr oxi ) -pi per i di 1 -propanol,

2-Ε1 -ζ 3-propi 1 én-i zopenti 1 -szül f i d) -4-< 2, 3-di meti 1 ) -pi per i di 1 —pr opanol,

2—El -< 4—buti 1 én-i zopenti 1 -szül fid) -4-< 2, 3-di meti 1) -pi per i di 1 —propanol .

Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egy másik módja látható a D reakcióvázlaton, ahol minden szubsztituens Jelentése pedig - hacsak másképp nem említjük azonos a fentiekben megadottakkal.

A D reakcióvázlat olyan <I) általános képletű vegyületek szintézisét mutatja, melyekben Y Jelentése oxigénvagy kénatom. Az ζ 5) általános képletű N-al ki 1 én-al ki 1-szülfidot vagy N-alkilén-alkil-étert Wi11iamson-reakcíóval állíthatjuk elő. Első lépésként egy alkalmas Cl) általános képletű ti olt alkalmas oldószerben, például etanolbán nátrium-etoxiddal reagál tat va a megfelelő nátriumsóvá alakítunk át, vagy egy alkalmas Cl) általános képletű alkoholt alkalmas oldószerben, például az < 1) általános képletű alkohol feleslegében nát r i um—hi dr i ddel reagálhatva a megfelelő nátriumsóvá alakítunk át. Az így kapott nátrium—tio-alkoxidót vagy nátrium-alkoxidot azután a fentiek szerinti alkalmas oldószerben a <20) általános képletű N-halogén—alkí1 én—piperidin-származékkal reagál tatva megkapjuk a megfelelő < 5) általános képletű N-alkilezett alki1-szülfidót vagy N-alkilezett alkil-étert.

A D reakcióvázlat szerinti általános szintézis kiindulási anyagai a szakmában jártasak számára könnyen hozzáf érhetők.

• · • ·

Az alábbi példák a D reakcióvázlat szerinti szí intézi seket mutatnak be. Csak a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják.

19. Példa

A 2-(1-piperidi1)-éti 1-hepti1-éter sósavas sójának előál1í tása aO^épás:. 2,2 g (54,3 mmol) 60 %-os nátrium-hidridet nitrogén atmoszférában 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal keverünk. Cseppenként hozzáadjuk 6,3 g (54,3 mmol) n-heptanolnak 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Ezután cseppenként hozzáadjuk 5, O g (27,2 mmol) 14-( 2-kl ór-éti 1 )-pi per i din-hidroki őrid és 25 ml vízmentes tétrahidrofurán keverékét. A reakcióelegyet- 72 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd 1 ml n-heptanol és 0,5 g nátrium alakjában további nátrium-heptoxidót adunk hozzá, és a forralást egy éjszakán át folytatjuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 214 sósav—oldat és etil-éter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 x 1OO ml etil-éterrel mossuk, majd 514 nátr i um-hi droxi d-ol dattal pH=ll-re megl úgosí t j uk , és a terméket 3 .X 75 ml éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás és vákuum-bepárlás után 5,35 g (84 “») sárga olajat kapunk. Ezt etil-éterben oldjuk, és vízmentes sósavval kezeljük. A kapott fehér, szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, és éti 1-acetátból kétszer átkristályosítjuk, így 1,78 g • ·♦ • ·

- 40 viaszos szilárd anyagot kapunk; Op. 100-102°C. Ezt etil-acetát és hexán el ©gyéből újból átkristályosítva 1,1 g viaszos, piszkosfehér anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti letet; Op.. 110-lll°C.

Elemanalízis eredmények

	C	H	N
számított, a C H NO-HC1 képlet alapján	63, 78	11,46	5, 31
14- 2Ö
mér t	62, 98	11,70	5, 30

(TG veszteség = 3,2 °í)

