FI90533B - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90533B
FI90533B FI882369A FI882369A FI90533B FI 90533 B FI90533 B FI 90533B FI 882369 A FI882369 A FI 882369A FI 882369 A FI882369 A FI 882369A FI 90533 B FI90533 B FI 90533B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
reaction
general formula
compound
preparation
halogen
Prior art date
Application number
FI882369A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI90533C (fi
FI882369A7 (fi
FI882369A0 (fi
Inventor
Isao Saito
Hachiro Sugimoto
Takaharu Nakamura
Norio Karibe
Kunizou Higurashi
Masahiro Yonaga
Takeru Kaneko
Takahiro Nakazawa
Masataka Ueno
Kiyomi Yamatsu
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of FI882369A7 publication Critical patent/FI882369A7/fi
Publication of FI882369A0 publication Critical patent/FI882369A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90533B publication Critical patent/FI90533B/fi
Publication of FI90533C publication Critical patent/FI90533C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

! 90533
MENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTTÖKELPOISTEN PIPERIDIINIJOHDAN
NAISTEN VALMISTAMISEKSI
Teollisen hyväksikäytön alue Tämä keksintö koskee menetelmää piperidiinijohdannaisen, valmistamiseksi joilla on erinomaisia lääkevaikutuksia.
Tekniikan taso
On ehdotettu erilaisia lääkkeitä aivoverisuonisairauksiin. On käytetty esimerkiksi aivoverisuonia laajentavia lääkkeitä ja aivojen aineenvaihdunnan aktivoijia. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole ehdotettu mitään lääkettä, joka on erittäin tehokas. Nykyään ei ole mitään lääkettä, joka vaikuttaa erityisesti aivoverisuonidementiaan ja älyllisen toiminnan sairauksiin aivoverisuonisairauksista johtuvien oireiden joukossa.
Keksinnön tarkoitus
Laajojen tutkimusten jälkeen, jotka tehtiin uuden yhdisteen löytämiseksi, joka on tehokas hoidettaessa erilaisia oireita, jotka johtuvat aivoverisuonisairauksista, erityisesti mielen oireita, pitkänä ajanjaksona edellä mainituissa olosuhteissa, ovat keksijät löytäneet melko tehokkaita yhdisteitä. Tämä keksintö on täydennetty tämän löydön pohjalta.
Siksi tämän keksinnön tarkoitus on tarjota käyttöön menetelmä piperidiinijohdannaisten ja niiden farmakologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, jotka ovat tehokkaita hoidettaessa aivoverisuonisairauksia, kuten aivohalvaus, halvaus, infarkti ja arterioskleroosi ja mielen oireet, jotka johtuvat multippeli-infarktidementiasta .
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan yleisen kaavan (I) mukaisia piperidiinijohdannaisia tai niiden farma kologisesti sopivia suoloja: 2 90533 o ^j^-X-(CH2)n-/^^C ~CVR (I) jossa X on -CO- tai -CHOH-, n on kokoluku 0-4, R on vety, halogeeni tai Ci-Ce-alkyyli, ja keksinnölle on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimusten tunnusmerkkiosassa.
Alempi alkyyliryhmä Rsn määritelmässä sisältää esimerkiksi suoraketjuiset tai haarautuneet alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, n-propyyli, n-butyyli, isopropyyli-, isobutyyli-, 1-metyylipropyyli-, tert.butyyli-, n-pentyyli-, 1-etyylipropyyli-, isoamyyli- ja n-heksyyliryh-mät. Näiden joukossa metyyli-ja etyyliryhmät ovat edullisimpia .
Halogeeniatomeita ovat fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatom- it.
Farmakologisesti sopivia suoloja ovat tavalliset myrkyttömät suolat, esimerkiksi epäorgaaniset happosuolat, kuten hydro-kloridit, hydrobromidit, sulfaatit ja fosfaatit; orgaaniset happosuolat, kuten asetaatit, maleaatit, tartraatit, metaan-isulfonaatit, benseenisulfonaatit ja tolueenisulfonaatit; ja aminohapposuolat, kuten arginiinisuolat, aspartaatit ja glu-tamaatit.
Valmistusmenetelmät Tämän keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä. Tyypillinen esimerkki näistä menetelmistä on; 3 90533 ^ X (CH2) n^-CHj-Ha 1 (II) + 0 II (111) .^!ο* (I) jossa Hal esittää halogeeniatomia ja X, n ja R ovat kuten yllä on määritelty.
Nimittäin yleisen kaavan (II) mukaisen halogenidin annetaan reagoida yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan haluttu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste.
Dehydrohalogenointireaktio suoritetaan kuumentamalla tavallisella tavalla käyttämättä liuotinta tai orgaanisessa liuotti-messa, joka on inertti reaktiolle ja joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkoholiliuottimet, kuten metanoli, etanoli ja butanoli, bentseeni, tolueeni, ksyleeni, tetrahydro-furaani, kloroformi, hiilitetrakloridi ja dimetyyliformamidi. Edullisia tuloksia saadaan, kun reaktio suoritetaan epäorgaanisen suolan, kuten natriumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin tai natriumhydroksidin, tai orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, pyrimidiinin tai dietyylianiliinin, läsnäollessa.
4 90533 Jäljessä kuvatuista farmakologisista kokeista ilmenee, että tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on erinomaiset farmakologiset vaikutukset keskushermosto järjestelmään, erityisesti huomattava korjaava vaikutus iskeemisiin aivoverisuonisairauksiin. Sen vuoksi nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia lievittämään, parantamaan tai ehkäisemään mielen sairauksia, jotka johtuvat aivoverenkiertosairauksista, kuten aivohalvaus, halvaus, infarkti, arterioskleroosi ja dementiat, esim. multippeli infarktidementia.
Rottia käyttäen suoritetuissa myrkyllisyyskokeissa on havaittu, että tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat erittäin turvallisia ja siksi keksintö on hyvin arvokas myös tässä suhteessa.
Tämän keksinnön tyypillisten yhdisteiden myrkyllisyyskokeiden mukaan niiden LD50 oli 2000-4000 mg/kg (rotille oraalisesti annettuna).
Lääkkeenä käytettyinä tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet annetaan joko oraalisesti tai parente-raalisesti. Mainittujen yhdisteiden annosta ei erityisesti ole rajoitettu, koska se vaihtelee riippuen oireista; potilaan iästä, sukupuolesta, ruumiinpainosta ja herkkyydestä; antoajasta ja väliajoista; lääkevalmisteen ominaisuuksista, koostumuksesta ja lajista; ja vaikuttavien aineosien vaihteluista. Tavallisesti annetaan noin 0,1-300 mg/päivä, edullisesti noin 1-100 mg/päivä yhdistettä 1-4 kertaa päivässä.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä käytetään lääkevalmisteen muodossa, kuten injektiona, peräpuikkona, kielenalustablettina, tablettina tai kapselina.
Injektion valmistuksessa pH-säätäjä, puskuri, suspendoiva aine, liuottaja, stabiloija, isotonisoija, säilöntäaine, jne. lisätään vaikuttavaan aineeseen muodostamaan suonensisäisen, ihonalaisen tai lihaksensisäisen injektion tavallisella menetelmällä. Tarpeen vaatiessa injektio voidaan pakastekuivata 11 5 90533 tavallisella menetelmällä.
Esimerkkejä suspendoivista aineista ovat metyyliselluloosa, Polysorvate 80, hydroksietyyliselluloosa, akaasia, tragakant-tikumijauhe, natriumkarboksimetyyliselluloosa ja polyoksiety-leenisorbitaanimonolauraatti.
Esimerkkejä liuottajista ovat polyoksietyleenikovetettu risiiniöljy, Polysorbaatti 80, nikotiiniamidi, polyoksietylee-nisorbitaanimonolauraatti, macrogol ja risiiniöljyn rasvahappojen etyyliesterit.
Esimerkkejä stabiloijista ovat natriumsulfiitti, natriumme-tasulfiitti ja eetteri. Esimerkkejä säilöntäaineista ovat metyylihydroksibentsoaatti, etyylihydroksibentsoaatti, sor-biinihappo, fenoli, kresoli ja kloorikresoli.
Esimerkit
Keksinnön kuvaamiseksi esitetään alla tyypillisiä esimerkkejä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden esimerkkien ei ole tarkoitus millään tavoin rajata keksinnön piiriä.
Esimerkki 1 1Γ 3-(p-Fluoribensowlilpiperidinwlil-2'-asetonaftonihvdro-kloridi COCH*/ \ 00 0,7 g l-bromi-2'-asetonaftöniä, 0,7 g 3-(p-fluoribensoyyli)-piperidiinihydrokloridia, 0,05 g kaliumjodidia ja 0,7 g natriumvetykarbonaattia palautusjäähdytettiin 6 90533 n-butanoliliuottimessa 2 h. Reaktion tapahtumisen jälkeen tuote käsiteltiin tavallisella menetelmällä. Saatu öljyinen tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä ja muutettiin hydrokloridikseen.
Saanto: 0,4 g
Sulamispiste: 123-127eC (haj.)
Alkuaineanalyysi C24H22N02F-HCl:lle:
C H N
laskettu (%) 69,98 5,63 3,40 saatu (%) 69,76 5,51 3,18
Valmistusesimerkki 1 (kuvaa keksinnön mukaisen menetelmän vaihtoehtoista suoritustapaa) 1-(2-Naftyyli )-1-(4-(p-fluoribensoyyli)piperidinyyli]--2-dietyyliarainoetaanihydrokloridi / · 2HC1 N(C*H5)z 1,4 g 1-(2-naftyyli)-2-dietyyliaminoetanolia liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania. 2,4 ml trietyyliamiinia ja 0,9 ml metaanisulfonyylikloridia lisättiin liuokseen jäällä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 4,5 h. Reaktio-seokseen lisättiin liuos, jossa oli 1,2 g 4-(p-fluoribentso-yyli)piperidiiniä 25 ml:ssa dioksaania, ja saatua seosta palautus jäähdytettiin 2 h. Reaktion tapahduttua tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä ja muutettiin hydrokloridikseen.
Saanto: 1,9 g (ei kuulu keksinnön kohdeyhdisteihin). Sulamispiste: 140-145°C Alkuaineanalyysi C28H33N20F.2HC1:lie
C H N
laskettu (%) 66,52 6,97 5,54 saatu (%) 66,57 6,81 5,38 l! 7 90533
Esimerkki 2 2-r4-(p-Fluoribensowliipiperidinwli1-2'-asetonaftonihvdro-kloridi 0 _ _ .COCH^/A-C -A-F · HC1 οσ 49/7 g 2-bromi-2'-asetonaftöniä, 49,9 g 4-(p-fluoribensoyy-li)piperidiinihydrokloridia, 0,5 g kaliumjodidia ja 50,4 g natriumvetykarbonaattia lisättiin 500 ml saan etanolia ja seosta palautusjäähdytettiin 2 h. Liuotin tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin kloroformia. Seos pestiin vedellä ja kuivattiin. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä, jolloin saatiin 58,9 g kiteistä tuotetta, joka muutettiin hydrokloridikseen ja uudelleenkiteytettiin tavallisella menetelmällä, jolloin saatiin otsikon hydrokloridi.
Sulamispiste s 247-248eC (haj.)
Alkuaineanalyysi C24H22N02F.HCl:lie:
C H N
laskettu (%) 69,98 5,63 3,40 saatu (%) 69,81 5,51 3,36
Esimerkit 3-10
Taulukossa 1 esitetyt yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkeissä 1 ja 2.
a 90533 1=-1,1 R S SSS Us I 5 2
(—1 ίΌ CO* CO* cocojcoco CO CO
Φ fD B___ c ω----— | I- 2 = - ^ S S = s s S S3 •h »N» +j ir: ιλ LO uö in in c u -'to —' ω _li _| 3 -----tl -- ί S c osa 5 = § ~ pr cc — ^ O O I O O fn fo _ ε 5 r- r- I <a c- £2 f2 <u > fD ^ -S = i i s
-I <3 ^ ^ I "N
(D c g O c E “ Z m s ω = = — “ « ·* ~7, T NN Μ w t > e -* „ ?·
C ^ ^ O
tn Tr ^ S^ fS , en ^ r-ι tn 'e λ] · " E -M -— ^ "~> ) "~> ) *)* ‘m ^.2ou l 2 §i s i .
s ~ ~ ~ - ~ ^ •: * d * t—l _ o _ o (Ό _ O —. ~ H* cj: — o S Φ «Φ ; ! fö 9 ζ/° 9 ;; l | -¾. 99¾ : o o o ° . i !_!___
E I
...: ω ° I ^ .* j « «3 lu c : |[ 9 90533
m CC I 02 S C=CJ cc CO
>, 3 . 7 7 7 7
>,4_) | c*: e~ \ CO CO CO CO CO CO
r-H (D I________ to <d |; ' |t~ --- E 7 cc OJ cn-rr oc cc -^cc ® \ _ oo ^ — co uo ,— CD ^ D 33 .. ·· ·· ..
Co\°-p o a <o<o ie ie co cc d —' -P _ ___ ID CD - r---- 3 ~E -c· — « w cc co cc cc u cc CC Cj O ci c: oc <C i—I <T5 CD 2£ id0’ CC oc cc cc c—c— co cd r— t~- _ — - I — — ,.
to | g I K i 5 &. C- C. · ~ ~ •-1 o S ° o (D 3: z . . ·» ·* ~ n
E
Q) ” ·* ~ “ ^ O C-2 cc o OI CC O ^ CO to
7 F -p CJ -d 7 CNI '7 CM
-* ID tn o i J, J5 X ci J
^ * * **”1 ' * ! i? 5 8 « S3 E ^ iO O CL f <M ~ΟΊ -C - CSl CSl CO | ^ ^ — ___ I_____
O
. : : d _ id O a.
:·.-. >- = I i *r I φ 7 i : ?s 7 φ .s· e I ! 5?. h 7 o i 1 :¾ ^ ίο 1>
v | U . U O O
:...: E J ' •H O | <3 ω k I f- ·1 co en ui e ~ 10 90533 Jäljessä annetaan esimerkit farmakologisista kokeista tämän keksinnön mukaiselle edustavalle yhdisteelle, joka valmistettiin esimerkissä 2.
Koe-esimerkki 1
Iskeemisten aivojen suojavaikutus ICR-hiirten (6-8 viikon ikäisten) molempien puolten yhteiset päävaltimot paljastettiin halotaanianestesiassa ja sidottiin. Näin käsitellyillä hiirillä oli halvausoireita, kuten hyppimistä, pyörimistä ja kouristusta ja melkein kaikki niistä kuolivat 24 h:n kuluessa.
Tämän keksinnön yhdistettä annettiin oraalisesti hiirille tuntia ennen sidontaa ja eloonjäämisaika (maksimi: 6 h) tutkittiin indeksinä iskeemisten aivojen suojavaikutuksesta. Tässä kokeessa yhdistettä 2 käytettiin 5 %:sena suspensiona akaasiassa ja vertailuryhmälle annettiin 5 % akaasialiuosta.
Tulokset on esitetty taulukossa 2. On ilmeistä, että tämän keksinnön yhdisteillä on elämää pidentävä vaikutus, kun taas vertailuryhmän keskimääräinen eloonjäämisaika oli 149,9 min.
Taulukko 2 Iskeemisten aivojen suojavaikutus
Keskim. eloon- i/.· +- hHicto Annos Tapaus jäämisaika % Käyt.yhdiste ten J fmlnl (mg/kg, p.o.) , · "c c i
lukum. (keskim.^b.t.J
veri. ryhmä ( ~ 26 | 149.9 ±25.8 | 100 1 r | —— — 1 — i 3 10 213.7 ±52.3 143
Esim. 2 ............................................................................................
yhdiste 10 10 181.4 ±43.6 121 30 9 191.1 ±54.3 128 li 11 90533
Koe-esimerkki 2
Parannusvaikutus iskemian jälkeiseen oppimishäiriöön
Mongolian antilooppirottien (17-21 viikon ikäisten) molempien puolten yhteiset päävaltimot nipistettiin Skoville-pihdeillä ilman anestesiaa ja pihdit poistettiin 5 min kuluttua, jolloin saatiin aikaan lyhyt iskemiajakso. 24 tuntia pihtien poiston jälkeen näille eläimille annettiin opetus ja muisti-kokeet suoritettiin vielä 24 h:n kuluttua.
Oppimis- ja muistitoimintoja tutkittiin passiivisella välttä-miskokeella laitemuunnoksella, joka on esitetty julkaisussa Jarvik & Kopp, "Psychological Reports", 21, 221-224 (1967). Laitteessa on kaksi kammiota, s.o. hyvin valaistu kammio A ja pimeä kammio B. Kokeissa eläimet sijoitettiin hyvin valaistuun kammioon A ja sähkövirta (vaihtovirta, 1,6 mA) kohdistettiin sähköjohtoverkkoon pimeän kammion B lattialla 5 min ajaksi, kun ne astuivat kammioon B.
Seuraavana päivänä opetuksen saaneet eläimet pantiin kammioon A ja aika (latenssiaika), joka oli kulunut ennen kuin ne astuivat kammioon B, mitattiin. Yläraja latenssiajalle asetettiin 300 sekunniksi.
Yhdistettä 2 annettiin 5 % suspensiona akaasiassa oraalisesti tuntia ennen iskemian aiheuttamista. Vertailuryhmälle annettiin 5 % akaasialiuosta.
Tulokset on esitetty taulukossa 3. Normaalin (pseudo-operaa-tio)ryhmän keskimääräinen latenssiaika oli 246,5 s, ja vertailuryhmän niinkin lyhyt kuin 71,5 s. Niiden oppimis- ja muistitoiminnot nimittäin tuhottiin 5 min iskemialla. Kun tämän keksinnön yhdisteitä annettiin vertailuryhmälle, latenssiaika piteni jälleen, oppimishäiriö iskemian jälkeen nimittäin parantui.
12 90533
Taulukko 3 Vaikutukset iskemian jälkeisen oppimishäiriön parantumiseen *
Tapaus- Latenssiaika Parane· Käyt.yhdiste Annos ten (s) (me/ke, p.o.) lukum. (keskim.+S.E.) suhde 6 - (%)
Norm, ryhmä 65 246.5 — 10.9 100
Vert. ryhmä — 62 71.5 ±11.7 0 3 22 168.8 ± 23.0 56
Esim. 2 yhdiste 10 24 196.8 ± 22.3 72 30 11 196.3 ± 37.0 71 * Paranemissuhde laskettiin seuraavan kaavan mukaan jokaiselle latenssiajalle: (hoidettu ryhmä) - (vertailuryhmä) --- 100 (normaali ryhmä) - (vertailuryhmä)
Koe-esimerkki 3
Solujen suojaamisvaikutus iskemian jälkeiseltä häiriöltä
Mongolian antilooppirottien molempien puolten päävaltimot tukittiin aivoiskemian aiheuttamiseksi 5 minuutiksi. Tuloksena tästä hermosolut aivoturson CAI-alueella hävisivät laajalti Karino, T.s Brain Res., 239, 57-69 (1982) .
Tämän keksinnön yhdistettä 2 annettiin niille oraalisesti, samalla kun vertailuryhmälle annettiin 5 % akaasiasuspensi-ota. Tunnin kuluttua iskemia aiheutettiin 5 minuutiksi.
1: 13 90533
Viikon kuluttua eläin läpihuuhdeltiin ja fiksattiin 4 % neutraalilla formaliinilla transkardiaalisesti. Käsitelty näyte upotettiin parafiiniin ja leikattiin leikkeiden saamiseksi, joiden paksuus oli 3 μπι. Leikkeet värjättiin hematoksyliini-eosiinilla ja hermosolujen lukumäärä aivoturson CAI-alueella jokaisessa leikkeessä laskettiin.
Tulokset on esitetty taulukossa 4. Hermosolutiheys aivoturson CAI-alueella oli 287/mm normaalissa (pseudo-operaatio)ryhmässä ja vertailuryhmässä niinkin pieni kuin 21/mm. 5 minuutin iskemialla aiheutettiin vakava häviäminen. Toisaalta, kun annettiin tämän keksinnön yhdistettä 2, hermosolutiheys kas-voi todistaen sen vaikutuksen solujen suojaamisessa häiriöltä.
Taulukko 4 Solujen suojaamisvaikutus iskemian jälkeiseltä häiriöltä . Tapaus- .. .
Annos . Hermosolujen ten Käyt.yhdiste (mg/kg, p.o.) lukum. tiheys kpl/mm ;·_· Norm, ryhmä ^ 287 -^6 ·. : Vert. ryhmä 21—10 3 8 62 ± 26 E^m·, 2 10 10 75 ± 32 yhdiste 30 10 83 ±32

Claims (4)

14 90533
1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten, joilla on yleinen kaava (I) tai niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi; 0 Qj^^_x_(ch2)d — (I) jossa X on -CO- tai -CHOH-, n on kokoluku 0 - 4, R on vety, halogeeni tai C^Ce-alkyyli, tunnettu siitä, että annetaan yleisen kaavan (II) mukaisen halogenidins X - (CHa) n-1“CH2-Hal ^ jossa Hai tarkoittaa halogeeniatomia ja X ja n ovat kuten edellä, reagoida yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: rJ-O- h fr Λ ^ (Hi) jossa R on kuten edellä määriteltiin, jolloin saadaan edellä olevan yleiskaavan (I) mukainen piperidiinijohdannainen, ja valinnaisesti muutetaan tämä yhdiste farmakologisesti sopivaksi suolakseen. 1 II Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan kuumentamalla 15 90533 tavalliseen tapaan käyttämättä mitään liuotinta.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan kuumentamalla orgaanisessa liuottimessa, joka on reaktiolle inertti ja joka on etanoli tai metanoli.
4. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan epäorgaanisen suolan läsnäollessa, joka on natriumvetykar-bonaatti, tai orgaanisen emäksen läsnäollessa, joka on tri-etyyliamiini. 16 90533
FI882369A 1986-09-30 1988-05-19 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi FI90533C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1986/000502 WO1988002365A1 (fr) 1986-09-30 1986-09-30 Derives d'amines cycliques
JP8600502 1986-09-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI882369A7 FI882369A7 (fi) 1988-05-19
FI882369A0 FI882369A0 (fi) 1988-05-19
FI90533B true FI90533B (fi) 1993-11-15
FI90533C FI90533C (fi) 1994-02-25

Family

ID=13874549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882369A FI90533C (fi) 1986-09-30 1988-05-19 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0288563B1 (fi)
KR (2) KR910006138B1 (fi)
AT (1) ATE105550T1 (fi)
AU (1) AU599339B2 (fi)
DE (1) DE3689836T2 (fi)
DK (1) DK273788D0 (fi)
FI (1) FI90533C (fi)
NO (1) NO175055B (fi)
WO (1) WO1988002365A1 (fi)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1280421C (en) * 1985-07-02 1991-02-19 Albert A. Carr 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
MY102447A (en) * 1986-06-16 1992-06-30 Ciba Geigy Ag Disubtituted piperazines
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4870083A (en) * 1987-11-24 1989-09-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds useful as analgesics and muscle relaxants
US5523307A (en) * 1987-11-27 1996-06-04 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine and pharmacological composition
US5196439A (en) * 1987-11-27 1993-03-23 Eisai Co., Ltd. Piperidine compounds useful to treat cerebrovascular diseases
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
JPH03130263A (ja) * 1989-07-19 1991-06-04 Eisai Co Ltd 光学活性ナフチルエタノール誘導体
CA2080475C (en) * 1990-05-10 2001-04-17 Bertrand Leo Chenard Neuroprotective indolone and related derivatives
US6004980A (en) * 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
TW197435B (fi) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
TW263504B (fi) * 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
ES2043557B1 (es) * 1992-06-04 1994-07-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina.
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
US5527001A (en) * 1993-06-11 1996-06-18 Teledesic Corporation Modular communication satellite
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
BR9610579A (pt) * 1995-09-15 1999-07-06 Sanofi Synthelabo Derivados de quinolein-2(1H)-ona como antagonistas da serotonina
FR2739100B1 (fr) * 1995-09-21 1997-10-31 Synthelabo Derives de 4-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2739099B1 (fr) * 1995-09-21 1997-10-31 Synthelabo Derives de 3-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
KR20010108394A (ko) 1999-03-26 2001-12-07 다비드 에 질레스 신규 화합물
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200813014A (en) 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
CN1181065C (zh) * 2002-05-08 2004-12-22 上海医药工业研究院 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
US6770659B2 (en) * 2002-08-26 2004-08-03 Sk Corporation Benzoyl piperidine compounds
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06002964A (es) 2003-09-16 2006-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
US8318752B2 (en) 2003-09-19 2012-11-27 Astrazeneca Ab 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoyl-methyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline, its pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions comprising the same
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE602005010824D1 (de) 2004-02-03 2008-12-18 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
WO2006064196A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
ATE521603T1 (de) 2005-02-26 2011-09-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
US7820683B2 (en) 2005-09-20 2010-10-26 Astrazeneca Ab 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US8604031B2 (en) 2006-05-18 2013-12-10 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EA200901041A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
TWI410420B (zh) 2008-02-05 2013-10-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co 苄基哌啶化合物
JP5336516B2 (ja) 2008-02-07 2013-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スピロ環式複素環化合物、該化合物を含む医薬品、その使用及びその製造方法
BRPI0912170A2 (pt) 2008-05-13 2015-10-13 Astrazeneca Ab composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente
CN101602708B (zh) 2008-06-10 2012-11-21 江苏国华投资有限公司 芳烷醇哌啶衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
AU2010279963A1 (en) 2009-08-04 2012-02-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Benzyl piperidine compound

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US407737A (en) * 1889-07-23 Frank fructuoso martin
FR7431M (fi) * 1968-05-06 1969-11-17
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
GB1252315A (fi) * 1969-06-05 1971-11-03
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
FR2105119A1 (en) * 1970-09-29 1972-04-28 Synthelabo Analgesic piperidino ethanol deriv - 1-parabenzyloxyphenyl -2-4-benzylpiperidinoethanol
FR2163358A1 (en) * 1971-12-15 1973-07-27 Synthelabo Phenylalkanolamine derivs - with effects on the smooth musculature
US3878217A (en) * 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US4101662A (en) * 1973-05-03 1978-07-18 A. H. Robins Company, Incorporated Method for inhibiting emesis and compositions therefor
US3992546A (en) * 1973-10-18 1976-11-16 Ciba-Geigy Corporation 4-Piperidinobutyrophenones as neuroleptics
US3946022A (en) * 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3922276A (en) * 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
FI60390C (fi) * 1975-03-05 1982-01-11 Sumitomo Chemical Co Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiska butyrofenoner
US4246268A (en) * 1979-02-09 1981-01-20 Richardson-Merrell Inc. Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
FR2534580A1 (fr) * 1982-10-13 1984-04-20 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1280421C (en) * 1985-07-02 1991-02-19 Albert A. Carr 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
MY102447A (en) * 1986-06-16 1992-06-30 Ciba Geigy Ag Disubtituted piperazines
JPS63308181A (ja) * 1987-06-08 1988-12-15 建設省近畿地方建設局長 ア−スドリルバケットを用いた掘削機
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers

Also Published As

Publication number Publication date
NO175055C (fi) 1994-08-24
FI90533C (fi) 1994-02-25
EP0288563B1 (en) 1994-05-11
ATE105550T1 (de) 1994-05-15
AU599339B2 (en) 1990-07-19
EP0288563A1 (en) 1988-11-02
KR910006138B1 (ko) 1991-08-16
NO882372D0 (no) 1988-05-30
DE3689836D1 (de) 1994-06-16
KR880701710A (ko) 1988-11-04
AU6405486A (en) 1988-04-21
DK273788A (da) 1988-05-19
DK273788D0 (da) 1988-05-19
FI882369A7 (fi) 1988-05-19
EP0288563A4 (en) 1990-09-26
NO882372L (no) 1988-05-30
FI882369A0 (fi) 1988-05-19
DE3689836T2 (de) 1994-09-22
WO1988002365A1 (fr) 1988-04-07
NO175055B (no) 1994-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90533B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
KR880001315B1 (ko) 4-아미노-6, 7-디메톡시퀴놀린 유도체의 제조방법
KR910002883B1 (ko) 벤조푸란-또는 벤조피란-카르복사미드 유도체의 제조방법
US5932593A (en) Piperidine derivatives and anti-platelet agents containing the same
EP0784055B1 (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
JPS63290868A (ja) ジケトピペラジン誘導体およびその塩類
KR910009934B1 (ko) 카르바모일-2-피롤리디논 화합물
NZ210762A (en) Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
US4835155A (en) Process for protection of brain cells
SK279224B6 (sk) Imidazolylmetylpyridín, spôsob jeho prípravy, tent
CA2046005A1 (en) Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties
EP0388081B1 (en) Agent for the treatment of disorders of the cerebral neurotransmitter system
US4607040A (en) Quinoline derivatives which are 5-hydroxytryptamine antagonists
US4530843A (en) Isoindole amidoxime derivatives
HU190710B (en) Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives
US4490373A (en) Method of treating asthma
EP0039919A1 (en) Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity
FI85491B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat.
US4843085A (en) Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical compositions useful as anti-arhytmics
KR940004059B1 (ko) 비시클로락탐유도체
US4831049A (en) Pyrrolizidine compounds, and their use as antiarrhythmic agents
US4324894A (en) Aminoisoquinoline derivatives
US5153198A (en) Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system
JP2573195B2 (ja) 環状アミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: EISAI CO., LTD.