"Nouveaux dérivés de carbostyrile, leur procédé
de préparation et leur application en thérapeutique" La présente' invention est relative à de nouveaux déri-
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contenant lesdits dérivés de carbostyrile comme ingrédients actifs.
Les dérivés de carbostyrile et leurs sels suivant la présente invention répondent à la formule générale-(!):
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dans laquelle:
R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcényle
inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe alcoyle inférieur pouvant porter un ou plusieurs groupes phényle comme substituant.(s) ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle
inférieur ou un groupe phényle;
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plusieurs groupes phényle comme groupes substituants, ou un groupe phényle pouvant porter de 1 à 3 groupes .substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle inférieur et les groupes alcoxy inférieur;
<EMI ID=5.1>
ou un groupe alcanoyle inférieur;
X représente un atome d'halogène;
Y représente un groupe alcoylène inférieur pouvant potter
un ou plusieurs groupes hydroxyle comme substituant (s)
n = 0, 1 ou 2; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison
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représente un groupe alcoyle inférieur portât un
ou plusieurs groupes phényle R4 ne représente ni un groupe hydroxyle ni un groupe alcanoyle inférieur.
Les dérivés de carbostyrile et leurs sels répondant à la formule générale (I) suivant la présente invention ont d'excellents effets antihistaminiques et sont utilisables notamment comme agents antihistaminiques.
La présente invention a pour objet des agents antihistaminiques contenant, à titre de principe actif, au moins un dérivé de carbostyrile ou un de ses sels précités.
Les études poussées effectuées sur animaux ont démon-
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invention ont d'excellents effets antihistaminiques,
et présentent moins d'effets secondaires, notamment
sur le système nerveux central,- ou d'effets
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Il est décrit, dans divers articles parus dans des publications médicales et pharmaceutiques, par exemple
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(volume 1) -"YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO" (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy), pages 781-835 (pu-
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(New Applied Pharmacology) par Hisoshi Uno, pages 307 à
319 (publié par Nagai Shoten Co., (1970); "SHIN-YAKU TO RINSHO" (Journal of New Remedies & Clinic), Vol.20, n[deg.] 11,
<EMI ID=11.1>
Clinic) , Vol.10, n[deg.] 10, pages 17-27 (1976) que, d'une façon générale, un agent antihistaminique n'inhibe pas l'isolement d'une histamine de type combiné formée par la réaction antigène-anticorps dans les allergies, mais inhibe la combinaison (un antagonisme compétitif) d'une histamine de type actif avec un accepteur d'histamine
en présentant un effet antihistaminique. Il s'ensuit que les agents antihistaminiques suivant la présente invention sont efficaces comme agents pour le traitement et la prophylaxie de diverses maladies et symptômes allergiques provoqués par la combinaison d'une histamine et d'un accep-
i teur d'histamine, par exemple des symptômes d'allergie dans l'appareil respiratoire tels que: éternuements, reniflements, larmoiement, irritation du nez et de la gorge, rhume des foins, pollinose, urticaire aigu (démangeaisons, oedème, . erythème, ' etc..), oedème vasculaire, prurit, dermatites atopiques, piqûres d'insectes, dermatites de type contact telles que "urushi kabure" (empoisonnement par le sumac vénéneux), urticaire et oedèmes dans les maladies sériques, rhinite allergique, conjonctivite ou corné= ite allergique. En outre, les agents antihistaminiques suivant l'invention peuvent également être utilisés comme agents complémentaires pour le traitement d'anaphylaxies générales dans lesquelles des antacoldes autres
que l'histamine peuvent jouer un rôle important.
Les dérivés de carbostyrile suivant la présente invention peuvent aussi être utilisés comme réactifs de diagnostic, pour mesurer l'activité de la sécrétion du
suc gastrique.
Certains dérivés de carbostyrile ayant des effets pharmacologiques intéressants: notamment des effets antiinflammatoires, un effet inhibiteur de l'agrégation plaquettaire, des effets sur le système nerveux central ainsi
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littérature, par exemple dans les brevets des E.U.A. n[deg.]
3994900, 4147869; les DOS n[deg.] 2302027, 2711719; les demandes de brevet japonais kokai n[deg.] 106977/1975 et 142576/1975. Toutefois. ces documents antérieurs n'indiquent pas que ces dérivés de carbostyrile ont des effets antihistaminiques.
D'autre part, d'autres dérivés de carbostyrile ayant une'activité antihistaminique ont été décrits dans d'autres documents antérieurs, par exemple dans DOS 2912105, les demandes de brevet japonais kokai n[deg.] 16478/1979,
2693/1980, 89221/1980 et 89222/1980. Toutefois ces dérivés de carbostyrile ayant une activité antihistaminique décrits dans les documents antérieurs sont différents des dérivés de carbostyrile suivant la présente invention des points de vue type et position des groupes substituants.
En outre,, les dérivés de carbostyrile suivant la présente invention ont une activité antihistaminique sélective, nais ont moins d'effets sur le système nerveux central et d'effets /3-bloquants que les dérivés de carbostyrile décrits dans la littérature.
Dans la formule générale (I) , on indiquera ci-dessous des exemples particuliers des groupes représentés respec-
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Par "groupe alcényle inférieur" on veut désigner un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, par exem-
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nyle, 2-pentényle, 2-hexényle, etc..
Par "groupe alcynyle inférieur" on veut désigner un groupe alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, par exemple un groupe éthynyle, propargyle, 2-butynyle, 1-méthyl2-propargyle, 2-pentynyle, 2-hexynyle, etc..
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plusieurs groupes phényle comme substituants" on veut désigner un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en Cl à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes phényle, par exemple, les groupes: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, benzyle, 1-phényléthyle, 2-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 4-phényl-
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phénylhexyle, diphénylméthyle, etc..
Par 'groupe alcoyle inférieur" on veut désigner un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en Cl à C6, par exemple:
les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, etc..
Par 'groupe alcoyle inférieur portant un ou plusieurs groupes phényle canne substituants" on veut désigner un groupe alcoyle linéaire on ramifié en Cl à C6 portant un ou plusieurs groupes phényle comme substituants, par exemple les grou-
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Par "atome d'halogène" on veut désigner un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Par "groupe alcoxy inférieur" on veut désigner un groupe alcoxy linéaire ou,ramifié en Cl à C6, par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc..
Par "groupe alcanoyle inférieur" on veut désigner un groupe alcanoyle linéaire ou ramifié en CI à C6, par exemple un groupe formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, pentanoyle, tert-butylcarbonyle, etc..
Par "groupe alcoylène inférieur pouvant porter un ou plusieurs groupe(s) hydroxyle comme substituant(s)" on veut désigner un groupe alcoylène linéaire ou ramifié en Cl à C6 éventuellement substitué par des groupes hydroxyle, par exemple, un groupe méthylène, éthylène, triméthylène,
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méthylène, etc..
On trouvera ci-dessous des exemples représentatifs de dérivés de carbostyrile répondant à la formule générale
(I). Par "dérivé 3,4-déhydro" on veut désigner un dérivé présentant une double liaison entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile.
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<EMI ID=20.1> <EMI ID=21.1>
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
<EMI ID=22.1> bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-bromo-5-/3-(4-
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<EMI ID=24.1>
son dérivé 3,4-déhydro;
<EMI ID=25.1>
3,4-déhydro;
<EMI ID=26.1> -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le <EMI ID=27.1>
1 <EMI ID=28.1> <EMI ID=29.1>
styrile et son dérivé 3,4-déhydro;
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1> carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; <EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1> pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
<EMI ID=35.1> <EMI ID=36.1> déhydro.