20. Példa

A 2-<1-piperidil)-propi1-hexil-éter sósavas sójának tíi oal 1 j. tasa

a) 2,04 g (51 mmol) 60 %-os nátrium-hidrídet nitrogén atmoszférában 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal keverünk. Cseppenként hozzáadjuk 6,4 ml (51 mmol) n-hexanolnak 1O ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 4 órán át keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 5,0 g (25,2 mmol) N-(gamma-klór-propil)-piperidin-hidrokloridot (igen erős habzás). A reakcióelegyet 72 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd 0,5 g nátrium alakjában további nátrihozzá, és a forralást ^&<3Υ éjszakán át szobahőmérsékletre hűtjük, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2N sósav-oldat és etil-éter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 χ 10O ml etil-éterrel mossuk, majd 6N nátrium-hid1 ml n-hexanol es um—hexoxidót adunk folytatjuk. Ezután • · • · ·

-41roxid-oldattal pH=ll-re meglúgosítjuk , és a terméket 3 x ml éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton végzett szárí tás és vákuum-bepárl ás után 2,2 g (84 %) átlátszó olajat kapunk. Ezt etil-éterben oldjuk, és vízmentes sósavval kezeljük. A kapott fehér, szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, és éti 1-acetátból átkristályosítjuk, így 1,8 g fehér szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet;

Op. 145-146°C.

Elemanalí zi s eredmények

	C	H	N
£ számított, a C H NO· / Η O képlet alap ián 14 4 2	62, 66	11,46	5, 22
mér t	62, 66	11,54	5, 30

(TG veszteség =1,7¾)

21. Példa

A 2-(1-piperidi1)-éti1-hepti1—szülfid sósavas sójának előál1í tása

a)_lépés£ Nátr i um-etoxi dót állítunk elő oly módon, hogy 50 ml abszolút etanolhoz óvatosan hozzáadunk 1,4 g (60 mmol) fémnátriumot. A nátrium-etoxid felét (30 ml) hozzáadjuk 5, O g (27,2 mmol) N-( 2-kl ór-éti 1 ) -pi per i di n-hi dr oki or i d abszolút etanolos oldatához. A nátrium-etoxid másik felét (30 ml) 4,6 ml (30 mmol) hepti 1-mer kaptán abszolút etanolos oldatához adjuk hozzá. A két oldatot összeöntjük, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Vákuumbepárlás után a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2 x 50 ml éti1-acetáttal

extraháljuk, a szerves fázisokat összeöntjük,

-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpár ologtatva

6,34 g sárga olajat kapunk. Ezt etil-éterben oldjuk, jük, és vízmentes sósavval kezeljük. A kapott 5,6 g f ehér, szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, majd éti 1-acetát propanol elegyéből átkristályositjuk, így

3,12 g fehér szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szeri nti vegyül etet;

Op. 16Q-70°C.

Elemanalízis eredmények r τ Γ1 számított, a C H Ms HC1 kéolet

14- za al apj án

60, 07

1O, GO

5, OO mér t

11,16

5, 04

A következő példa azt mutatj a, hogy az (I) ál tálászintézisének gátlására. A példa nem korlátozza a találmány oltál mi kör ét.

Patkánymáj-homogenizátumok ultracentrif ugálásával előállított mi kr oszómákat 60 pM ³H-szk valón, 2,0 mM

NADPH, centri— percig inkubáltunk.

kontrol1—mi ntákat i s fel ül úszó frakció jelenlétében

37°C-on

Hasonló módon NADPH-t nem tartalmazó készítettünk. A vegyületeket 0,0 és

100,0 pM közötti koncentrációkban vizsgáltuk.

• · · · · · · • ·♦······ • · · · · · ···· ···· ·· ···

- 43 22. Példa

A koleszterin bioszintézisének inhibeálása

a) VékonyrétegH££2niatocjráfiás_^TLC)-Vizsgál at£_ Az inkubálás után a mintákat el szappanos!tottuk, mindegyik mintához hozzáadtuk a standard oldatokat, majd a reakciótermékeket hexánnal extrahál tűk. A hexános extr akt uniókat megszárítottuk, majd kloroformban újra feloldottuk. Az extr akt uniókban reakciótermékként jelenlévő ζ3S)-2,3-oxido-szkvalént és lanoszterint ·ezután TLC-vel elválasztottuk. A TLC lemezekről lekapartuk a reakciótermékeket tartalmazó foltokat, szcintillációs szám3 látóval meghatároztuk bennük a H-radioaktivitást, és ennek alapján kiszámítottuk a szkvalén-epoxidázra és az oxido— -szkvalén-ciklázra vonatkozó IC értékeket.

b) Nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás_(HPLC)_vizsgálat Az inkubálás után a reakciókat kloroform és metanol el egyének hozzáadásával leállítottuk, a mintákhoz hozzáadtuk a standard oldatokat, majd a réakci ótermékeket kloroformmal extraháltuk.

