NO175055B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive cykliske aminderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive cykliske aminderivater Download PDF

Info

Publication number
NO175055B
NO175055B NO882372A NO882372A NO175055B NO 175055 B NO175055 B NO 175055B NO 882372 A NO882372 A NO 882372A NO 882372 A NO882372 A NO 882372A NO 175055 B NO175055 B NO 175055B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
preparation
compound
formula
naphthyl
halogen
Prior art date
Application number
NO882372A
Other languages
English (en)
Other versions
NO882372L (no
NO175055C (no
NO882372D0 (no
Inventor
Hachiro Sugimoto
Takaharu Nakamura
Norio Karibe
Isao Saito
Kunizou Higurashi
Masahiro Yonaga
Takeru Kaneko
Takahiro Nakazawa
Masataka Ueno
Kiyomi Yamatsu
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO882372L publication Critical patent/NO882372L/no
Publication of NO882372D0 publication Critical patent/NO882372D0/no
Publication of NO175055B publication Critical patent/NO175055B/no
Publication of NO175055C publication Critical patent/NO175055C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive cykliske aminderivater.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.
Forskjellige medisiner for cerebrale vaskulære forstyrrelser er foreslått. F.eks. har vasodilatormedisiner og cerebrale metabolisme-aktivatorer vært anvendt. Ingen medisin som er dratisk effektiv er imidlertid hittil foreslått. For tiden er det ingen medisin som er effektiv særlig for cerebral vaskulær demens og intellektuelle funksjonsforstyrrelser blant de symptomer som skyldes cerebrale vaskulære forstyrrelser.
Det er derfor et formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminderivater og farmasøytisk tålbare salter derav og som er effektive for behandling av cerebrale vaskulære forstyrrelser som f.eks. hjerneslag, apopleksi, infarkt og arteriosklerose og mentale symptomer som skyldes multippel infarkt' demens.
De ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare forbindelser er cykliske aminderivater med den generelle formel (I):
eller et farmakologisk tålbart salt derav
hvori
A er naftyl eller naftyl med en substituent valgt fra halogen og Cx - C6 alkyl
X er -CO eller -CH(OH)-
n er 0 til 4, og '
B er fenyl eller fenyl med en substituent valgt fra halogen og C: - C6 alkyl, som er kjennetegnet ved at et halogenid med den generelle formel
hvori Hal står for et halogenatom og A, X og n har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvori B har den ovennevnte betydning, og om ønsket omdannes den oppnådde forbindelse med formel (I) til et farmakologisk tålbart salt.
Cx - C6 alkyl som angitt over for A og B inkluderer f.eks. rettkjedet eller forgrenet Cx - C6 alkyl som metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, 1-metylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-etylpropyl, isoamyl og n-heksyl. Blant disse foretrekkes metyl og etyl.
Halogenatomene inkluderer fluor, klor, brom og jod.
De farmakologisk tålare salter er vanlig ikke-giftige salter, f.eks. salter av uorganiske syrer som hydroklorider, hydro-bromider, sulfater og fosfater, salter av organiske syrer som f.eks. acetater, maleater, tartrater, metansulfonater, benzensulfonater og toluensulfonater, og salter av aminosyrer som f.eks. argininsalter, aspartater og glutamater.
Ifølge fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse gjennomføres dehydrohalogeneringsreaksjonen ved oppvarming på en vanlig måte uten å anvende noe løsningsmiddel eller i et organisk løsningsmiddel som er inert ved reaksjonen og som velges fra gruppen bestående av alkoholiske løsningsmidler som metanol, etanol og butanol, benzen, toluen, xylen, tetrahydrofuran, kloroform, karbontetraklorid og dimetylformamid. Foretrukne resultater oppnås når reaksjonen gjennomføres i nærvær av et uorganisk salt som f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumhydroksyd eller en organisk base som f.eks. trietylamin, pyridin, pyrimidin eller dietylanilin.
Det fremgår av de farmakologisk forsøk som er beskrevet senere at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har utmerkede farmakologiske virkninger på sentralnerve-systemet, særlig en bemerkelsesverdig reparativ effekt på ischemiske cerebrale vaskulære forstyrrelser. Disse forbindelser er følgelig nyttige for å helbrede, lindre eller forhindre mentale forstyrrelser som skyldes cerebrale vaskulære forstyrrelser som hjerneslag, apopleksi, infarkt, arteriosklerose og demens, f.eks. multippel infarkt demens.