Les composés suivant la présente invention peuvent être préparés par divers procédés, par exemple comme représenté par le schéma réactionnel- 1 suivant dams lequel
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les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significations définies plus haut; et X1 représente un atome d'halogène.
Schéma réactionnel 1
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le générale (I) en faisant réagir un composé répondant à la formule générale (II) avec un dérivé de pipéridine connu (III). On peut mener la réaction à bonne fin en l'absence ou la présence d'un solvant inerte, à une température comprise entre la température ambiante et 200[deg.]C environ,
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un laps de temps de plusieurs heures à 24 heures.
La nature du solvant inerte n'est pas particulièrement limitée et on peut utiliser tout solvant n'affectant pas défavorablement la réaction, par exemple: un ether comme le dioxannne, le tétrahydrofuranne (THF), l'éther dimé-
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matique comme le benzène, le toluène, le xylène, etc..; un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc..; et un solvant polaire aprotique comme le
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On peut avantageusement effectuer la réaction en utilisant un composé basique comme agent de déshalohydratation. Le composé basique n'est pas particulièrement limité et on peut utiliser n'importe quel composé basique, par exemple:
le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, une amine tertiaire comme la triéthylamine, la tripropylamine, la pyridine, la quinoléine, etc.. On peut également effectuer la réaction en utilisant un iodure de métal alcalin, par exemple l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium, comme accélérateur de la réaction.
Dans la réaction ci-dessus, il est habituellement souhaitable que le composé (III) soit utilisé en une proportion équimolaire ou en excès par rapport au,composé (II), de préférence en une proportion comprise entre une proportion équimolaire et 5 fois la quantité molaire du composé (II), et, mieux, en une proportion de 1
à 1,2 fois la quantité molàire du composé (II).
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ces de départ dans le schéma réactionnel 1 englobent des composés nouveaux qu'on peut préparer comme illustré par les schémas réactionnels 2 et 3 suivants.
Schéma réactionnel 2
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sitions 3 et 4 du squelette carbostyrile ayant les significations précitées; R représentant un groupe alcoyle infé-
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Schéma réactionnel 3
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les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ayant les significations précitées; et X <2> représentant un atome d'halogène.
Lorsqu'on opère conformément au schéma réactionnel 3, on peut obtenir un composé de formule (V) en faisant réagir un composé d'hydrocarbostyrile de formule (IV) avec un agent d'halogénation, ou en hydrolysant un composé de formule (VII) obtenu en faisant réagir un composé d'alcoxy ou d'alcanoyloxy-carbostyrile de formule (VI) avec un agent d'halogénation. On peut effectuer la réaction d'halogénation ci-dessus en utilisant un agent d'halogénation connu, par exemple: du fluor, du chlore, du brome, de l'iode, du difluorure de xénon, du chlorure de sulfuryle, de l'hypochlorite de sodium, de l'acide hypochloreux, de l'acide hypobromeux, du chlorure de chaux, du chlorure d'iode, etc...
La quantité d'agent d'halogénation est très variable, suivant le nombre d'atomes d'halogène à introduire dans
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duire un atome d'halogène, on utilise habituellement l'agent d'halogénation en une proportion équimolaire ou en excès, de préférence en une proportion de 1 à 1,5 fois la quantité molaire du composé de départ. Lorsqu'on veut introduire 2 atomes d'halogène, on utilise l'agent d'halo-
<EMI ID=50.1> préférence de 2 à 3 moles par mole des composés de départ respectifs. On effectue habituellement la réaction d'halogénation dans un solvant approprié, par exemple: l'eau, le méthanol, l'éthanol, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique ou leurs mélanges. La température de réaction n'est pas particulièrement limitée, mais on effectue habituellement la réaction � une température de -20 à 100[deg.]C environ, de préférence entre 0[deg.]C et
la température ambiante. La réaction est menée à bonne fin en un laps de temps d'environ 30 minutes à 20 heures.
La réaction d'hydrolyse du composé (VII) varie sui-
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peut effectuer la réaction d'hydrolyse dans les conditions habituelles d'hydrolyse d'un ester. Notamment, on peut avantageusement effectuer l'hydrolyse en présence d'un composé basique comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium; d'un acide minéral comme l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique; d'un acide organique comme l'acide acétique, un acide sulfonique aromatique, en présence d'un solvant inerte habituel comme l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le benzène. La température de réaction est habituellement comprise entre la température ambiante et 150[deg.]C environ, de préférence entre 50 et 100[deg.]C. La réaction est menée à bonne fin en un laps de temps de une à 12 heures environ.
Lorsque R représente un groupe alcoyle inférieur, on peut effectuer la réaction d'hydrolyse dans les conditions habituelles d'hydrolyse d'un éther. Notamment, on peut effectuer la réaction en utilisant du chlorure d'aluminium, du trifluorure. de bore, du tribromure de bore, de l'acide bromhydrique ou du chlorure de triméthylsilyle comme catalyseur, et en opérant dans un solvant approprié comme l'eau, le méthanol, l'éthanol, le benzène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc..
à une température d'environ 0 à 200[deg.]C, de préférence à une température comprise entre la température ambiante et I20[deg.]C, pendant un laps de temps de quelques heures à 12 heures environ. Dans les deux réactions d'hydrolyse, la quantité de catalyseur à utiliser n'est pas particulièrement limitée et représente habituellement un excès par rapport à la quantité de composé de départ à hydrolyser.
Dans le schéma réactionnel 3, on peut obtenir le composé (II) cherché en faisant réagir un composé de formule (VIII) avec un composé de formule (IX) . On peut effectuer la réaction en utilisant un composé basique comme
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une température comprise entre la température ambiante et
200[deg.]C environ, de préférence à une température de 50 à
150[deg.]C, pendant un laps de temps de quelques heures à 15 heures environ. Le solvant n'est pas particulièrement limité et on peut utiliser n'importe quel solvant n'affectant pas la réaction; comme exemples de solvants utilisables, on citera les alcanols inférieurs, éthers, hydrocarbures aromatiques précités, le diméthylformamide, le diméthyl sulfoxyde, etc.., ainsi que des cétones comme l'acétone, la méthyléthylcétone, etc. La nature de l'agent de déshalohydratation n'est pas particulièrement limitée et on peut utiliser un composé basique habituel comme les composés basiques précités ainsi que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, du potassium métallique, etc..
Dans la réaction ci-dessus, on peut utiliser un iodure de métal alcalin comme l'iodure de sodium, l'iodure de potassium, etc.. comme accélérateur de la réaction. Le rapport quantitatif de composé (VIII) à composé (IX) n'est pas particulièrement limité, mais il est souhaitable d'utiliser le second en une proportion équimolaire ou en excès, habituellement en une proportion de 1 à 1,5 fois et, de préférence, de 1 à 1,2 fois la proportion molaire du premier. On peut ainsi obtenir un composé répondant à la formule générale (II) utilisable comme substance de départ suivant la présente invention.
Dans les schémas réactionnels 2 et 3, parmi les composés répondant aux formules générales (IV), (VI) et (VIII) qui sont les substances de départ utilisées dans les réactions, ceux portant un groupe substituant dans lequel R ne représente pas un atome d'hydrogène comprennent des composés nouveaux.