A kloroformos extr akt uniókat megszárítottuk, majd toluol és metanol el egyében újra feloldottuk. Az oldatból a reakciótermékeket HPLC-vel választottuk el a standard anyagoktól. A reakciótermékeket jelző kromatográfiás csúcsok ^{* 3}H-radi oak ti vi tását a HPLC-oszloppal sorba kapcsolt folyamatos szcintillációs számlálóval vizsgáltuk. A minták és a kontrol1-minták radioaktivitása alapján kiszámítottuk a szk val én-epoxi dázr a és az oxido-szkvalén-cikiázra vonatkozó IC értékeket.

Az I. táblázatban azt foglaltuk össze, hogy az (I)

- 44 általános képletű vegyületek milyen mértékben inhibeálják az oxi do-szkvalén-ci kiázt.

I. táblázat

Vi zsgált vegyület	IC„., ci kiáz 50
A	24 pM
B	' 13 pM
C	5 pM
D	48 pM
E	>100 pM

A vegyület = 2-<1-pl peridi1)-penti1-izopenti1-szülfid

B vegyület - 2-< 1 -pi per i di 1 ) -penti 1 -i zopenti 1 -szül foxi d

C vegyület = 2-<1-piperidi1)-penti1-izopenti1-szülfon

D vegyület = 2-ζ1-piperidi1)-prpopi1-izopenti1-szülf1d

E vegyület = 2-<1-piperidi1)-éti 1-éti1-szülfid i n vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények az arra rászo— tézisének gátlására, a plazma koleszterin—színtjenek tésére valamint a hypercholesterinaemia kezelésére.

Feltételezhető, hogy a tál ál mán;/ szerinti csökkenelJ árás — sál előállított vegyületek a koleszterin bioszintézisét gátló hatásukat a szkvalén-epoxidáz és/vagy az oxido-szkvalén-cikláz inhibeálása útján fejtik ki, de az oltalmi kört nem kívánjuk egyetlen hatásmechanizmusra korlátozni.

• · · * ·· • · · ♦ · > · · · · • · · · · · ········ ·· ··· ·♦ • ··

- 45 A beteg kifejezésen melegvérű állatokat értünk, beleértve az embert is. A beteg akkor szorul rá a koleszterin bioszintézisének gátlására vagy a plazma koleszterin-szintjének csökkentésére, ha hypercholesterinaemiában, például örökletes hyperlipidemiában (fokozott zsírtartalom a vérben) szenved.

A hyper chol ester i naemi a olyan kórós állapot, melyet az jellemez, hogy a plazma-koleszterin vagy LDL koleszterin szintje klinikailag számottevő mértékben magasabb annál, amit a szakmában jártasak normálisnak tartanak. A szakmában jártasak könnyen felismerik azokat a betegeket, akiknél a hyper— cholesterinaemia kezelése szükséges. Például azon betegeknél, akiknek a laboratóriumi szérum-koleszterin szintje vagy LDL koleszterin szintje jelentősen és krónikusan magasabb annál, amit a szakmában jártasak normálisnak tartanak, szükséges a hypercholesterinaemia kezelése. Ugyancsak szükséges lehet a hypercholesterinaemia kezelése az olyan betegek esetén, akiknél fennáll a hypercholesterinaemia kialakulásának veszélye. A szakmában jártas orvos klinikai 'vizsgálatok, fizikai és családi/kórtörténeti vizsgálatok útján könnyen felismeri a hypercholesterinaemiában szenvedő vagy ezen kóros állapot kialakulásával veszélyeztetett betegeket, vagyis azokat, akiknél a hypercholesterinaemia kezelése szükséges.

Az (I) általános képletű vegyület hatásos hypocho— 1esterinemi ás mennyisége az a mennyiség, mely a betegben csökkenti a plazma-koleszterin vagy LDL koleszterin szintjét.

