JPH03130263A - 光学活性ナフチルエタノール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として優れた作用を有する光学活性ナフ
チルエタノール誘導体に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕脳血管
障害を薬物で治療する試みは種々なされている０例、え
ば脳血管拡張剤、脳代謝賦活剤などが使用されてはいる
が、根本的に有効とされる薬剤は今のところ存在しない
。特に脳血管障害に伴う諸症状のうち、脳血管性痴呆、
知的機能障害などには有効な薬剤が存在しないのが現状
である。

上記のような実情に鑑み、本発明者等は長期間にわたっ
て、新規な脳血管障害に伴う諸症状、特に精神症状の改
善剤として有効な化合物について探索研究を重ねた結果
、優れた作用を有する下記一般式（Ａ）で示される環状
アミン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩を見い出
し、すでに特許出願を行った（Ｗ０８８１０２３６５）
。

〔式中へは置換もしくは無置換のフェニル基、ピリジル
基、チエニル基、置換もしくは無置換のナフチル基、テ
トラリル基、キノリル基、ベンゾフラニル基、キナゾリ
ル基、ペンゾチェニ１ Ｘは式−Ｃ）Ｉｔ−で示される基、弐−〇−で示る基を
意味する。

ｎは０〜４の整数を意味する。

謡は１〜３の整数を意味する。

Ｙは炭素原子又は窒素原子を意味する。

１ Ｚ　ハ弐Ｇ　Ｈｚ−で示される基、式−ｃ−で示ＯＲ’ される基、式−ＣＨ−（式中、Ｒ１は水素原子、低級ア
ルキル基、アシル基、アリールアルキル基、またはへテ
ロアリールアルキル基を意味スａｌ る）で示される基、式−Ｃ８−（式中Ｈａｌ　はハロゲ
ン原子を意味する）で示される基、式＝ＣＨ（式中、Ｈ
ａｌはハロゲン原子を意味する）で示される基、又は式
　　−ＣＨ−で示される基を意味する。

ＹとＺの間の−は、−重結合もしくは二重結合を意味す
る。

更に式　□Ｚ　−Ｂで表される基は、上記の構造式にお
ける３又は４の位置で環と結合している。

Ｂはハロゲン、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基
から選択された同−又は相異なる一つ又は二つの置換基
により置換されてもよい無置換又は置換フェニル基又は
ナフチル基を意味する。〕 その後、本発明者らは、上記一般式（Ａ）に含まれるピ
ペリジン誘導体のうち、次の化学構造式（Ｂ）で表され
る２−（４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ニーピペリ
ジルコ−１−ナフチルエタノールについて更に詳細な検
討を試みた。

即ち、上記の化合物（Ｂ）は分子内に不斉炭素を有して
おり、ｄ、　　！！、体の光学異性体がある。

本発明者らは、これらの異性体についての検討を試みた
。

即ち、例えば前記ＷＯ３８１０２３６５に記載された製
造方法によって得られたａ−２−（４−ｐ−フルオロベ
ンゾイル）−１−ピペリジルコ−１−ナフチルエタノー
ルについて光学分割を行い、光学活性な２体又は４体を
得た。この光学活性な１体または４体について、４体と
薬効の面で比較したところ、驚くべきことにこれらの光
学活性体が４体（ラセミ体）と比較して著しく薬効が優
れていることを見出した。

〔発明の構成及び効果〕

本発明者らは、上述の背景のもとに次の式（Ｉ）に示す
光学活性ナフチルエタノール誘導体またはその薬理学的
に許容できる塩が優れた脳血管障害に伴う精神症状の改
善・治療・予防剤であることを見い出し、本発明を完成
したものである。

光学活性体とは、具体的には下記式（ｎ）および（Ｉ［
［）で表される化合物またはその薬理学的に許容できる
塩である。

（Ｓ）−（＋）−２−（４−（Ｐ−フルオロベンゾイル
）−１−ピペリジル）−１−ナフチルエタノール （Ｒ）−（−）−２−（４−（Ｐ−フルオロベンソイル
）−１−ピペリジルコ−１−ナフチルエタノール 本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、慣用の
無毒性塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、又は例え
ばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのア
ミノ酸との塩などを挙げることができる。

本発明化合物である光学活性体は、従来知られている方
法でラセミ体を分割し得ることができる。

代表的な方法を以下に掲げる。

（１）　　（Ｌ）（−）−または（Ｄ）（＋）−酒石酸
、Ｄ（＋）−またはＬ（−）−リンゴ酸、（Ｒ）（−）
−または（Ｓ）（＋）−マレイン酸、Ｌ（＋）−乳酸、
（＋）カンファー−１０−スルホン酸または（＋）−３
−ブロモカンファー−８−スルホン酸などの光学活性酸
との塩を適当な溶媒から分別結晶する方法。

（２）キラルカラムなどの光学異性体分離カラムに付す
方法。

（３）　　ラセミ体を例えば下記（Ｃ）に示す如くキラ
ル酸のエステルとし、次いでジアステレオマーとしてカ
ラムクロマトグラフィーで分離、脱エステル化すること
により、分離する方法。

好ましいキラル酸のエステルとしては、ＭＴＰＡ（α−
メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸）
、メントキシ酢酸などのエステルを挙げることができる
。

次に本発明化合物である光学活性体の優れた薬理作用を
実験例によって示す。

ドーパミン受容体画分はラット脳線条体をホモジナイズ
し、Ｋｒｅｂｓ−Ｔｒｉｓｌｌ衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉ
ｓ−ＨＣＩ、　ｐｉ（７，４ｃｏｎｔｇ、　１２０＋ａ
Ｍ　ＮａＣ１，５＋ｓＭ　ＫＣＩ、　２ｍＭＣａＣ１ｔ
、　ｂａＭ　ＭｇＣ１ｚ）に懸濁し調製した。

Ｄ８標識化合物として（３Ｈ）　５ｐｉｐｅｒｏｎｅ　
（ｆｉｎａｌＯ，２ＨＭ）を用い、非特異的結合算出に
際しては非標識化合物（ｆｉｎａｌ　１０ｕＭ）を用い
た。標識化合物及び検体（化合物（Ｂ）のｄ一体及びラ
セミ体）又は非標識化合物、それぞれ２５ｐ１と受容体
懸濁液４５０Ｉを混合し、室温にて３０分間インキユベ
ートシたのち、Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂ　ｆｉｌｔｅ
ｒを用いて濾過した。このフィルターを乾燥後ＡＣ３−
Ｉｆに−夜浸漬し、液体シンチレーションカウンターに
てフィルター上の放射活性を測定した。得られたデータ
を対数確率用紙にプロ・ントしＩＣ，。を求めた後、Ｋ
ｉ　＝　ＩＣ，。／　（ｔ　＋　［Ｌ］　／Ｋａ）を算
出した（Ｊｏｓｅｅ　Ｅ、　Ｌｅｙｓｅｎ　ａｔ　ａｌ
、　：　Ｂｔｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、＋２
７、３０７〜３１６参照）。

結果を表１に示す。

表１から明らかなように、ｄ一体はラセミ体に比べて２
．９倍強いドーパミンＤ２受容体への結合能を示した。

表　　　　１ 表２に示す化合物をマウス（ａｄｙ系、♂）に経口投与
して１時間後にＫＣＮ　４　ｍｇ／ｋｇを静注した。動
物の生存時間、即ちＫＣＮを静注してから呼吸停止によ
り動物が死亡するまでの時間を観察した。

結果を表２に示した。

表２から明らかな如く、対照群（５％アラビアゴム投与
）の生存時間は平均３９．１秒であるのに対し、とりわ
け化合物（Ｂ）のｄ一体投与群において、１．３及びＬ
ｏｎｇ／ｋｇで有意な延命効果が認められた。

表　２　抗アノキシア作用 にＣＮ静注による死亡に対する延命効果を調べた。

本＊　　　：　　ｐ　　＜０．０１ 実ｍ モンゴリアン・ジャービル（Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ　ｇｅ
ｒｂｉｌ）の両側頚動脈を閉塞し、５分間の脳虚血を負
荷すると、海馬のＣＡＩ　ｗＪ域の神経細胞の広汎な脱
落が発生する（に１ｒｉｎｏ＋　Ｔ、　：　Ｂｒａｉｎ
　Ｒｅｓ、＋　２３９＋５７〜６９　（１９８２）参照
）。

本発明化合物（対照群には５％アラビアゴム懸濁液）を
腹腔内投与して１時間後に５分間の虚血を負荷し、１週
間後に４％中性ホルマリンで経心的に潅流固定した。

パラフィン包埋して３−に薄切しフォイルゲンで染色し
、イメージアナライザーを用いて海馬ＣＡＩ　ｆｉｌ域
＋７）　０．１０５Ｘ０．１７５ｍ＋ｗｚ当タリ（７）
神経８胞数を観察した。

結果を表３に示した。

表３で明らかな如く、正常（偽手術）群の海馬ｃＡｘｆ
ｆｌ域の神経細胞密度は３４．８個であったのに対し、
対照群では４．６個に減少した。即ち、５分虚血により
著明な細胞の脱落が認められた。

これに対して本発明化合物（Ｂ）のｄ一体の投与により
神経細胞密度は高くなり、細胞障害保護作用が認められ
た。

表　３　　虚血後細胞障害保護作用 ネ　：　　ｐ　　＜０．０５、　傘本　：　　Ｐ　　＜
０．０１上記の薬理実験例により、本発明化合物の光学
活性体、とりわけ（Ｓ）−（＋）体（実施例１の化合物
）は、ドーパミンＤ２受容体への結合能作用、抗アノキ
シア作用、および虚血後細胞障害保護作用において優れ
ていることが明らかである。

特に、ドーパミンＤ２受容体への結合能においては、ラ
セミ体と比較して約３倍強い。

従って、本発明化合物は中枢神経系に対する有用な薬理
作用、特に顕著な虚血性脳血管障害改善作用を有するこ
とが明らかであり、従って脳卒中、脳出血、脳梗塞、脳
動脈硬化症、多発梗塞性痴呆などの脳血管障害に伴う精
神症状の改善・治療・予防剤として有用である。

更に本発明化合物は、ラットによる毒性試験の結果、安
全性が高いことが判明しており、この意味でも本発明の
価値は高い。

本発明化合物をこれらの医薬として使用する場合は、経
口投与若しくは非経口投与より投与される。投与量は、
症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；投与
方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類
；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されな
いが、通常成人１日当たり約０．１〜３００ｍｇ、好ま
しくは約１〜１００ａ＋ｇであり、これを通常１日１〜
４回にわけて投与する。

本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野に
おける通常の方法で注射剤、坐剤、舌下錠、錠剤、カプ
セル剤などの剤型とする。

注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化
剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉
内注射剤とする。その際必要により常法により凍結乾燥
物とすることも可能である。

懸濁化剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロー
ス、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース
、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
ラウレートなどを挙げることができる。

溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、ポリソルベート８０．ニコチン酸アミド、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることが
できる。

また、安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メ
タ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が保存剤としては、例
えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エ
チル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロク
レゾールなどを挙げることができる。

〔実施例〕

次に本発明の代表的な実施例を以下に掲げるが、本発明
がこれらのみに限定されることがないことは言うまでも
ない。

ペ　ジル　−１−　セ　　　　ンの人 ２−プロモー２“−アセトナフトン３２．６ｇ　。

２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−（４−ヒペリジル
）−１，３−ジオキソラン３７．５ｇ　。

およびトリエチルアミン３９．５ｇをエタノール５００
−に混ぜ８０分間還流した。その後、溶媒を留去して得
られた残渣にジクロロメタンを加え水洗した。乾燥後、
溶媒を留去して得られる油状物質をシリカゲルカラムで
精製した。

得られた目的物の結晶を再結晶（アセトン−ヘキサン）
することにより標題化合物の白い結晶を３７．７ｇ得た
。融点１１２〜１１３．２°Ｃ０）　−７１竺」組！ 一１３−ジオキソ−ノー２−イル　−１−と１Ｍの水素
化リチウムアルミニウムーテトラヒドロフラン溶液２．
６８ａＺをアルゴンで置換したフラスコに入れ、０〜−
５°Ｃに冷却してＩＭのエタノール−テトラヒドロフラ
ン溶液を２．８３−加えた。次に（Ｒ）−１，１−ビー
２−ナフトール８１８．９ｍｇをテトラヒドロフラン４
−に溶かして加えた。その後、室温に戻して４５分間撹
拌した。再び一７８°Ｃに冷却して、実施例１のａ）で
合成した。２−　（４−（２−（ｐ−フルオロフェニル
）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−ピペリジ
ル）　−２’−アセトナフトン３７５．８Ｂをテトラヒ
ドロフラン２１１７に溶かし加えた。そして−７８°Ｃ
で１０時間撹拌を続けた後、この温度を保ちながらメタ
ノール２−を加え、−晩装置した０次に水０．５　ｍ７
を加え室温で２０分間撹拌後、エーテル５００−を加え
、濾過した。濾液の溶媒を留去して得られた残渣にベン
ゼンを加え、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、溶
媒を留去する。その後シリカゲルカラムで精製すること
により、標題化合物の白い結晶を２８２．５１ｍｇ得た
。

融点１３３．５〜１３４°Ｃ１光学純度９６．３％ｅｅ
（高速液体クロマトグラフィー、キラルセル０、Ｊを使
い測定） Ｃ） Ｓ　−＋　− ルオロベン 実施例１のｂ）で合成した（Ｓ）−２−（４−（２−（
ｐ−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−
イルツー１−ピペリジル）−１−ナフチル−１−エタノ
ール２Ｂ２．５ｏ＋ｇにアセトン３０ｍ１、ＩＮ塩酸水
３０−を加え１２時間還流して溶媒を留去すると結晶が
得られた。この結晶をエタノールで再結晶して標題化合
物の針状の無色の結晶を２１５．６ｎ＋ｇ得た。

融点２３３．５〜２３４’Ｃ１ 〔α）　：３１．９　（ｃ−０，７５，エタノール））
　−ｎｔｆ創ｉ皇 ａ） Ｒ−２−４−２−−フルオロフ ェニル晶１０４．４ｗｇを得た。

融点２３４〜２３６．５°Ｃ２ （α）　、’　　−３０，８（ｃ　＝０．７５．エタノ
ール）実施例１のａ）で合成した２−（４−（２−ｐ−
フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル
）−１−ピペリジル）−２°−アセトナフトン３７５．
８　ｔａｇを、（Ｓ）−１，１−ビー２−ナフトールを
用いて、実施例１のｂ）と同様な方法により反応させる
ことにより標題化合物２８５Ｂを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次の化学構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される光学活性な２−〔４−（ｐ−フルオロベンゾ
   イル）−１−ピペリジル〕−１−ナフチルエタノール及
   びその薬理学的に許容できる塩。 ２　化合物が（Ｓ）−（＋）−２−〔４−（ｐ−フルオ
   ロベンゾイル）−１−ピペリジル〕−１−ナフチルエタ
   ノールである請求項１記載の光学活性ナフチルエタノー
   ル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 ３　化合物が（Ｒ）−（−）−２−〔４−（ｐ−フルオ
   ロベンゾイル）−１−ピペリジル〕−１−ナフチルエタ
   ノールである請求項１記載の光学活性ナフチルエタノー
   ル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 ４　次の化学構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される光学活性な２−〔４−（ｐ−フルオロベンゾ
   イル−１−ピペリジル〕−１−ナフチルエタノールまた
   はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする脳血管
   障害に伴う精神症状の改善・治療・予防剤。 ５　化合物が（Ｓ）−（＋）−２−〔４−（ｐ−フルオ
   ロベンゾイル）−１−ピペリジル〕−１−ナフチルエタ
   ノールまたはその薬理学的に許容できる塩である請求項
   ４記載の脳血管障害に伴う精神症状の改善・治療・予防
   剤。 ６　化合物が（Ｒ）−（−）−２−〔４−（ｐ−フルオ
   ロベンゾイル）−１−ピペリジル〕−１−ナフチルエタ
   ノールである請求項４記載の脳血管障害に伴う精神症状
   の改善・治療・予防剤。