On peut aisément préparer ces composés, en utilisant comme substance de départ un hydroxycarbostyrile connu dans lequel R = H, et en le faisant réagir avec un halogénure en présence d'un composé basique, par exemple un métal alcalin comme le sodium métallique ou le potassium métallique. un amidure de métal alcalin comme l'amidure de sodium ou l'amidure de potassium, ou l'hydrure de sodium, dans un solvant approprié comme le benzène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoro- triamide, à une température de 0 à 70[deg.]C environ, de préférence comprise entre
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d'environ 30 minutes à 12 heures, puis en hydrolysant le composé résultant dans des conditions similaires à celles de l'hydrolyse du groupe alcoyle inférieur du composé de formule (VII), comme indiqué dans le schéma réactionnel 2. Dans la réaction ci-dessus, le rapport molaire de composé basique et d'halogénure à substance de départ peut être choisi dans une gamme étendue, mais il est habituellement de 2 à 10 moles et, de préférence, de 2 à 4 moles par mole de substance de départ.
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la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significations précitées.
On peut préparer le composé souhaité, suivant la présente invention, en faisant réagir un dérivé d'hydroxycarbostyrile (VIII) avec un composé (X). Les conditions réactionnelles, en ce qui concerne le schéma réactionnel
4, sont similaires à celles utilisées dans la dëshalohydratation du schéma réactionnel 1
Parmi les composés représentés par la formule générale (X) utilisés dans le schéma réactionnel 4, certains sont des produits nouveaux. On peut aisément les préparer . comme illustré au schéma réactionnel 5 suivant:
Schéma réactionnel 5
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citées .
On peut effectuer la réaction dans des conditions si= milaires à celles utilisées pour faire réagir un composé
(II) avec un composé (III) dans le schéma réactionnel 1.
En outre, parmi les composés répondant à la formule générale (I), on peut préparer un composé dans lequel Y
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Lorsqu'on opère suivant le schéma réactionnel 6, on fait réagir un composé (VIII) avec une épihalohydrine (XI) en présence d'un composé basique approprié, par exemple d'un composé basique minéral comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'éthylate de sodium, l'hydrure de sodium. le sodium métallique, le potassium métallique, l'amidure de sodium, etc..; ou d'un composé basique organique comme la pipéridine, la pyridine, la triéthylamine, Schéma réactionnel 6
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dans lequel R , R , R , R , X, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette
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présente un atome d'halogène et Z représente un groupe
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etc.: en l'absence ou la présence d'un solvant inerte ap-
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férieur. une cétone. un éther, un hydrocarbure aromatique, l'eau, etc.. Dans cette réaction le rapport de composé
(XI) à composé (VIII) est habituellement compris entre un rapport équimolaire et un excès, le composé (XI) étant utilisé en une proportion équimolaire ou pouvant représenter de 5 à 10 moles par mole de composé (VIII).
<EMI ID=67.1> dernier. D'une façon générale, le produit de réaction est obtenu sous la forme d'un de leurs mélanges.
On peut utiliser le produit de réaction résultant, tel quel, sous la forme d'un mélange, sans le purifier afin de séparer les ingrédients respectifs du mélange, pour le faire réagir avec un dérivé de pipéridine (III).
On peut également purifier le produit de réaction de façon classique, par exemple par recristallisation fractionnée, chromatographie sur colonne, etc.. afin de séparer le composé contenant un groupe 2,3-ëpoxypropoxy du composé contenant un groupe 3-halo-2-hydroxypropoxy, puis faire réagir chacun des composés ainsi séparés avec un dérivé de pipéridine de formule (III).
On fait réagir un composé de formule (XII) avec un composé de formule (III) en l'absence ou la présence d'un solvant inerte approprié, à une température comprise entre la température ambiante et 200[deg.]C environ, de préférence à une température de 60 à 120[deg.]C, la réaction étant menée à bonne fin en un laps de temps habituellement compris entre quelques heures et 24 heures.
Dans cette réaction, la nature du solvant n'est pas particulièrement limitée et on peut utiliser tout solvant n'affectant pas la réaction.Comme exemples de solvants utilisables, on se référera aux éthers, hydrocarbures aromatiques, alcools inférieurs, diméthylformamide, dimëthyl sulfoxyde, etc.. précités.
On peut éventuellement, si nécessaire, additionner le
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exemples de composés basiques utilisables, on citera: des composés basiques minéraux comme le carbonate de potassium.
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carbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, etc.. des amines tertiaires organiques comme la
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Le rapport molaire de composé (III) à compose (XII) est compris entre 1/1 et un excès, de préférence entre <EMI ID=71.1>
1/1 et 5/1 et, mieux, entre 1/1 et 1,2/1.
Parmi les dérivés de carbostyrile suivant l'inventio répondant à la formule générale (I), on peut préparer un
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gène à partir d'un composé dans lequel R représente un atome d'hydrogène, comme illustré par le schéma réactionnel 7:
Schéma réactionnel 7
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234
Dans le schéma réactionnel 7, R , R , R , X, Y, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du sque
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alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe alcoyle inférieur éventuellement substitué par un
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Lorsqu'on opère suivant le schéma réactionnel 7, les conditions réactionnelles sont similaires à celles utilisées pour faire réagir un composé de formule (IV), (VI) ou
(VIII) dans lequel R = H avec un halogénure, à cela près qu'on utilise un composé de formule (XIII) en une proportion molaire de 1/1 à 3/1 environ et,.de préférence, de 1/1 par rapport au composé (Ib).
En outre, parmi les dérivés de carbostyrile suivant l'invention répondant à la formule générale (I), on peut obtenir un composé dans lequel la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une double liaison en déshydrogénant un composé dans lequel la liaison carbone-carbone correspondante entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple.
D'autre part, on peut obtenir un dérivé de carbostyrile
<EMI ID=77.1>
tions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple, par réduction catalytique d'un composé dans lequel la liaison carbone-carbone correspondante entre les positions
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Toutefois, dans ce dernier cas, on ne peut effectuer cette réduction catalytique sur un composé contenant un ou plusieurs atome(s) d'halogène, groupe(s) alcényle inférieur ou groupe(s) alcynyle inférieur comme substituants.
On peut, en outre, préparer un dérivé de carbostyrile suivant l'invention répondant à la formule (Id) comme illustré par le schéma réactionnel 8:
Schéma réactionnel 8
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<EMI ID=80.1>
liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significations précitées;et
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
Lorsqu'on opère suivant le schéma réactionnel 8, on peut faire réagir un composé (VIII) avec un composé (XIV) dans des conditions similaires à celles utilisées pour faire réagir un composé (XII) avec un composé (III) dans le schéma réactionnel 6. En outre, on peut également faire réagir un composé (III) avec un composé (XI) dans des conditions similaires à celles utilisées pour faire réagir un composé (VIII) avec un composé de formule (XI).
Les dérivés de carbostyrile suivant l'invention ainsi préparés peuvent aisément être convertis en sels d'addition avec des acides, par réaction avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Ces sels d'addition avec des acides entrent dans le cadre de la présente invention. Comme exemples de ces acides, on citera: des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, etc..; des acides organiques comme l'acide acétique, l'acide oxalique.
<EMI ID=83.1>
l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide malonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide benzoique, etc..
Parmi les dérivés de carbostyrile suivant l'invention, on obtient aisément des composés dans lesquels la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une double liaison à partir de leurs sels; par réaction avec des composés basiques tels que des oxydes métalliques, notamment l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de calcium, etc..
Les dérivés de carbostyrile suivant l'invention peuvent donner des sels quaternaires, en-faisant réagir l'atome d'azote du noyau pipéridine avec un alcoyle inférieur halogéné, comme illustré à l'aide du schéma réactionnel 9:
Schéma réactionnel 9
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<EMI ID=85.1>
double liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les définitions précitées;
R représente un groupe alcoyle inférieur; et Q représente un atome d'halogène.
On peut avantageusement effectuer la réaction dans un solvant inerte, par exemple: dans un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, etc.; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, le xylène, etc.; un éther comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne etc.: le chloroforme. le trichloréthylène: le diméthyl formamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), l'hexaméthyl phosphoryl triamide, etc..