Tehát a hyper-cholesteninaemiás beteg kezeléséi akkor tekintjük sikeresnek, ha csökken a beteg plazma-koleszterin- vagy LDL koleszterin szintje. Továbbá a hypercholesterinaemia sikeres kezelésének tekintjük azt is, ha a hypercholesterinaemia kialakulásával veszélyeztetett betegben sikerül meggátolni a plazma-koleszterin vagy LDL koleszterin szintjének klinikailag számottevő mértékű emelkedését.

Az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyisége a koleszterin bioszintézisének inhibeálása szempontjából az a mennyiség, amely az arra rászoruló betegben hatásosan gátolja a koleszterin bioszintézisét, ami a plazma-koleszterin vagy LDL koleszterin szintjének csökkenését eredményezi.

A hatásos hypocholesterinemi ás dózis vagy a koleszterin bioszintézisének inhibeálása szempontjából hatásos dózis könnyen meghatározható a szokásos eljárásokkal valamint a hasonló kör ül menyek között kapott eredmények vizsgálatával. A dózis meghatározásához figyelembe kell venni p>éldául a beteg faját, méretét, életkorát és általános egészségi állapotát, a betegség súlyosságát illetve előrehaladottságát, a beteg reagálását a kezelésre, a tov^ábbá, hogy milyen vegyül βίοι akarunk beadni, a beadás módját, a beadandó készítmény biológiai hozzáférhetőségi jellemzőit, a válsztott dózistar — tományt és az esetleg egyidejűleg alkalmazott más kezeléseket.

Az <I) általános képletű vegyület hatásos hypochol ester i nemi ás mennyisége és a koleszterin bioszintézisének

inhibeálása szempontjából hatásos mennyiség általában körülbelül 0,1 mg/testtömeg-kg/nap és körülbelül 500 mg/testtömeg-kg/nap közötti érték. A napi dózis előnyösen körülbelül 0,3 mg/kg és körülbelül 80 mg/kg közé esik.

Az Cl) ál tál ános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények gombával fertőzött betegek kezelésére is fel használ hatók. A kezelés abból áll, hogy a betegnek az Cl) általános képletű vegyül étből gomba elleni szerként hatásos mennyiséget adunk be. Bizonyos gombák növekedése és szaporodása az endogén ergoszterin bioszintézisétől függ, amint azt D. Berg és M. Plempel leírja [Sterol Biosynthesis Inhibitors; Pharmaceutical and Agrochemical Aspects C El 11 s Horwood, 1Q88)1. Az Cl) általános képletű vegyületek az endogén ergoszterin bioszintézisének inhibeálása révén gátol ják a gombák növekedését és szaporodását, így gomba elleni hatást fejtenek ki.

A gombával fertőzött beteg kifejezésen olyan be teget értünk, akinek szöveteiben megtelepedtek és szaporodnak a gombák. Az Cl) általános képletű vegyületek különösen hatásosak a következő gombák által okozott fertőzések kezelésében: Microsporwn canis, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans·, Candida tropicalis, Can~ dida albicans, Mucor fajok, As-pen^íZZus· fumigatus, Sporotrichum schenkii, Sápról égni a fajok.

Az CD általános képletű vegyület gomba elleni szerként hatásos mennyisége az a mennyiség, mely a betegnek «4 ·· ·♦ ··· * · <

• V * 9 · 9 * · • · ··· ··· · · • · · · · ♦ · ··«· ·«·· 4· ··· ·*

- 48 egyszer vagy többször beadva a gombák szaporodásának korlátozásához elegendő. A gombák szaporodásának korlátozása kife·' jezésen a gombák növekedésének és szaporodásának lelassítását, megszakítását vagy megszüntetését, tehát nem feltétlenül a gombák teljes mértékű kiirtását értjük.

A gomba elleni szerként hatásos dózis könnyen meghatározható a szokásos eljárásokkal valamint a hasonló körülmények között kapott eredmények vizsgálatával. A dózis meghatározásához figyelembe kell venni például a beteg faját, mér ©tét, életkorát és általános egészségi állapotát, a betegség súlyosságát illetve előrehaladottságát, a beteg r eagálását a kezelésre, a továbbá, hogy milyen vegyületet akarunk beadandó készítmény biológiai hozzáférhetőségi jellemzőit, a válsztótt dózistartományt és az esetleg egyi de j űl eg alkalmazott más kezeléseket.