Det er ved foretatte giftighetstester ved å anvende
rotter funnet at de ved oppfinnelsen fremstiiyDare forbindelser har en høy sikkerhet og oppfinnelsen er følgelig meget verdifull også på dette område.
I henhold til giftighetstestene av typiske forbindelser fremstilt ved den foreliggende oppfinnelse (se eksemplene 1 til 12 gitt i det følgende) var LD^Q for forbindelsene 2.000 til 4.000 mg/kg (oral tilførsel til rotter).
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser anvendt
som medisin gis enten oralt eller parenteralt. Dosering-en av forbindelsen er ikke spesielt begrenset, ettersom den varierer i avhengighet av symptomene, alder, kjønn, kroppsvekt og følsomhet til pasienten, videre perioden og mellomrommene ved tilførselen, egenskapene, sammen-setning og type av,medisinsk preparat, og de forskjellige aktive bestanddeler. Vanligvis tilføres omtrent 0,1 til 300 mg/døgn, foretrukket omtrent 1 til 100 mg/døgn av forbindelsen en til fire ganger daglig.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser anvendes
i form av et medisinsk preparat som f.eks. et injeksjonspreparat, stikkpiller, sugetablett, tablett eller kapsel.
Ved fremstilling av injeksjonspreparatet tilsettes pH-regulerende middel, buffer, suspensjonsmiddel, oppløseliggjørende middel, stabiliseringsmidler, isoton-middel, konserveringsmiddel, etc. til den aktive bestanddel for å danne et intravenøst, subkutant eller intramuskulært injeksjonspreparat ved hjelp av en vanlig metode. Om nødvendig kan injeksjonspreparatet frysetørkes ved hjelp av en vanlig metode.
Eksempler på suspensjonsmidler inkluderer metylcellulose, "Polysorbate 80", hydroksyetylcellulose, akasie, tragant-gummipulver, natriumkarboksymetylcellulose og polyoksyetylensorbitanmonolaurat.
Eksempler på oppløseliggjørende midler inkluderer polyoksy-etylenherdet ricinusolje, "Polysorbate 80", nxkotinamid, polyoksyetylensorbitanmonolaurat, makrogol og etylestere av ricinusolje-fettsyrer.
Eksempler på stabiliseringsmidler inkluderer natrium-sulfitt, natriummetasulfitt og eter. Eksempler på konserveringsmidler inkluderer metylhydroksybenzoat, etylhydroksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol og klor-kresol.
Eksempler
Typiske eksempler på de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser vil vises i det følgende for å lette forståelsen av oppfinnelsen og illustrere denne.
Eksempel 1
l-[ 3-( p- fluorbenzoyl) piperidinyl]- 2'- acetonafton-hydroklorid:
0,7 g l-brom-2'-acetonafton, 0,7 g 3-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, 0,05 g kalium-jodid og 0,7 g natrium-hydrogenkarbonat ble kokt under tilbakeløp i n-butanol-løsningsmiddel i 2 timer. Etter fullført reaksjon ble produktet behandlet ved hjelp av en vanlig prosess. Det oppnådde oljeaktige produkt ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering og omdannet til sitt hydroklorid.
Utbytte: 0,4 g
Smp.: 123 til 127°C (spaltning)
Elementæranalyse for c H Nq2f-HC1:
2 -\ 4-( p- fluorbenzoyl) piperidinyl]- 21- acetonafton-hydroklorid
49,7 g 2-brom-2<1->acetonafton, 49,9 g 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, 0,5 g kaliumjodid og 5,4 g natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til 500 ml etanol og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert og kloroform ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med vann og tørket. Kloroform ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering og ga 58,9 g av det ønskede krystallinske produkt, som ble omdannet til sitt hydroklorid og omkrystallisert ved hjelp av en vanlig prosess til å gi det ønskede hydroklorid.
Smp.: 247 til 248°C (spaltning)
Elementæranalyse for C24H22N02F . HC1:
Eksempler 13 til 95
Forbindelser vist i tabell 1 ble fremstilt på samme måte som i eksemplene 1 og 2. Eksempler på farmakologiske forsøk med de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er gitt i det følgende.