Le rapport de composé (XV) à composé (I)eat au moins équimolaire et de préférence compris entre 1/1 et 5/1. La réaction est habituellement effectuée à une température de 0 à 200[deg.]C environ, de préférence entre la température
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viron.
Parmi les composés suivant l'invention répondant à la formule (le) préparés comme illustré au schéma réactionnel 9, lorsque Q représente un atome d'halogène ayant un numéro atomique supérieur à celui du chlore, les composés peuvent être convertis en un autre composé dans lequel
Q représente un atome de chlore, par réaction avec du chlorure d'argent. De même, lorsque Q représente un atome d'halogène ayant un numéro atomique supérieur à celui du brome, on peut convertir le composé en un autre composé dans lequel Q représente un atome de brome, par réaction avec du bromure d'argent. Cette réaction de conversion de l'atome d'halogène peut avantageusement être effectuée en présence d'un solvant, notamment l'un des alcools infé-
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de ou l'eau. Le rapport molaire d'halogénure d'argent à substance de départ est d'au moins 1/1 et, de préférence, compris entre 1/1 et 6/1. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre la température ambiante
e <EMI ID=88.1>
Les composés cherchés, tels que préparés par les modes opératoires illustrés par les divers schémas réactionnels ci-dessus, peuvent aisément être isolés et purifiés par les modes de séparation habituels, par exemple par extraction au solvant, dilution, recristallisation, chromatographie sur colonne, chromatographie préparative en couche mince.
Les isomères optiques des composés suivant l'invention entrent également dans le cadre de l'invention.
<EMI ID=89.1>
les composés répondant à la formule générale (I) peuvent être utilisés sous la forme d'une composition pharmaceutique, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable usuel. Comme exemples de véhicules utilisables, on citera, suivant la forme souhaitée pour la composition pharmaceutique: des diluants ou excipients comme des charges, des diluants, des liants, des agents mouillants, des agents de désintégration, des agents tensio-actifs, des lubrifiants.
Les formes unitaires convenant aux diverses voies d'administration ne sont pas particulièrement limitées et les composés peuvent être présentés comme agents antihistaminiques sous n'importe quelle forme de dose unitaire souhaitée, par exemple sous forme de comprimés, de pilules, de poudres, de liquides, de suspensions, d'émulsions, de granules, de capsules ou gélules, de suppositoires, d'injections (solutions et suspensions) et de pommades.
Afin de donner aux comprimés une forme appropriée, on peut également utiliser des véhicules courants dans ce domaine, par exemple des excipients comme le lactose, le saccharose, le chlorure de sodium, des solutions de glucose, l'amidon, l'urée, 'le carbonate de calcium, le kaolin, la cellulose cristalline, l'acide silicique; des liants comme l'eau, l'éthanol, le propanol, des sirops simples, le glucose, des solutions d'amidon, des solutions de gélatine, la carboxyméthylcellulose, la gomme laque, la méthyl cellulose, le phosphate de calcium, et la polyvinylpyrrolidone; des agents de désintégration comme l'amidon séché, l'alginate de sodium, la poudre d'agar-agar , la poudre de laminaires, l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de calcium, les Tweens, le laurylsulfate de sodium, le monoglycéride de l'acide stéarique, l'amidon, le lactose;
un inhibiteur de désintégration comme le saccharose, la stéarine, le beurre de coco, l'huile hydrogénée; un accélérateur d'absorption comme une base d'ammonium quaternaire;
le laurylsulfate de sodium; un agent mouillant comme la glycérine ou l'amidon; des agents adsorbants comme l'amidon, le lactose, le kaolin, la bentonite, l'acide silicique des lubrifiants comme le talc purifié, les sels d'acide stéarique, l'acide borique pulvérulent, le Macrogol, le polyéthylèneglycol solide. Les comprimés peuvent en outre être enrobes à l'aide des matériaux d'enrobage habituels permettant d'obtenir des comprimés enrobés de sucre, d'une
<EMI ID=90.1>
des comprimés à enrobage pelliculaire, ou des comprimés comprenant deux ou plus de deux couches.
Pour présenter la composition sous la forme de pilules, on peut également utiliser des véhicules classiquement utilisés dans ce domaine, par exemple des excipients comme le glucose, le lactose, l'amidon, le beurre de coco, les huiles végétales hydrogénées , le kaolin et le talc; des liants comme la gomme arabique pulvérulente, la gomme adragante, la gélatine et l'éthanol: des agents de désintégration coasse les liminaires et l'agar-agar.
Pour présenter la composition sous la forme de suppositoires, on peut utiliser des véhicules classiques dans ce domaine, notamment: des polyéthylène glycols, le beurre de coco, les alcanols supérieurs, les esters d'alcanols supérieurs, la gélatine ainsi que les glycérides semisynthétiques.
Pour présenter la composition sous la forme d'une préparation injectable, on stérilise des solutions et suspensions de préférence sous forme isotonique au sang.
Pour la préparation de compositions injectables, on peut utiliser tout véhicule classique dans ce domaine, par exemple l'eau, l'alcool éthylique, le propylène glycol,
<EMI ID=91.1>
polyoxyéthylé, le polyoxyéthylène sorbitol, les esters de sorbitan . Dans ces cas, on peut rendre les préparations isotoniques en les additionnant des proportions appropriées de chlorure de sodium, de glucose ou de glycérine.
En outre, on peut également, si nécessaire, additionner les préparations des agents de dissolution, agents tampon, agents analgésiques, conservateurs habituels, ainsi que de colorants, conservateurs, parfums, agents aromatisants, agents édulcorants et d'autres médicaments.
Pour préparer des pâtes et crèmes, on peut également utiliser des diluants classiques comme la vaseline blanche la paraffine, la glycérine, des dérivés de cellulose, des polyéthylène glycols, des silicones et la bentonite.
<EMI ID=92.1>
sels d'addition avec des acides à inclure dans les agents antihistaminiques n'est pas particulièrement limitée et peut être très variable, mais représente de préférence de 1 à 70% du poids total de la composition.
Les agents antihistaminiques et agents ayant une activoté sur le système nerveux central précités peuvent être utilisés sous des formes variables, sans aucune restriction, suivant les buts recherchés. Par exemple, pour l'administration par voie orale, on utilisera des comprimes,
<EMI ID=93.1>
des granulés et des gélules; les préparations injectables seront administrées individuellement par voie intraveineu-
<EMI ID=94.1>
fusion comme des solutions de glucose et des solutions d'acides -aminée; si nécessaire, les préparations Injectables seront administrées isolément par voie intramusculaire,, intradermique, sous-cutanée ou intrapéritonéale. Les suppositoires sont administrée par voie rectale et les pommades sont administrées par administration topique.
<EMI ID=95.1> La posologie des agents antihistaminiques suivant l'invention est fonction de leur mode d'utilisation, du but cherché et des symptômes à traiter et, habituellement, on peut administrer une composition pharmaceutique con-
<EMI ID=96.1>
ou un de ses sels d'addition avec un acide, à raison de . 3 à 4 fois par jour.
Exemple de préparation de comprimés - 1
En opérant de façon habituelle, on prépare des comprimés ayant la composition suivante:
<EMI ID=97.1>
Exemple de préparation de comprimés - 2
En opérant de façon habituelle, on prépare des comprimés ayant la composition suivante:
<EMI ID=98.1>
Exemple de préparation de comprimés - 3
En opérant de façon habituelle, on prépare des comprimés
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
Exemple de préparation de comprimés - 4
En opérant de façon habituelle, on prépare des comprimes ayant la composition suivante=
<EMI ID=101.1>
Exemple de préparation de comprimés - 5
En opérant de façon habituelle, on prépare des comprimés ayant la composition suivante:
<EMI ID=102.1>
Test pharmacologique 1
Test d'activité antihistaminique
Pour déterminer l'activité antihistaminique d'un com-
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
Les tests pharmacologiques des composés suivant la présente invention sont effectués suivant ce protocole opératoire, comme suit:
On sacrifie, en le saignant, un cobaye mâle de 300 à
500 g. On prélève, dans la région ilêocoecale, un iléon de 15 cm de long qu'on plonge dans une solution de Tyrode
<EMI ID=105.1>
total de 1000 ml par addition d'eau). On découpe ensuite le tissu de l'iléon sur une longueur de 2,5 à 3,0 cm et on le suspend dans un bain pour organes rempli à l'aide de 30 ml de solution de Tyrode. On maintient le bain à une tem-
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1> bain, afin d'étudier la sensibilité tissulaire et on obtient une courbe de réaction (témoin) en fonction de la dose d'histamine. Lorsque la courbe de réaction en fonction d'histamine (témoin) est devenue constante, on
<EMI ID=108.1>
on ajoute une quantité supplémentaire d'histamine 5 minutes plus tard, afin d'obtenir une courbe de réaction en fonction de la dose. La rétraction de l'iléon est enregistrée à l'aide d'un enregistreur graphique par l'intermédiaire d'un transducteur isotonique (TD-112S produit par Nihon Koden). L'activité antihistaminique du composé à tester
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
à la rétraction maximale de l'iléon provoquée par l'histamine indiquée sur la courbe témoin. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 1.
Composés testés
(Composés 1 à 15 suivant la présente invention)
Composé
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
(Composés de référence A et B)
A Chlorhydrate de diphénhydramine B Maléate de chlorphéniramine
TABLEAU 1
<EMI ID=113.1>
Test Pharmacologique 2
Test de toxicité aiguë
On administre chacun des composés suivant la présente invention à des rats mâles, par voie orale, afin de déterminer leur toxicité aiguë.
TABLEAU 2
<EMI ID=114.1>
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. La préparation des composés à utiliser comme substances de départ est décrite dans les exemples de référence, et les composés suivant l'invention sont décrits dans les exemples. Exemple de référence 1
On dissout 20,5 g de 5-acétyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile dans 200 ml d'acide acétique; on ajoute goutte à goutte, dans la solution, 16 g de brome dissous dans 60 ml d'acide acétique, en refroidissant à l'eau et en agitant, en 30 minutes, puis on poursuit la réaction pendant 2 heures à la même température. On additionne le mélange réactionnel de 300 ml d'eau, on laisse reposer 3 heures, puis on recueille par filtration les cristaux résultants qu'on recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi 21 g de
<EMI ID=115.1>
d'aiguilles incolores. P.f. = 237-239[deg.]C.
On disperse 21 g du 8-bromo-5-acétyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile obtenu ci-dessus dans 150 ml d'acide chlorhydrique 8N et on chauffe au reflux pendant 3 heures.
<EMI ID=116.1>
l'insoluble, on lave à l'eau, on sèche et on recristallise dans un mélange méthanol-eau, obtenant ainsi 14 g de 5bromo-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores. P.f. = 212-213[deg.]C.
<EMI ID=117.1>
dans 300 ml d'acide acétique et, coût en refroidissant sur de la glace, on ajoute goutte à goutte et en agitant 27 g de chlorure de sulfuryle dissous dans 100 ml d'acide acétique, après quoi on abandonne le mélange réactionnel pendait une nuit. On verse le mélange réactionnel sur un litre d'eau glacée, on sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau, on sèche et on recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi 30 g de 6-chloro-7-méthoxy-3,4-dihydro carbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à
212[deg.]C.
On disperse 30 g du 6-chloro-7-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyrile ainsi obtenu dans 300 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 47[deg.]C et on chauffe au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, on filtre l'insoluble, cn lave à l'eau, on sèche et on recristallise dans un mélange méthanol-chloroforme. obtenant ainsi 25 g de 6-chloro-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à
264-266[deg.]C.
Exemple de référence 3
<EMI ID=118.1>
dans 300 ml d'acide acétique, puis on ajoute goutte à goutte, à température ambiante et en agitant, 80 ml d'acide acétique contenant 14 g de chlore, puis on poursuit la réaction pendant 3 heures, tout en agitant. On verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau et on laisse reposer pendant une heure. On filtre le précipité résultant qu'on lave à l'eau, sèche et recristallise dans le méthanol,obtenant ainsi 16 g de 6,8-dichloro-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 259-
260[deg.]C.
Exemple de référence 4
On disperse 20,0 g de 8-bromo-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile et 18 g de carbonate de potassium dans 160ml d'isopropanol, puis on ajoute 40 ml d'épichlorhydrine et
<EMI ID=119.1>
mélange réactionnel sous pression réduite, on additionne le résidu résultant de 100 ml d'hydroxyde de sodium 2N, et on agite soigneusement. On filtre l'insoluble qu'on lave à l'eau et sèche, obtenant ainsi des cristaux bruts. Par recristallisation des cristaux bruts dans le méthanol on
<EMI ID=120.1>
carbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores; p.f. -
220-222[deg.]C.
Exemple de référence 5
<EMI ID=121.1>
et 3, 7 g d'hydroxyde de sodium à 100 ml de méthanol et on agite à 40-50[deg.]C pendant 3 heures, puis on ajoute 150 ml d'épichlorhydrine et on chauffe au reflux pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, à sec, et on recristallise le résidu ainsi obtenu dans un
<EMI ID=122.1>
172-173[deg.]C, sous la forme de cristaux amorphes incolores. Exemple de référence 6
<EMI ID=123.1>
et 9 g d'hydroxyde de potassium avec 150 ml d'isopropanol et on agite à 70-80*C pendant 30 minutes. Puis on ajoute
<EMI ID=124.1>
pendant 6 heures. Une iota la réaction terminée, on verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'hydroxyde de sodium 2N (solution aqueuse), on filtre l'insoluble qu'on lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi des cristaux bruts qu'on recristallise dans l'éthanol, ce qui fournit 18,5 g de 5-(3-chloropropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 176-178[deg.]C.
Exemple de référence 7
On mélange 24 g de 4-phénylpipéridine, 24 g de 1chloro-3-bromopropane et 15 g de triéthylamine avec 100
<EMI ID=125.1>
heure. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on extrait la couche organique au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice
(obtenant ainsi seulement le produit principal à la partie supérieure de la colonne). On obtient 15,3 g de 1-chloro-
<EMI ID=126.1>
tance huileuse incolore. On distille la substance huileuse sous pression réduite, ce qui fournit 11 g d'une fraction de distillât bouillant à 112-115[deg.]C (0,1 mm de Hg). On convertit une partie du distillat en chlorhydrate et on recristallise dans l'éthanol, obtenant ainsi du monochlor-
<EMI ID=127.1>
un point de fusion de 167-169[deg.]C sous la forme d'aiguilles incolores.
Exemple de référence 8
<EMI ID=128.1>
on obtient du l-chloro-2-méthyl-3-(4-phényl-l-pipéridyl)propane sous la forme d'une substance huileuse incolore
<EMI ID=129.1>
On mélange 16,0 g de 4-hydroxy-4-phénylpipéridine,
24 g de l-chloro-3-bromopropane et 15, g de triéthylamine
<EMI ID=130.1>
pendant une heure. On verse le mélange réactionnel sur
200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait la couche organique au chloroforme.
On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation. On purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice (obtenant uniquement le produit principal à la partie supérieure de la colonne). On obtient 14,3 g de 1-chloro-3-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)propane sous la forme d'une substance huileuse incolore. On distille la substance huileuse sous pression réduite, obtenant ainsi une fraction de distillat qu'on convertit en chlorhydrate et recristallise dans l'éthanol,'.ce qui fournit du mono-
<EMI ID=131.1>
dyl)propane sous la forme d'aiguilles incolores fondant à
192-195[deg.]C.
Exemple 1
On mélange 4,8 g de 5-(3-chloropropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile et 4,2 g de 4-benzylpipéridine avec 40 ml de toluène et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, on filtre le précipité résultant qu'on lave à l'eau et recristallise dans l'éthanol, obtenant ainsi 6,3 g (rendement:
<EMI ID=132.1>
carbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à
143-145[deg.]C.
Exemple 2
<EMI ID=133.1>
sous pression réduite. On additionne le résidu résultant d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium & 5% et on extrait au chloroforme. On lave la couche chlo-
<EMI ID=134.1>
forme par distillation. On dissout le résidu dans 30 ml l'acétone et, en agitant, on ajoute une solution acétoni-
<EMI ID=135.1> on laisse reposer. On filtre le précipité ainsi obtenu qu'on lave à l'acétone, puis recristallise dans un mélange éthanol-éther, ce qui fournit 7,9 g (rendement de 86%) de
<EMI ID=136.1>
incolore fondant à 175-177[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 1, on obtient les composés des exemples 3 à 16, comme suit:
Exemple 3
<EMI ID=137.1>
Cristaux incolores en aiguilles (méthanol-éther), fondant à 172[deg.]C (décomposition).
Exemple 4
<EMI ID=138.1>
(éthanol-éther) , p.f. 130-133[deg.]C.
Exemple 5
<EMI ID=139.1>
propoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores
(isopropanol). P.f. = 168-170[deg.]C.
Exemple 6
<EMI ID=140.1>
(méthanol-eau). P.F.= 210-213[deg.]C.
Exemple 7
<EMI ID=141.1>
143-145[deg.]C.
Exemple 10
<EMI ID=142.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol) P.f.= 175-177[deg.]C.
Exemple 11
<EMI ID=143.1>
nol) fondant à 252-254[deg.]C.
Exemple 12
Monochlorhydrate de 4-méthyl-7-/3- (4-benzyl-l-pipé-
<EMI ID=144.1>
Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 241-242[deg.]C.
Exemple 13
<EMI ID=145.1>
Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 200[deg.]C.
Exemple 14
<EMI ID=146.1>
Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 256-259[deg.]C (décom.)
Exemple 15
<EMI ID=147.1>
Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 263-265[deg.]C.
Exemple 16
<EMI ID=148.1>
styrile. Paillettes incolores (éthanol) fondant à 199-
201[deg.]C.
Exemple 17
On mélange 2,7 g de 7-(5-bromopentoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile, 2,0 g de 4-benzylpipéridine et 1,5 g de tri-
<EMI ID=149.1>
mélange réactionnel à sec sous pression réduite, on additionne le résidu d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on agite. On filtre l'insoluble, on on lave à l'eau et on sèche. Par recristallisation dans la
ligroine, on obtient 3,6 g (rendement: 88%) de 7-/5-(4-
<EMI ID=150.1>
forme de plaquettes incolores, p.f. 100-102[deg.]C.
Exemple 18
<EMI ID=151.1>
styrile et 1,8 g d'iodure de sodium avec 50 ml
<EMI ID=152.1>
puis on ajoute 50 ml de diméthylformamide et on élimine l'acétone par distillation sous pression réduite. On additionne le résidu ainsi obtenu de 1,5 g de triéthylamine et 1,6 g de 4-benzylpipéridine et on chauffe le mélange à 70-
80[deg.]C pendant 7 heures, en agitant. On concentre ensuite le mélange à sec sous pression réduite, on additionne le rési-
<EMI ID=153.1>
sodium à 5% et on agite. On obtient ainsi un produit insoluble qu'on filtre, lave à l'eau etrecristallise dans le méthanol, ce qui fournit 3,2 g (rendement 82%) de 4-méthyl6-L3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7carbostyrile sous la forme de cristaux jaunâtres en forme de prismes fondant à
177-178[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 18, on obtient les composés des exemples 19 à 24, comme suit:
Exemple 19
<EMI ID=154.1>
Aiguilles incolores (méthanol), p.f. 183-184[deg.]C.
Exemple 2 0
<EMI ID=155.1>
monochlorhydrate. Aiguilles incolores (méthanol-éther) . P.F. 238-241[deg.]C.
Exemple 21
<EMI ID=156.1>
Prismes marron-jaune(méthanol), p.f. 177-178[deg.]C.
Exemple 22
<EMI ID=157.1>
j
Exemple 23
<EMI ID=158.1>
thanol). P.f. 256-259[deg.]C (déc.)
Exemple 24
<EMI ID=159.1>
thanol). P.f. = 263-265[deg.]C.
Exemple 25
<EMI ID=160.1>
et on agite le mélange à 80-90[deg.]C pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel sur 80 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, on extrait la couche organique au chloroforme et on lave la couche chloroformique à l'eau et on sèche. On élimine le chloroforme par distillation, on dissout le résidu dans 30 ml d'acétone, on ajoute une solution acétonique d'acide oxalique à 5% afin d'amener le pH à 4,5, on recueille les cristaux résultants par filtration et on lave à l'acétone. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 4,3 g (rendement: 82%) de
<EMI ID=161.1>
En opérant comme décrit à l'exemple 25, on obtient les composés des exemples 26 à 36 suivants:
Exemple 26
<EMI ID=162.1>
pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents incolores (éther) fondant à 213-214 (déc)
Exemple 27
<EMI ID=163.1>
lores (éthanol) fondant à 164-169[deg.]C.
Exemple 28
<EMI ID=164.1>
i 3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 165-166[deg.]C.
Exemple 29
<EMI ID=165.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 207-208[deg.]C.
Exemple 30
<EMI ID=166.1>
dihydrocarbostyrile. Plaquettes incolores (éthanol) fondant
<EMI ID=167.1>
Exemple 31
<EMI ID=168.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol), fondant à 149-150[deg.]C.
Exemple 32
<EMI ID=169.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligrolne)
<EMI ID=170.1>
Exemple 33
<EMI ID=171.1>
nâtres (méthanol) fondant à 208[deg.]C (déc.) .
Exemple 34
<EMI ID=172.1>
dant à 141-143[deg.]C.
Exemple 36
<EMI ID=173.1>
rile. Paillettes incolores (éthanol) fondant à 199-201[deg.]C.
Exemple 37
<EMI ID=174.1>
dihydrocarbostyrile et 2,0 g de 4-benzylpipéridine avec 30 ml de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant
3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu ainsi obtenu dans 30 ml d'acétone et on ajoute une solution acétonique d'acide oxa-
<EMI ID=175.1>
ner le pH à 4,5 et on laisse reposer. On recueille le précipité résultant par filtration, on le lave à l'acétone et on recristallise dans un mélange éthanol-éther, obtenant ainsi 3,9 g (rendement: 78%) de monooxalate de 1-méthyl-5-
<EMI ID=176.1>
bostyrile sous la forme d'une poudre incolore fondant à
150-152[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 37, on obtient les
<EMI ID=177.1>
Exemple 38
<EMI ID=178.1>
dihydrocarbostyrile. Plaquettes incolores (éthanol) fondant
<EMI ID=179.1>
(éthanol) fondant à 164-169[deg.]C.
Exemple 40
<EMI ID=180.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 165-166[deg.]C..
Exemole�
<EMI ID=181.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)
<EMI ID=182.1>
Exemple 42
<EMI ID=183.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant
<EMI ID=184.1>
Exemple 43
<EMI ID=185.1>
3,4-dihydrocarbostyrile.Aiguilles incolores (éthanol) fon-dant à 141-143[deg.]C.
Exemple 44
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
Exemple 45
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
Exemple 46
<EMI ID=190.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligrolne)
<EMI ID=191.1>
Exemple 4 7
<EMI ID=192.1>
pipéridyl)propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunâtres (méthanol) fondant à 208[deg.]C (déc.).
Exemple 48
<EMI ID=193.1>
-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,6 g d'hydrure de sodium (à
50% dans de l'huile) avec 60 ml de diméthylformamide en agitant pendant une heure, puis on additionne le mélange de 1,4 g de bromure de propargyle et on agite à température ambiante pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait la couche organique au chloroforme. On sèche la couche chloroformique et on élimine le chloroforme par distillation. On recristallise le résidu dans un mélange éthanol-acide chlorhydrique, obtenant ainsi 4,1 g <EMI ID=194.1>
hydraté sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 172[deg.]C avec décomposition.
En opérant comme décrit à l'exemple 48, on obtient les
<EMI ID=195.1>
Exemple 49
<EMI ID=196.1> <EMI ID=197.1>
(éthanol-éther) fondant à 130-133[deg.]C.
Exemple 50
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
Exemple 51
<EMI ID=200.1>
lores (méthanol-eau) fondant à 210-213[deg.]C.
Exemple 52
<EMI ID=201.1>
incolore (éthanol-éther) fondant à 175-177[deg.]C.
Exemple 53
<EMI ID=202.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 141-143[deg.]C.
Exemple 54
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
Exemple 55
On mélange 2,4 g de 7-hydroxy-4-phénylcarbostyrile et 0,8 g d'hydroxyde de potassium avec 60 ml de méthanol et on concentre à sec sous pression réduite. On additionne le résidu de 60 ml de diméthylformamide, on mélange soigneuse-
<EMI ID=205.1>
agitant. On concentre. le mélange réactionnel à sec sous pression réduite, on additionne le résidu de 60 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau,'on sèche et on élimine le chloroforme par distillation. On additionne le résidu de 30 ml de méthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique concentré.- et on concentre sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'éthanol, puis on recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
En opérant comme décrit à l'exemple 55, on obtient les composés des exemples 56 à 76 suivants:
Exemple 56
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
Exemple 57
<EMI ID=210.1>
les incolores (méthanol-éther) fondant à 172[deg.]C (déc.).
Exemple 58
<EMI ID=211.1>
(éthanol-éther) fondant à 130-133[deg.]C.
Exemple 59
<EMI ID=212.1>
poxy7-3,4-dihydrocarbostyrile . Aiguilles incolores (isopropanol) fondant à 168-170[deg.]C.
Exemple 60
<EMI ID=213.1>
lores .(méthanol-eau) fondant à 210-213[deg.]C.
Exemple 61
<EMI ID=214.1>
Exemple 64
<EMI ID=215.1>
-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol), fondant à 213-215[deg.]C.
Exemple 65
Monooxalate de 5-/1- (4-benzyl-l-pipéridyl) propoxy/-3, 4dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligrolne-benzène)
<EMI ID=216.1>
Exemple 66
<EMI ID=217.1>
175-177[deg.]C.
Exemple 67
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
fondant à 92[deg.]C.
Exemple 68
<EMI ID=220.1>
nâtres (méthanol) fondant à 208[deg.]C (décomp.)
Exemple 69
<EMI ID=221.1>
rile. Prismes marron-jaune (méthanol) fondant à 177-178[deg.]C.
Exemple 70
<EMI ID=222.1>
Cristaux pulvérulents incolores (éthanol-acétone-éther) fondant à 217[deg.]C.
Exemple 71
<EMI ID=223.1>
carbostyrile.
<EMI ID=224.1>
Exemple 72
<EMI ID=225.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunâtres (éthanol) fondant à 252-254[deg.]C.
Exemple 73
<EMI ID=226.1>
Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 241-242[deg.]C.
Exemple 74
<EMI ID=227.1>
thanol) fondant à 256-259[deg.]C (décomp.).
Exemple 75
<EMI ID=228.1>
Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 263-265[deg.]C.
Exemple 76
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
Exemple 77
On mélange 2,4 g de 6,8-dichloro-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,8 g d'hydroxyde de potassium granulaire avec 60 ml de méthanol et on concentre à sec sous pression réduite. On additionne le résidu de 60 ml de diméthylformamide et on mélange soigneusement, puis on ajoute 5 g de
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
le mélange réactionnel à sec sous pression réduite, on ajoute 60 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on extrait au chloroforme, on lave la couche
<EMI ID=233.1>
me par distillation; on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice et on recristallise dans la ligrolne, obtenant ainsi 1,6 g (rendement: 35%) de 6,8-
<EMI ID=234.1>
dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 125-126[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 77, on obtient les composés des exemples 78 à 82 suivants:
Exemple 78
<EMI ID=235.1>
styrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 143-145"C.
Exemple 79
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
Exemple 80
<EMI ID=238.1>
carbostyrile. Prismes jaunâtres (méthanol) fondant à
177-178[deg.]C.
Exemple 81
<EMI ID=239.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol)
<EMI ID=240.1>
Exemple 83
On mélange 1,8 g de 1-méthyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocar-
<EMI ID=241.1>
avec 30 ml de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans 30 ml d'acétone, puis on ajoute une solution acétonique d'acide oxalique à 5%, en agitant, à température ambiante afin d'amener le pH à 4,5 et on laisse reposer. On recueille le précipité résultant par filtration, on lave à l'acétone et on recristallise dans un mélange éthanol-éther, obtenant ainsi 3,5
<EMI ID=242.1>
sous la forme d'une substance pulvérulente incolore fondant à 150-152[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 83, on obtient les composés des exemples 84 à 94 suivants:
Exemple 84
<EMI ID=243.1> vérulente incolore (éther ) fondant à 213-214[deg.]C.
Exemple 85
<EMI ID=244.1>
lores (éthanol) fondant à 164-169[deg.]C.
Exemple 86
<EMI ID=245.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 165-166[deg.]C.
Exemple 87
<EMI ID=246.1>
à 207-208[deg.]C.
Exemple 88
<EMI ID=247.1>
dihydrocarbostyrile. Plaquettes incolores (éthanol) fondant à 170-171[deg.]C.
Exemple 89
<EMI ID=248.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)
<EMI ID=249.1>
Exemple 90
<EMI ID=250.1>
res (éthanol) fondant à 178-180[deg.]C.
Exemple 91
<EMI ID=251.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol)
<EMI ID=252.1>
Exemple 92
<EMI ID=253.1>
nâtres (méthanol) fondant à 208[deg.]C.
Exemple 93
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
Exemple 94
<EMI ID=256.1>
dyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et 3 g d'iodure de méthyle avec 30 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à 50-60[deg.]C pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on additionne le résidu de 50 ml d'acétone et on agite. On recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave à l'acétone puis recris-
<EMI ID=257.1>
sous la forme d'une substance pulvérulente incolore fondant à 242-243[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 95, on obtient les composés des exemples 96 et 97 suivants:
Exemple 96
<EMI ID=258.1>
sous la forme d'aiguilles incolores (isopropanol-acétone)-
<EMI ID=259.1>
à 135-139[deg.]C.
Exemple 98
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
on ajoute 3,0 g de chlorure d'argent et on agite à l'obscurité et au frais pendant 24 heures. On filtre le mélange
<EMI ID=262.1>
la liqueur-mère ainsi obtenue. On recristallise le résidu dans un mélange isopropanol-acétone-éther, obtenant ainsi
<EMI ID=263.1>
hydraté sous la forme de cristaux pulvérulents incolores fondant à 211-213[deg.]C.
Exemple 99
On mélange 2,4 g de 7-(3-chloropropoxy)-3,4-dihydro-
<EMI ID=264.1>
150 ml de toluène et on chauffe au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, on recueille le précipité par filtration, on lave à l'eau et on recristtallise dans l'éthanol, obtenant ainsi 2,8 g de 7-/3-(4-
<EMI ID=265.1>
sous la forme de paillettes incolores fondant à 215[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 99, on obtient les composés des exemples 100 à 107 suivants:
Exemple 100
<EMI ID=266.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 265-266[deg.]C.
Exemple 101
<EMI ID=267.1>
dihydrocarbostvrile. Prismes jaunâtre clair (éthanol) fondant à 165[deg.]C.
Exemple 103
<EMI ID=268.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)
<EMI ID=269.1>
Exemple 104
<EMI ID=270.1>
carbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant
<EMI ID=271.1>
Exemple 105
<EMI ID=272.1>
(éthanol) fondant à 188-189[deg.]C.
Exemple 106
<EMI ID=273.1>
Cristaux pulvérulents incolores (méthanol-eau) fondant à
239-2410C.
Exemple 107
<EMI ID=274.1>
(méthanol) fondant à 212-213[deg.]C.
Exemple 108
On mélange 1,43 g de 1-méthyl-6-(2-bromoéthoxy)-3,4-
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
on chauffe le mélange à 60-70[deg.]C pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduire, on additionne le résidu d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on agite. On recueille l'insoluble par filtration, on lave à l'eau, on sèche, et on recristallise dans un mélange éthanol-eau, obtenant ainsi
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
composés des exemples 109 à 111 suivants:
Exemple 109
<EMI ID=280.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligrolne)
<EMI ID=281.1>
Exemple 110
<EMI ID=282.1>
Exemple 111
<EMI ID=283.1>
propoxy�-carbostyrile. Aiguilles marron-jaunâtre clair
(méthanol) fondant à 212-213[deg.]C.
Exemple 112
On mélange 1,65 g de 6-hydroxycarbostyrile et 0,75 g d'hydroxyde de potassium granulaire avec 50 ml de méthanol et on concentre à sec sous pression réduite. On additionne le résidu de 50 ml de dimêthylformamide et on mélange soigneusement, puis on ajoute 2,6 g de 1-(3-chloropropyl)-4-
<EMI ID=284.1>
pendant 6 heures tout en agitant. On concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite et on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on agite. On recueille l'insoluble par filtration et on lave à l'eau. Après séchage, on recristallise l'insolu-
<EMI ID=285.1>
En opérant comme décrit à l'exemple 112, on obtient les composés des exemples 113 à 123 suivants:
Exemple 113
<EMI ID=286.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 265-266[deg.]C..
Exemple 114
<EMI ID=287.1>
dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol) fondant à 215[deg.]C..
Exemple 115
<EMI ID=288.1>
-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) <EMI ID=289.1>
Exemple 116
<EMI ID=290.1> <EMI ID=291.1> fondant à 165[deg.]C.
Exemple 117
<EMI ID=292.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)
<EMI ID=293.1>
Exemple 118
<EMI ID=294.1>
carbos�yrile. Aiguilles incolores (éthancl)fondant à 158-160[deg.]C.
Exemple 119
<EMI ID=295.1>
poxy�-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (étha-
<EMI ID=296.1>
Exemple 120
<EMI ID=297.1>
vérulents incolores (méthanol-eau) fondant à 239-241[deg.]C.
Exemple 121
<EMI ID=298.1>
3,4-dihydrocarbostyrile.Prismes incolores (éthanol-eau) fondant à 101-103[deg.]C.
Exemple 122
<EMI ID=299.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligrolne) fondant à 103-105[deg.]C.
Exemple 123
<EMI ID=300.1>
-carbostyrile. Aiguilles marron-jaunâtre clair (méthanol) fondant à 212-213[deg.]C.
Exemple 124
<EMI ID=301.1>
sodium (à 50% dans de l'huile) avec 30 ml de diméthylformamide et on agite pendant une heure, puis on ajoute 0,7 g d'iodure de méthyle et on agite à température ambiante pendant 12 heures. On verse le mélange réactionnel sur 80 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on extrait la couche organique au chloroforme, puis on lave la couche chloroformique à l'eau et on sèche. On élimine le chloro-forme par distillation et on cristallise le résidu dans l'hexane. On recristallise les cristaux bruts dans la li-
<EMI ID=302.1>
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
En opérant comme décrit à l'exemple 124, on obtient les composes des exemples 125 à 127 suivants:
Exemple 125
<EMI ID=305.1>
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
(ligrolne-benzène) fondant à 141-142[deg.]C.
Exemple 127
<EMI ID=308.1>
Aiguilles incolores (ligroïne-acétone) fondant à 132-134[deg.]C.
Exemple 128
<EMI ID=309.1>
dihydrocarbostyrile et 2,3 g de 4-acétyl-4-phénylpipéridine avec 30 ml de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans 30 ml d'acétone puis, tout en agitant, on ajoute à température ambiante
une solution acétonique d'acide oxalique à 5% afin d'amener le pH à 4,5, et on laisse reposer. On recueille le précipité résultant par filtration et on lave à l'acétone. Par recris-
<EMI ID=310.1>
pipéridyl7propoxy -3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de prismes incolores fondant à 141-142[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 128, on obtient les composés des exemples 129 et 130 suivants:
Exemple 129
<EMI ID=311.1> <EMI ID=312.1>
132-134[deg.]C.
Exemple 130
<EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
<EMI ID=315.1>
On mélange 1,8 g de l-allyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbo-
<EMI ID=316.1>
pipéridine dans 30 ml de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans
30 ml d'acétone. Puis, tout en agitant à température ambiante, on ajoute une solution acétonique d'acide oxalique à 5% afin d'amener le pH à 4,5 et on laisse reposer. On recueille le précipité par filtration, on lave à l'acétone
<EMI ID=317.1>
rile sous la forme d'une substance pulvérulente incolore
<EMI ID=318.1>
En opérant comme décrit à l'exemple 131, on obtient les composés des exemples 132 et 133 suivants:
Exemple 132
<EMI ID=319.1>
132-134[deg.]C.
Exemple 133
<EMI ID=320.1>
Prismes incolores (éthanol-eau) fondant à 177-178[deg.]C.
REVENDICATIONS
1. Dérivés de carbostyrile et leurs sels répondant à la formule générale (I):
<EMI ID=321.1>
1
<EMI ID=322.1>
pe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un
<EMI ID=323.1>
<EMI ID=324.1>
<EMI ID=325.1>
représente un groupe alcoyle inférieur portant un ou plusieurs
<EMI ID=326.1>
porter de 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle inférieur et les groupes alcoxy inférieur; R 4 représente un atome d'hydrogène, un groupe
hydroxyle ou un groupe alcanoyle inférieur; X représente un
atome d'halogène; Y représente un groupe alcoylène inférieur pouvant porter un ou plusieurs groupes hydroxyle came substituant (s) n = 0, 1 ou 2; la liaison carbone- carbone entre
les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple ou une double liaison: sous réserve que lorsque R représente un groupe alcoyle inférieur portant
<EMI ID=327.1>
groupe hydroxyle ni un groupe alcanoyle inférieur.