Az (I) általános képletű vegyület gomba elleni szerként hatásos mennyisége általában körülbelül 0,1 mg/testtömeg-kq/nap és körülbelül 500 mg/testtömeg-kg/nap közötti érték. Rendszeres adagolás esetén a napi dózis előnyösen kö rülbelül 0,3 mg/kg és körülbelül 80 mg/kg közé esik. Helyi alkalmazás esetén a napi dózis körülbelül 5 és körülbelül 500 mg, előnyösen körülbelül 20 és körülbelül 80 mg közötti ható anyagot tartalmaz.

A kezelés során az (I) általános képletű vegyületet a betegnek bármely olyan formában - így orálisan vagy párén— terálisan — beadhatjuk, ami azt hatásos mennyiségben biológi— • · · *

- 49 ai úton hozzáférhetővé teszi. 11 yen beadási mód például az orális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, i ntr anazál i s, rektális, stb. Általában- előnyös az orális beadás. A szakmában jártasak számára nem jelent problémát az a .beadás alkalmas formájának és módjának megválasztása a kezelendő állapot, a betegség stádiuma és más fontos körülmények alapján.

Az (I) általános képletű vegyületet beadhatjuk gyógyszerkészítmény alakjában. A készítményt ügy ál1íjuk elő, hogy a vegyületet gyógyászati 1ag elfogadható hordozó- vagy töltőanyaggal keverjük, melynek fajtáját és mennyiségi arányát a beadás választott módja és az általános gyógyszer!pári gyakorlat szerint határozzuk meg.

A találmány további tárgya eljárás egy CD általános képletű vegyületet egy vagy több inért hordozóanyaggal elkeverve tartalmazó készítmény előállítására. E készítmények fel használ hatók vizsgálati standard anyagként, ömlesztett szállításhoz valamint gyógyszerkészítményként. Az Cl) általános képletű vegyület vizsgálható mennyisége az a mennyiség, amely a szokásos vizsgálati eljárásokkal és ismert módszerekkel könnyen mérhető. Ez a mennyiség általában a készítmény kör ül bel ül

O, 001 tömeg—>í-ától jed. Inért hor dozőanyag ehet bármely olyan anyag, amely nem boml i k le, vagy nem 1 ép módon reakcióba az Cl) ál tálános képletű vegyülettel.

Ilyen anyagként használható például a víz, a vizes puf f er-ol datok, így például azok, amelyek a HPLC

- 50 analízisben használatosak, továbbá szerves oldószerek, mint például az acetonitril, etil-acetát, hexán, stb. ; valamint a t' gyógyászati 1ag elfogadható hordozó- és kötőanyagok.

A találmány tárgya közelebbről eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, ami abból áll, hogy egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- és vagy kötőanyaggal ösz szek everj ük .

A gyógyszerkészítményt a szakmában ismert módsze rekkel állítjuk elő. A hordozóvagy kötőanyag, mely a hatóanyag közegeként szolgál, lehet

Jól ismertek. A készítményt alkalmazhatjuk orálisan vagy parenterálisan, és a betegnek beadhatjuk tabletták, kap szulák, végbélkúpok, oldatok, szuszpenziók, stb. alakjában.

A készítményeket orálisan beadhatjuk például egy inért hígítószerrel vagy emészthető hordozóanyaggal, zselatinkapszulába zárva vagy tabl et-tává sajtolva. Orális beadás céljára az (I) általános képi ©tű vegyül eteket töltőanyagokba ágyazhatjuk, és tabletták, pirulák, kapszulák, oldatok, szuszpenziók, szirupok, porok, rágógumik, stb. formájában al kai mazhatj uk.

készítményeknek legalább 4 tömeg—%-ot kell tar tál mazni uk hatóanyagból, vagyis az (I) általános képletű vegyül étből, de készí tmény formája szerint 4 és körülbelül 70 tömeg— J-í között változhat.