Forsøkseksempel 1
Effekt av beskyttelse av ischemisk hjerne
Karotid-arterier fra begge sider av ICR-mus (6 til 8 uker
gamle) som var underkastet halotanbedøvelse ble ligert. De således behandlende mus hadde slagsymptomer som hopping,
rulling og kramper og neste alle døde i løpet av 24 timer.
En ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse ble tilført oralt til musene 1 time før ligeringen og overlevelsestiden (maksi-
mum 6 timer) ble undersøkt som en indeks av virkningen med å beskytte ischemisk hjerne. Ved dette forsøk ble en forbindelse anvendt i form av en 5 % suspensjon i akasie og en 5 % akasieoppløsning ble gitt til kontrollgruppen.
Resultatene er vist i tabell 2. Det fremgår at den ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelse hadde en l±Vs-
forlengende virkning, mens den gjennomsnittlige overlevelses-tid for kontrollgruppen var 149,9 min.
Forsøkseksempel 2
Virkning av gjenopprettelse av læreforstvrrelser etter ischemi
Vanlige karotidarterier på begge sider av mongolske ørkenrotter (17 til 21 uker gamle) ble sperret med Skoville-klemmer uten bedøvelse og klemmene ble fjernet etter 5 min. for å realisere en kort ischemiperiode. 24 timer etter fjernelsen av klemmene ble disse dyr underkastet læring og hukommelses-tester ble gjennomført etter ytterligere 24 timer.
Funksjonene med innlæring og hukommelse ble undersøkt ved hjelp av den passive unngåelsesmetode med en modifikasjon av en innretning rapportert av Jarvik & Kopp i "Psychological Reports", 21, 221 til 224 (1967). Innretningen hadde to kammere, dvs. et kraftig opplyst kammer A og et mørkt kammer B. I testene ble dyrene anbragt i det kraftige opplyste kammer A og en elektrisk strøm (vekselstrøm 1,6 mA) ble tilført et gitter på bunnen av det mørke kammer B i 5 min. når de gikk inn i kammeret B. Den neste dag ble dyrene som hadde vært underkastet læring anbragt i kammeret A og tiden (latent tid) som var gått før de gikk inn i kammeret B ble målt. Den øvre grense for latenstiden ble satt til 300 sek.
En forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen ble tilført oralt i form av en 5 % suspensjon i akasie 1 time før ischemi ble etablert. En 5 % akasieoppløsning ble tilført kontrollgruppen. Resultatene er vist i tabell 3. Den gjennomsnittlige latenstid for den normale (pseudo-operasjon) gruppe var 246,5 sek. og for kontrollgruppen var denne så kort som 71,5 sek., dvs. at læring og hukommelsesfunksjonene for musene var skadet av den 5 min. ischemi. Når forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ble tilført kontrollgruppen ble latenstiden på nytt forlenget ved at læreforstyrrelsen etter ischemi ble avhjulpet.
Forsøkseksempel 3
Effekt av å beskytte celler mot forstyrrelser etter ischemi
Karotid-arterier på begge sider av mongolske ørkenrotter ble blokkert for å realisere cerebral ischemi i 5 min. Som et resultat forsvant nervecellene i CAI-området av hippocampus i stor utstrekning (Karino, T.: Brain Res., 239, 57 til 69
(1982)) .
En forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen ble tilført oralt mens en 5 % akasiesuspensjon ble tilført kontrollgruppen. Etter 1 time ble ischemi realisert i 5 min. Etter 1 uke ble dyrene tømt for blod og fiksert med 4 % nøytral formalin transkardialt. Den behandlede prøve ble innleiret i paraffin og kuttet for å oppnå snitt med tykkelse 3 m. Snittene ble farget med hematoksylineosin og antallet nerveceller i CAI-området av hippocampus i hvert snitt ble telt.
Resultatene er vist i tabell 4. Nervecelle-densiteten i CAI-området av hippocampus var 287/mm i den normale (pseudo-operasjon) gruppe og for kontrollgruppen var denne så liten som 21/mm. Dette betød at en alvorlig forsvinning av celler var bevirket av den 5 min. ischemi. På den annen side når forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ble tilført økte nervecelledensiteten og viste virkningen av denne til å beskytte cellene mot forstyrrelser.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive cykliske aminderivater med den generelle formel (I)
eller et farmakologisk tålbart salt derav hvori A er naftyl eller naftyl med en substituent valgt fra halogen og C1 - C6 alkyl X er -CO eller -CH(OH)- n er 0 til 4, og B er fenyl eller fenyl med en substituent valgt fra halogen og Cj. - C6 alkylkarakterisert ved at et halogenid med den generelle formel hvori Hal står for et halogenatom og A, X og n har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvori B har den ovennevnte betydning, og om ønsket omdannes den oppnådde forbindelse med formel (I) til et farmakologisk tålbart salt.
2. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel: (2-[4-(p-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-2-acetonafton), eller for fremstilling av en forbindelse med formel: (2-[4-(p-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-1-naftyletanol), karakterisert ved at forbindelsene fremstilles fra tilsvarende utgangsmaterialer.
NO882372A 1986-09-30 1988-05-30 Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive cykliske aminderivater NO175055B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1986/000502 WO1988002365A1 (en) 1986-09-30 1986-09-30 Cyclic amine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO882372L NO882372L (no) 1988-05-30
NO882372D0 NO882372D0 (no) 1988-05-30
NO175055B true NO175055B (no) 1994-05-16
NO175055C NO175055C (no) 1994-08-24

Family

ID=13874549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO882372A NO175055B (no) 1986-09-30 1988-05-30 Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive cykliske aminderivater

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0288563B1 (no)
KR (2) KR910006138B1 (no)
AT (1) ATE105550T1 (no)
AU (1) AU599339B2 (no)
DE (1) DE3689836T2 (no)
DK (1) DK273788A (no)
FI (1) FI90533C (no)
NO (1) NO175055B (no)
WO (1) WO1988002365A1 (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1280421C (en) * 1985-07-02 1991-02-19 Albert A. Carr 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
MY102447A (en) * 1986-06-16 1992-06-30 Ciba Geigy Ag Disubtituted piperazines
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4870083A (en) * 1987-11-24 1989-09-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds useful as analgesics and muscle relaxants
US5196439A (en) * 1987-11-27 1993-03-23 Eisai Co., Ltd. Piperidine compounds useful to treat cerebrovascular diseases
US5523307A (en) * 1987-11-27 1996-06-04 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine and pharmacological composition
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
JPH03130263A (ja) * 1989-07-19 1991-06-04 Eisai Co Ltd 光学活性ナフチルエタノール誘導体
DK0554247T3 (da) * 1990-05-10 2000-08-07 Pfizer Neurobeskyttende indolon og beslægtede derivater
US6004980A (en) * 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
TW197435B (no) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
TW263504B (no) 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
ES2043557B1 (es) * 1992-06-04 1994-07-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina.
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
US5527001A (en) * 1993-06-11 1996-06-18 Teledesic Corporation Modular communication satellite
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
CZ288149B6 (en) * 1995-09-15 2001-05-16 Sanofi Synthelabo Derivatives of 2(1H)-quinolone, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised
FR2739100B1 (fr) * 1995-09-21 1997-10-31 Synthelabo Derives de 4-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2739099B1 (fr) * 1995-09-21 1997-10-31 Synthelabo Derives de 3-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
PL350904A1 (en) 1999-03-26 2003-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200813014A (en) 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
CN1181065C (zh) * 2002-05-08 2004-12-22 上海医药工业研究院 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
US6770659B2 (en) * 2002-08-26 2004-08-03 Sk Corporation Benzoyl piperidine compounds
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DK1667991T3 (da) 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
DK1667992T3 (da) 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US8735410B2 (en) 2005-02-26 2014-05-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP1928861B1 (en) 2005-09-20 2010-11-17 AstraZeneca AB 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP2865381A1 (en) 2006-05-18 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. ITK inhibitors for treating blood cell malignancies
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
TWI410420B (zh) 2008-02-05 2013-10-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co 苄基哌啶化合物
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
CN101602708B (zh) 2008-06-10 2012-11-21 江苏国华投资有限公司 芳烷醇哌啶衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
KR20120051716A (ko) 2009-08-04 2012-05-22 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 벤질피페리딘 화합물

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US407737A (en) * 1889-07-23 Frank fructuoso martin
FR7431M (no) * 1968-05-06 1969-11-17
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
GB1252315A (no) * 1969-06-05 1971-11-03
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
FR2105119A1 (en) * 1970-09-29 1972-04-28 Synthelabo Analgesic piperidino ethanol deriv - 1-parabenzyloxyphenyl -2-4-benzylpiperidinoethanol
FR2163358A1 (en) * 1971-12-15 1973-07-27 Synthelabo Phenylalkanolamine derivs - with effects on the smooth musculature
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3878217A (en) * 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
JPS49110673A (no) * 1973-03-07 1974-10-22
US4101662A (en) * 1973-05-03 1978-07-18 A. H. Robins Company, Incorporated Method for inhibiting emesis and compositions therefor
US3992546A (en) * 1973-10-18 1976-11-16 Ciba-Geigy Corporation 4-Piperidinobutyrophenones as neuroleptics
US3946022A (en) * 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3922276A (en) * 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
FI60390C (fi) * 1975-03-05 1982-01-11 Sumitomo Chemical Co Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiska butyrofenoner
US4246268A (en) * 1979-02-09 1981-01-20 Richardson-Merrell Inc. Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
FR2534580A1 (fr) * 1982-10-13 1984-04-20 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung
JPH0615529B2 (ja) * 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1280421C (en) * 1985-07-02 1991-02-19 Albert A. Carr 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
MY102447A (en) * 1986-06-16 1992-06-30 Ciba Geigy Ag Disubtituted piperazines
JPS63308181A (ja) * 1987-06-08 1988-12-15 建設省近畿地方建設局長 ア−スドリルバケットを用いた掘削機
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers

Also Published As

Publication number Publication date
KR910006138B1 (ko) 1991-08-16
DE3689836D1 (de) 1994-06-16
FI882369A0 (fi) 1988-05-19
DK273788D0 (da) 1988-05-19
DE3689836T2 (de) 1994-09-22
EP0288563A4 (en) 1990-09-26
ATE105550T1 (de) 1994-05-15
FI882369A (fi) 1988-05-19
EP0288563B1 (en) 1994-05-11
EP0288563A1 (en) 1988-11-02
NO882372L (no) 1988-05-30
AU6405486A (en) 1988-04-21
FI90533C (fi) 1994-02-25
FI90533B (fi) 1993-11-15
NO175055C (no) 1994-08-24
AU599339B2 (en) 1990-07-19
KR880701710A (ko) 1988-11-04
NO882372D0 (no) 1988-05-30
WO1988002365A1 (en) 1988-04-07
DK273788A (da) 1988-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175055B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive cykliske aminderivater
JP3594311B2 (ja) ピロリデンメチル誘導体およびそれらの製造法
SK167698A3 (en) Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production
KR20060013551A (ko) 향상된 항염증성, 항혈전성 및 항혈소판 활성을 가진콜레스테롤을 낮추는 물질로서의 플루바스타틴,프라바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴 및로수바스타틴의 니트록시유도체들
US5932593A (en) Piperidine derivatives and anti-platelet agents containing the same
JPH0267272A (ja) 薬理活性のあるベンゾイミダゾール誘導体
KR910009934B1 (ko) 카르바모일-2-피롤리디논 화합물
FR2549061A1 (fr) Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments
FI88300B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara diazinylpiperidinderivat av cykliska amider och imider
US4853387A (en) Piperidine derivatives, and their application in therapy
JPS61130280A (ja) ピペリジン誘導体
US5714501A (en) Piperidine derivatives
KR930002568B1 (ko) 정신병 치료제인 4-[4-(3-벤즈이소티아졸릴)-1-피페라지닐]부틸 가교 결합된 이환상 이미드
AU636192B2 (en) Indolylpropanols and preparations containing them
CA1162544A (en) Naphthyridine derivatives
US5185344A (en) Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative
US4843085A (en) Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical compositions useful as anti-arhytmics
GB1565022A (en) Methylamine derivatives and provesses for preparing the same
US5214039A (en) Bicyclolactam derivative for improving cerebral function
US4663319A (en) 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases
JPH083135A (ja) ピペリジン誘導体及びそれを含有するセロトニン拮抗薬
US3892859A (en) 1-(M-trifluoromethylphenyl)-5-halopyridazones-(6) as sleep inducers
JP2573195B2 (ja) 環状アミン誘導体
CZ327494A3 (en) Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof
HU193079B (en) Process for producing 3-alkoxy-2-pyrrolidino-n-pyrimidinyl-or -n-pyrazinyl-propyl-amines and pharmaceutical compositions containing them as active agents