A készítmény hatóanyagtartalmát úgy választjuk meg, hogy a beadásra alkalmas • · ···· ····

- 51 egységdózisformát kapjunk.

A tabletták, pirulák, kapszulák rombuszgyógyszerek, stb. tartalmazhatnak egyet vagy többet az alábbi adalékanyagokból is: kötőanyagok, mint mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin, töltőanyagok, mint keményítő vagy 1 aktóz, dezintegrláó szerek, mint alginsav, Primogel, kukoricakeményítő, stb., 1ubrikál ószerek , mint magnézium-sztearát vagy Sterotex, csúsztatószerek, mint például kolloid el őszi áI sú szilicium-dioxid, édesítőszerek, mint szacharóz vagy szacharin, vagy ízesítő szerek, mint borsmenta, meti1-szálici1 át vagy narancsízű ízesítő por. Ha az egységdózisforma kapszula, akkor az a fenti anyagokon kívül tartalmazhat folyékony hor dozóanyagot, például pol i < éti 1 én-gl i kol )-t vagy egy zsír olajat. Más egységdózisformák tartalmazhatnak különféle egyéb anyagokat, melyek az egységdózis fizikai formáját módosítják, mint például a bevonantok. A tabletták vagy pirulák bevonására használhatunk cukrot, sellakot, vagy más emészthető bevonó anyagot. A szirupok a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak édesítőszerként szacharózt, továbbá tarósító, színező és ízesítőszereket. A készítményekben felhasznált anyagoknak gyógy\ szeripari szempontból tisztáknak kell lenniük, és az alkalmazott mennyiségben nem lehetnek· toxikusnak .

Parenterális alkalmazás céljára az <I) általános képletű vegyületet oldattá vagy szuszpenzióvá dolgozhatjuk fel. E készítményeknek legalább 0,1 tömeg-lí-ot kell tartalmazniuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyület• · ·

- 52 bői, de ez az érték 0,1 és körülbelül 50 tömeg-?< között változhat. A készítmény hatóanyagtartalmát úgy választjuk meg, hogy megfelelő adagolást érhessünk el. *' . Az oldatok és szuszpenziók tartalmazhatnak még egyet vagy többet az alábbi adalékanyagok közül: steril hígítószerek, mint például injekció céljára szolgáló víz, telített nátrium-klőrid-oldat, fixált olajok, pol i ( éti 1 én-gl ikol)-ok, glicerin, propi 1 én-glikol vagy egyéb szintetikus oldószerek, anti bak téri ál i s szerek, mint például benzi 1 -al kohol vagy meti1—páraben, antioxidánsok, mint aszkorbinsav vagy nátrium-biszülfit, keltátképző reagensek mint például éti1én-di ami n-tetraecetsav, puf f erek például acetátok, ci tr átok vagy foszfátok, és a toxicitás szabályozására szolgáló anyagok, mint például nátrium-kiorid vagy dextröz. A parenterális készítményt ampullákba, egyszer használatos injekciós fecskendőkbe vagy üvegből vagy műanyagból készült fiolákba csomagol hatj uk.

Amint az a meghatározott felhasználási területtel bíró, szerkezetileg hasonló vegyül etek nél általános, az Cl) általános képletü vegyületek bizonyos csoportjai és egyedi konfigurációi előnyösebbek a többieknél a végső fel használ ás szempontjából.

Általában előnyösen alkalmazhatók azok az <I) általános képletü vegyületek, melyekben Y jelentése szulfoncsoport; azok, amelyekben A jelentése penti1 csoport; azok, amelyekben B jelentése i zopenti 1 csopor t; valamint azok, ame• · · · · · · • · ··· ··· · • · · · · · ···· ···· · · · ♦ ♦

- 53 lyeknek piperidil molekularésze 1-pi peri di 1-csoport.

Különösen előnyösen alkalmazhatók az alábbi általános képletű vegyületek: ·'

2-ζ1-pi peri di 1 )-penti1-i zopenti1-szülfid,

2-ζ1-pi peri di1)-penti1-izopenti1-szülf oxi d

2-ζ1-pi per i di 1 )-penti1-1zopenti1-szülf on

2-ζ 1 -pi peri di 1 ) -prpopi 1 ~i zopenti 1 -szül fid és

2-( 1 -pi peri di 1 ) -éti 1 -éti 1 -szül fi d.

Claims (9)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű Vegyületek - ahol

   Y Jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinil- vagy szülf oni1csoport,

   A jelentése 2-15 szénatomos alkiléncsoport, mely

   0-5 kettős kötést tartalmaz,

   B jelentése 2-15 szénatomos alkilcsoport, mely

   0—5 kettős kötést tartalmaz, v jelentése egész szám, éspedig Ο, 1 vagy 2, és

   R jelentése hidroxi-, 1—4 szénatomos alkil— vagy

   CII) általános képletű csoport, ahol n jelentése egész szám, éspedig Ο, 1, 2 vagy 3,

   R , R és R jelentése pedig egymástól fügqeti 2 3 — — lenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) olyan <I) általános képletű vegyület előállítására, mel yben

   R jelentése hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy X-A-Y-B általános képletű vegyületet - ahol

   A, Y és B Jelentése a fenti és

   X Jelentése klór-, bróm- vagy jódatom bázis jelenlétében egy ζ 4) általános képletű pi per i di n-szár - ahol mázékkai ··· ···

   - 55 R·’ jelentése hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és ·* v jelentése a fenti r eagáltatunk , vagy

   b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, melyben

   R jelentése (II) általános képletű csoport, ahol n, R , R és R jelentése a fenti,

   12 3 egy (14) általános képletű vegyületet redukálunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(l-piperidi 1 ) -penti 1 -i zopenti 1 -szül f i d előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(l-piperidil )-penti 1-i zopenti 1-szül foxi d előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-C. 1-pi periéi 1 )-penti 1-i zopenti 1—szül f on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(l-piperidi 1 ) -propi 1 —i zopenti 1 -szül f i d előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(l-piperidi1)-éti 1-éti1—szülfid előál1ítására, azzal Jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   ··«·· * ·· • 4 ··· ·<· · · • · · · · ♦ ,_ρ ···· ···· ·· ··« ··
7. 7. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyül etet - ahol

   Y jelentése oxigénatom, kénatom, szül fi ni 1- vagy szülfoní1csoport,

   A jelentése 2-15 szénatomos alkiléncsoport, mely

   0-5 kettős kötést tartalmaz,

   B jelentése 2-15 szénatomos alkilcsoport, mely

   0—5 kettős kötést tartalmaz, v jelentése egész szám, éspedig Ο, 1 vagy 2, és

   R jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy (II) általános képletű csoport, ahol n jelentése egész szám, éspedig Ο, 1, 2 vagy 3,

   R , R és R jelentése Dediq egymástól fijqoet12 a ~ ' lenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — tartalmazó, a koleszterin bioszintézisét inhibeáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az l.igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
8. 8. Vizsgálati standard anyagként· használható készítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületből - ahol

   Y jelentése oxigénatom, kénatom, szül fi ni 1— vagy szülf oni1csopor t,

   - 57 A jelentése 2-15 szénatomos alki1éncsoport, mely

   0-5 kettős kötést tartalmaz,

   B jelentése 2-15 szénatomos alkilcsoport, mely

   0-5 kettős kötést tartalmaz, v Jelentése egész szám, éspedig Ο, 1 vagy 2, és

   R jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy (II) általános képletű csoport, ahol n jelentése egész szám, éspedig Ο, 1, 2 vagy 3,

   R , R és R^ jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — mérhető mennyiséget és egy inért hordozóanyagot tartalmaz.
9. 9. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - ahol

   Y Jelentése oxigénatom, kénatom, szül fi ni 1- vagy szülf oni1csopor t,

   A jelentése 2-15 szénatomos al ki1éncsoport, mely

   0-5 kettős kötést tartalmaz,

   B jelentése 2-15 szénatomos alkilcsoport, mely

   0-5 kettős kötést tartalmaz, v jelentése egész szám, éspedig Ο, 1 vagy 2, és

   R jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy (II) általános képletű csoport, ahol n Jelentése egész szám, éspedig 0, 1, 2 vagy 3,

   -ι · lenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport tartalmazó, gombás fertőzés kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. i génypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszeripárbán szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

   A mehgatalmázott: