JPH0242058A - Ｎ‐置換３‐ピペリジンカルボン酸またはｎ‐置換３‐ピリジンカルボン酸およびそれらの誘導体 - Google Patents

Ｎ‐置換３‐ピペリジンカルボン酸またはｎ‐置換３‐ピリジンカルボン酸およびそれらの誘導体

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JPH0242058A
JPH0242058A JP1150671A JP15067189A JPH0242058A JP H0242058 A JPH0242058 A JP H0242058A JP 1150671 A JP1150671 A JP 1150671A JP 15067189 A JP15067189 A JP 15067189A JP H0242058 A JPH0242058 A JP H0242058A
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methoxy
chlorophenyl
bis
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Michael R Pavia
マイクル・レイモンド・パビーア
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Warner Lambert Co LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はニペコチン酸の類似体である新規化合物である
。本発明の類似体は鎮痛、抗精神病、抗けいれん、抗緊
張性けいれん、不安緩解活性において並びにハンチング
トン病およびノに一キンソン症候群の抗症候活性におい
て有用である。
とりわけ、上記の抗けいれん活性は広スペクトルの抗て
んかん剤とし【の有用性を示す。
従って、本発明はまた本明細書に開示される新規化合物
についての医薬組成物および使用方法にも関する。
抗けいれんまたは抗てんかん剤の有用性については、米
国で市販されているいくつかの抗てんかん薬物が最適な
ものとして使用されているにもかかわらず、多くのズん
かん患者では発作の抑制は達成され得すそしてその他の
患者では有意な毒性副作用を伴ってのみ発作の抑制が達
成され得る。１９７０年代初期においては米国で市販の
主要な抗てんかん薬が５０％より多くのてんかん患者の
発作を抑制したかまたは７５％より多くの該患者を改善
させたという確証は今まで公表されたことはなかった。
それ以降における別のいくつかの薬物の有効性および使
用が多くの患者に対して改善された発作抑制をもたらし
た。今日の薬物の有効な作用にもかかわらず、なお抗け
いれん作用がより選択的でありかつ毒性がより少ない新
規な抗てんかん薬が必要とされている（　Ｒ，Ｌ、　Ｋ
ｒａｌｌ、　ｅｔ、　ａｌ、　「ＥｐｉｌｅｐａｉａＪ
　。
１９：４０９（１９７８）参照）。
ニベコチン酸それ自体並びにＮ　−（４，４−ジフェニ
ル−３−ブテニル）ニベコチン酸ハ、ｗ。
Ｓ、　Ｓｃｈｗａｒｋ　ａｎｄ　Ｗ、　Ｌ＃５ｃｈｅｒ
　”　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｔ＋ｈｅＡｎｔｉ
ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｔｗｏ
　Ｎｏｖｅｌ　Ｃ）ＡＢＡ　ＵｐｔａｋｅＩｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｓ　ａｎｄ　Ｄｊ、ａｊｅｐａｍ　ｉｎ　Ａｍｙ
ｇｄａｌｏｉｄ　ＫｉｎｄｌｅｄＲａｔｓ’　Ｎａｕｎ
ｙｎ　Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、。
３２９：３６７−７１　（１９８５）において抗けいれ
ん作用が比較されている知られた化合物の中にある。
上記のＳｃｈｗａｒｋおよびＬδ＋５ｃｈｅｒによる文
献の外にヨーロツＡ特許出願第００６６４５６号にはＮ
−置換アブ複素環式カルボン酸およびそれらのエステル
すなわち前記１−（・クフェニルアルキル）−３−ピ（
リジンカルボン酸誘導体力ニューロンのおよび／または
神経膠のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）吸収を阻害すると
いうことが開示されている。該ヨーロッパ特許の化合物
について特に開示されている有用性は不安、てんかん、
筋肉および運動性疾患、精神および感情疾患の治療並び
に鎮痛および鎮静効果にある。
本発明化合物は、ヨーロッノｅ特許出願第００６６４５
６号に開示された化合物とはピペリジニルおよびアリー
ル置換基との間にある部分によって本質的に相異なる。
すなわち、本発明化合物は前記ヨーロッパ特許明細書中
には全く教示されていない。
本発明は下記の式（１） Ｂは下記の基（１） 〔式中ｎは１．２．５または４の整数であり、二は単結
合または二重結合であり、 Ｙは水素、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素を有するア
ルキルであるが、ただし二が二重結合である場合にはＹ
は水素またはアルキルであり、 Ｒ′はヒドロキシ、低級アルコキシまたはＮＲ１Ｒ２（
ここでＲ１およびＲ２は独立して水素もしくは低級アル
キルである）であり、 Ｘは酸素、５（Ｏ）２（ここで２は０．１または２であ
る）またはＮＲ／／　（ここでＲ“は水素または低級ア
ルキルである）であり、 ｃ式中ＲＥ、Ｒ’５、Ｒ“３は独立して水素、／・ロゲ
ン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルキル、
低級アルコキシ、ＮＲ５Ｒｄ　（ここでＲ５およびＲ６
は独立して水素または低級アルキルである）または８０
ｚＮＲｓＲｄ　（ここでＲｓ　ｉたはＲ６は前述の定義
を有する）でありモしてＤは２−または３−チエニル、
２−３−または４−ピリジルであるかまたは１〜４個の
炭素を有するアルキルによって場合により置換された５
〜７個の環炭素を有するシクロアルキル特にシクロヘキ
シルである）であるかまたは 下記の基（１１） （式中Ｒｇ、Ｒ’３、Ｒ”５　、　Ｒ４，Ｒ’４および
Ｒ″４は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル
、ヒＰロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、　ＮＲ
５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は前述の定義を有する）
または８０２ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は前述
の定義を有する）であり、モしてＡは存在しな（・かま
たは場合により存在する納金、−ＣＨ２−−ＣＨ２ＣＨ
２−−〇Ｈ＝ＣＨ−−０−−８（０）Ｚ−（ここで２は
０．１または２である）またはＮＲ７（ここでＲ７は水
素もしくは低級アルキルである）である）である〕を有
する化合物またはそのジアステレオマーまたはエナンチ
オマー並びにその製薬的建許容しうる塩基性塩および酸
付加塩に関する。
特に、本発明の好ましい化合物は式中Ｂが１２（式中入
は存在しない）である化合物である。
より好ましい本発明の化合物は、式中Ｙが水素であり、
ｎが２であり、Ｘが酸素でありセしてＢが１２（式中人
は存在せずモしてＲ３およびシはハロゲンもしくはトリ
フルオロメチルでありそしてＲ’５　、Ｒ”３　、Ｒ’
４、Ｒ″４はすべて水素である）である式！の化合物で
ある。さらに式Ｉのより好ましい化合物とし【は可能で
あるならば例えば二が単結合である場合にＲ（−）光学
異性体である化合物を挙げることができる。すなわち、
式Ｉの化合物の窒素含有環中の不斉炭素のために２種の
光学異性体が存在する場合に該Ｒ（−）光学異性体はよ
り強い活性を有する異性体である。
本発明の最も好ましい化合物は１−（トリフェニルメト
キシビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル〕メト
キシ〕エチル〕−３−ピリジンカルボン酸である。
式■の化合物は有機および無機の両方の酸または塩基と
ともに裏薬的に許容しうる塩を形成し得る。
例えば該塩基性化合物の酸付加塩は、適当な酸を含有す
る水溶液またはアルコール水溶液またはその他の適当な
溶媒中に該遊離塩基を溶解し次に溶液を蒸発させて塩を
単離することＫよって製造されるか、または該遊離塩基
および酸を有機溶媒中で反応させそしてその際には塩を
直接分離するかまたは溶液の濃縮によって得ることがで
きることによって製造され得る。
本発明化合物はいくつかの不斉炭素原子を含有すること
ができる。本発明は個々の・ジアステレオマーまたはエ
ナンチオマー並びにそれらの混合物を包含する。これら
個々のリアステレオマーまたはエナンチオマーは当業者
に知られた方法で製造されるかまたは単離され得る。例
えば式Ｉの化合物中のピペリジンの３−位における光学
活性炭素をｖ！４裂するには、後記式■の光学的に活性
なＮ−非置換アブ複素環式カルボン酸またはエステルを
本明細書中に記載の反応において出発物質として用いて
ピペリジニル置換基中における分割された光学活性炭素
を得ることができる（Ａｃｋｅｒｍａｎ、　Ａ、Ｎ、　
ａｎｄ　ＤｅＪｕｎｇｈ、　Ｄ、に、　。
［Ｒｅｃｅｖｉｌ　Ｔｒａｖｅａｕｘ　ｄｅ　Ｃｈｅｍ
ｉｑｕｅｓＪ　７０　：　５９９−９１６（１９５１’
）参照） 本発明はまた式■の化合物の製造方法に関する。その方
法は一般的には下記のスキームに従って、式■の末端の
位置にクロロ（ＣＺ）、ブロモ（Ｂｒ）または０８Ｏ２
Ｒ（ここでＲはメチル、トリル等である）のいずれか一
つを有しそしてＸ、ｎおよびＢが前述の定義を有する式
■の適当な化合物を弐■（式中二、ＹおよびＲ′は前述
の定義を有する）を有する適当に置換されたピペリジン
と反応させることからなる。
ある条件下では、前記方法における中間体■および瓜の
Ｎまたは０のいずれか一方を知られている適当な保護基
で保護することが必要である。このような適当な酸素お
よび窒素保護基の導入および除去は有機化学の技術分野
でよく知られている。例えば（１）　−Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ、　’　Ｊ　、Ｆ、Ｗ、　Ｍｃ＋）ｍｔｅ、
　ｅｄ＋、　（ＮｅｗＹｏｒｋ、　１９７３）、ｐｐ　
４３ｆｆ、　９５ｆｆ；　（２）　Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯ
ｍｉｅ。
／、、ｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、　３　：　１９ｌ−２８１（１９６３）
　；　（３）　Ｒ，Ａ、　Ｂｏｒｓｓｏｎａｓ、　Ａｄ
ｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ−ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ、　３：１５９−１９０（１９６５）　：および
（４）　Ｊ、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｓ、　Ｃｈｅｍ、　
＆　Ｉｎｄ、、　６０３　（１９７９）を参照されたい
。
適当な酸素保護基の例としてはベンジル、七−ブチルジ
メチルシリル、メチル、イソプロピル、エチル、も−ブ
チル、エトキシエチル等力ある。本発明化合物の製造に
おゆる本明細書中に記載の方法のいくつかの場合にはＮ
−Ｅ（含有部分の保護が必要である。適当な窒素保護基
はベンジル、トリフェニルメチル、トリアルキルシリル
、トリクロロエチルカルバメート、トリクロロエトキシ
カルボニル、ビニルオキシカルバメート等である。
本発明化合物の製造における本明細書中に記載の方法で
は、保護基の必要性は一般的に有機化学分野の当業者に
よって十分に認識されるものであり、従って適当な保護
基の使用は特に説明しなくても必然的に本明細書中に記
載の図式の操作により意味されている。
例えば、弐■の化合物はスキーム中に示された反応につ
いてＲ′が保護基で置換されることを必要とし、次いで
反応してＲ′が前述の定義を有する弐Ｉの化合物が得ら
れる。
ここに記載の各反応の生成物は慣用法例えば抽出、蒸留
、クロマトグラフィー等によって単離される。一般に出
発物質は知られているか、商業的に購入することができ
るかまたは知られた方法によって合成され得る。
本発明はさらに鎮痛、抗精神病、抗けいれん、抗緊張性
けいれん、不安緩解または・・ンチングトン病もしくは
パーキンソノ病の抗症候上有効な量の式■の化合物を製
薬的に許容し５る担体と一緒に含有する医薬組成物を包
含する。
最後に、本発明は疼痛、精神病、けいれん、発作、痙直
、不安または筋肉および運動性疾患の哺乳動物例えばヒ
トに前記定義を有する式Ｉの化合物の有効量を単位剤形
で投与することによって上記各疾患を治療する方法に関
する。
弐ｌの化合物の定義においてここで使用される「ハロゲ
ン」の用語はフッ素、塩素、臭素および沃素を意味する
。
アルキルまたはアルコキシに関する「低級」なる用語は
１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖を意味し
、例えばメチル、エチル、グロビル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｓｅｃ　−ブチル、イソ−ブチルまたはち−
ブチル等を挙げることができる。
一般に、式■の化合物は式■の化合物と弐■（式中Ｒ′
は低級アルコキシである）の化合物との混合物を溶媒例
えばアセトン、２−ブタノン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
７４１等中において適当な塩基例えば炭酸ナトリウムも
しくは炭酸カリウムの存在下で還流することによって製
造される。生成物すなわちＲ′が低級アルコキシである
式■の化合物は次いで場合により、メタノール、エタノ
ール等を溶媒として使用して水酸化リチウムで処理する
ことによってＲ′がヒドロキシである式Ｉの化合物に変
換される。次いでＲ′がＮＲ５Ｒ６（式中Ｒ５およびＲ
６は前述の定義を有する）である式Ｉの化合物は、有機
酸を式ＨＮＲ５Ｒ４の化合物と反応させることに関して
知られている方法と類似の方法によって製造され得る。
式■の化合物を製造するための前記方法における出発物
質は一般的に知られているか、商業的に入手し得るかま
たは知られているかもしくは知られている方法に類似で
あるかのいずれかの方法によって製造され得る。
式■の化合物は３種の手法を用いて薬理活性について試
験される。第１の手法はＪｏｈｎ＋５ｔｏｎ。
Ｇ、Ａ、Ｒ，ｅちａｌ　ｒＪ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、
　Ｊ　２６：１０２９−１０５２（１９７６）、−Ｉｎ
ｈｉｂｉｔｉｏｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｐｔａｋｅ　ｏｆ
　ＧＡＢＡａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ
１ｄｓ　ｉｎ　Ｒａｔ　Ｂｒａｉｎ　５ｌｉｃｅｓ　ｂ
ｙｔｈｅ　０ｐｔｉｃａｌ　Ｉｓｏｍｅｒｓ　ｏｆ　Ｎ
１ｐｅｃｏｔｉｃ　Ａｃ１ｄ−”に記載の方法と類似の
方法である、インビトロでのインキュベートされたラッ
トの海馬状隆起（脳）組織の切片中における神経伝達物
質γ−アミノ酪酸〔（）ＡＢＡ）の吸収についての検定
である。この試験の方法を下記に示す。
雄ロングエバンス（Ｌ、ｏｎｇ　Ｅｖａｎｓ）ラット（
２００〜３００　ｆ　）を断頭によって犠牲にし、脳を
急速に取り出し次に海馬状隆起を完全に解剖した。
各切片をＭｃＩＩｗａｉｎ組織チョツＡ−上で切断しく
　０．　Ｉ　Ｘ　０．１■）次に氷冷のクレブスリンゲ
ルＨＥＰＥ８緩衝媒体中に分散した。標準媒体はＮａＣ
４（１１９ｍＭ）、ＫＣｌ（４，７５ｍＭ）、ＣａＣｌ
２　（１，２５ｍＭ　）、ＫＨ２ＰＯ４（１２０ｍＭ　
）、Ｍｇ５Ｏ４（１１８ｍＭ　）　、ＨＥＰＫＢ（２２
ｍＭ　）、ＦＤ’ｒＡ　（０，０３ｍＭ　’）、アスコ
ルベート（０，６ｍＭ　）　　およびグルコース（１ｏ
　ｍＭ　）から成った。−は五〇Ｍ）リスＨＣ１で７．
２に調整した。標準媒体中で２回洗浄してから、組織１
０ダを３ｄ容量の媒体中において供試化合物の存在下ま
たは不在下に３７℃で１５分間インキュベートした。各
フラスコＶｃ　３Ｈ−ｏＡＢＡ（８α８Ｃ１／ミリモル
；０．０５μＭ最終濃度）を加えそしてその吸収を２分
間進行させしめた。該吸収期間の終了時〈各試料をワッ
トマンＧＦ／Ｆフィルターに通して迅速に炉遇し次に水
冷の０．９％塩化ナトリウム５−で１回洗浄した。組織
を有するフィルターをＨ２Ｏ２ｍ１と一緒にシンチレー
ションバイアル中に入れそして少くとも６０分間静置し
次いでシンチレーション液を加えて各試料を計数した。
ブランクは実験中氷上に放置された以外は七の池の試料
と同様にして処理された。結果は抑制％（薬物が全く存
在していない場合との比較における）またはＩＣ３，値
として表示される。
供試化合物１０徨に関する結果は下記表に示すとおりで
ある。これらの結果は、１０種すべての化合物が薬理作
用に関連の種々の濃度において（）ＡＢＡのシナプス（
ナトリウム依存性）吸収を阻害するということを示して
いる。
第　　Ｉ　　表 Ｃ３０ Ｘ■ ０．１μＭ 第２の薬理試験である閾値最大電気ショック（Ｔｈｒｅ
ｓｈｏｌｄ　Ｍａｘｉｍａｌ　ｇｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃ
ｋ　）は、Ｐｉｒｅｄｄａ。
Ｓ、Ｇ、　ｅｔ　ａｌ、　＠Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｓｔ
ｉｍｕｌｕｓ　Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　ｏｎｔｈｅ　Ｐｒ
ｏｆｉｌｅ　ｏｆ　Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ　Ａ
ｃｔｉｖｌｔｙ　ｏｆ　Ｐｈｅｎｙ−ｔｏｉｎ、　Ｅｔ
ｈｏｓｕｘｉｍｉｄｅ　ａｎｄ　Ｖａｌｐｒｏａｔｅ、
　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ、　２３２　。
（３）：　７４１−４５（１９８５）に記載の場合と同
様である一般化された発作についての動物モデルである
。この試験の方法を下記に示す。
試験前には雄ＣＦ−１マウス（２２〜３０？）に食物お
よび水を自由に与える。スクリーニング用として５匹の
マウスからなる各群に５０，１００および！＋００　Ｉ
ｎ９／ｋｇの投与量で化合物を腹腔内に投与し次に投与
後０．５．２．０および４．０時間口に試験する。薬物
は０．９％塩水中に溶解するかまたは０．２％メチルセ
ルロース中に懸濁するかのいずれかである。各動物に角
膜電極（下記参照）でショックを与え次に緊張性後肢伸
筋発作について観察する。後肢伸展の欠如が抗けいれん
効果としてみなされる。
電気ショック装置は１４ｍＡの電流振＠（最高最低振幅
）を有する６０Ｈｚ正弦波を０．２秒間出す。該手法で
用いられる１４ｍＡの電流強度は、未処置マウスの約９
５％に緊張性伸筋発作をもたらすが、しかし緊張性伸展
の閾値よりも若干大きいだけである。
式Ｉの各化合物の投与後３０分に試験した場合に発作か
ら保護される動物の数の一覧を２種の投与量レベルにつ
いて下記の第■表に示す。
第　　■　　表 閾値電気ショックデータ 発作から保護された動物の数（ａ１５　）ラゾール（８
５η／ユ）の皮下投与によって惹起されるマウスの閾値
慢性発作の弱化について薬物を試験した。腹腔内（ＩＰ
）　ｉたは経口的Ｋ　（ＰＯ）投与された場合の該化合
物についての第３試験の結果は下記の第■表に示すとお
りである。
第■表 マウスの皮下ベンチレンチトラゾール発作の試験におけ
る式Ｉの化合物の効果 箱３の薬理試験は参考までに本明細書中に組み入れられ
るが、Ｒ，Ｌ、　Ｋｒａｌｌ　ａｔ　ａｌ、　「Ｅｐｉ
ｌｅｐｓｉａＪ１９：４０９（１９７８）に記載のよう
にして実施された。この手法では大神型発作として一般
に受は入れられているモデルであるベンチレンテト■■ １９　ｎＩｙ／＋ＩＣＪｇ ３０分 Ｐ ■ ［１５４ダ淘 １２０分 ｒ范 Ｑ、５０■／障　　１２０分　　　ＰＯ従って、特に哺
乳動物例えばヒトの場合の発作治療用の薬理学的剤とし
て価値のある式■の化合物の活性は前記の標準的手法に
よって示される０発作の用語は、正常な神経単位機能な
崩壊させる過度でかつ同時発生の神経単位活性を意味す
る。
構造式■の化合物は多種の剤形において調製されかつ投
与され得る。
本発明によって記載された化合物から医薬組成物を調製
する場合には、不活性な製薬的に許容し得る担体は固形
または液体のいずれかであることができる。固形製剤と
しては例えば粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシ
ェ剤および生薬があげられる。固形担体はさらに希釈剤
。
香味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩
壊剤としても作用し得る１種またはそれ以上の物質であ
ることができる。それはまたカプセル化物質であること
もできる。粉剤の場合には、担体は式■の微粉化活性化
合物と混合される微粉化固形物である。錠剤の場合には
、活性化合物を必要な結合性質を有する担体と適当な割
合で混合し次に所望の形および大きさに成形する。粉剤
および錠剤は活性成分５または１０％〜約７０％を含有
するのが好ましい。適当な固形担体は炭酸マグネシウム
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトー
ス、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、低融解ワックス。
カカオバター等である。「製剤」の用語は担体としての
カプセル化物質による活性化合物の製剤を包含すること
を意図するものであり、これは活性成分（他の担体な含
有するかまたは含有しないで）が担体により包囲され、
それ故にその担体と結合しているカプセルを提供する。
同様にカシェ−も包含される。錠剤、粉剤、カシェ−お
よびカプセルは経口投与用に適した固形剤形として使用
されうる。
液体形態の製剤例としては溶液、懸濁液および乳液をあ
げることができる。例えば、非経口注射用として水溶液
またはプロピレングリコール水溶液があげられる。また
、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中の溶液状
態で調製され５る。経口用に適した水溶液は、活性成分
を水中に溶解しついで所望に応じて、適当な着色剤、香
料、安定剤および濃化剤を加えることにより調製できる
。経口用に適した水性懸濁液は、粘稠性物質すなわち天
然ガムまたは合成がム、樹脂、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロースおよびその他の周知
懸濁液と共に微粉化活性成分を水中に分散させることに
より調製され５る。製剤は単位剤形であるのが好ましい
。かかる形態按おいて、製剤は適当量の活性成分を含有
する単位投与量に細分される。この単位剤形はパックー
・ジ製剤であることができ、そのパッケージは個別の蓋
の製剤を含有しており、例えばバイアルまたはアンプル
中に・ぞツクされた錠剤、カプセルおよび粉剤である５
また、単位剤形はカプセル、カシェ−または錠剤それ自
体であることもできるし、あるいは包装された形態での
これらのいずれかの適当数であることもできる。
単位投与量の製剤中における活性化合物の量は１日当た
り体重１ゆにつき１〜〜約３００■で変えられるかまた
は調整され得る。１日当たりの投与量範囲は体重１　ｋ
ｇにつき約１叩〜約５０ダが好ましい。しかしながら、
この投与量は患者の要求、治療されている状態の重度お
よび用いられている化合物によって変更されうる。何個
の状態に関する適正投与量の決定は当業者に自明のこと
である。一般に、治療はその化合物の最適投与量よりも
少ない投与量から開始される。その後投与量は一定の状
況下で最適効果が得られるまで少しずつ増加される。便
宜上、１日当たりの全投与量を分割して所望に応じてそ
の日のうちにい（つかの部分に分けて投与することがで
きる。
以下に、本発明化合物の好ましい製造方法を実施例によ
り説明するが、本発明はそれらに限定されるものではな
い。
製造　Ｉ 〔（５−１０モデロボキシ）メチレンツビス〔ベンゼン
〕〔式中ｎが３であり、Ｘが酸素であり、Ｂが１２（式
中Ａは存在せずそしてＲ５、’Ｒ’５．Ｒ“３、Ｒ４，
Ｒ’ａおよびＲ“４は水素である）である式■の化合物
〕 トルエン５〇−中に溶解した６−ブロモ；ｎ−プロパノ
ール２０９の溶液を濃Ｈ２ＳＯ４２尻！で処理し、６５
℃に加温し次にジフェニルメタノール２９５？の温溶液
で６５℃において滴下処理した。この混合物を６５℃で
４時間攪拌し、冷却し、水洗し、ＣａＣｌ２で乾燥し、
真空中で濃縮しついでポンプ圧で蒸留して生成物〔（３
−ブロモプロポキシ）メチレンツビス〔ベンゼン〕を得
た。
ＮＭＲおよび分析データは製造■で予想された生成物と
一致した。
製造　■・ 〔（２−クロロエトキシ）メチレンツヒス〔ベンゼン〕
〔式中ｎが２であり、Ｘが酸素であり。
Ｂが１２（式中人は存在せずそしてＲｓ　、　Ｒ’５　
、　Ｒ”ｓ、Ｒａ　、Ｒ’ａおよびＲ″４は水素である
）である式■の化合物〕 トルエン３５−中における２−クロロエタノール３．６
ｔに、トルエン６．５ｄ中に溶解したジフェニルメタノ
ールの温溶液を約５０℃で４０分かけて滴加した。ジフ
ェニルメタノールの最終添加後に反応内容物を９０℃で
４時間加熱した。これを冷却し、トルエン層をＲ２０で
３回洗浄することによりＨ２ＳＯ４を除去し次にＣａＣ
ｌ２で乾燥した。トルエンの蒸発後に残留油状物を真空
蒸留して０．７ｍＨｇでの沸点が１３０〜１３２℃であ
る油状物を得た。■スペクトルは予想された生成物〔（
２−クロロエトキシ）メチレンツビス〔ベンゼン〕と一
致した。この化合物は更に精製しないで使用された。
製造　■ 〔（２−クロロエトキシ）　（３，４−クロロフェニル
）（フェニル）〕メタン〔式中ｎ　カ２であり、Ｘが酸
素であり、Ｂが１２（式中Ａは存在せず、Ｒ３およびＨ
／ｓは３．４−−ｕクロロでありそしてＲ”５　、Ｒ４
、Ｒ’４およびＲ″４は水素である）である式■の化合
物〕 工程　Ａ ３．４−　）クロロベンゾフェノン（８，２５？）　を
室温でＥｔＯＨ１００ｍｊ中に入れ、この溶液にＮａＢ
Ｈａ（Ｑ、３３Ｐ）を加えた。この反応混合物を３時間
攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　（シリ
カゲル；溶離剤とし′″Ｃ２０％Ｃ２０％エーテル：８
０％用）によりい（らかのケトンの存在が指摘された。
別のＮａＢＨ４約α１２を加え、その内容物を３０分間
攪拌した。ベンゾフェノンが完全に使用し尽された時に
Ｒ２０少量を加えて過剰のＮａＢＨａを破壊した。Ｉ　
Ｎ　ＬｉＯＨを加え、その溶液を蒸気浴上で１０分間加
熱し、冷却し次に蒸発して半固形物を得た。この固形物
をエーテル中に溶解し、Ｒ２０、塩水で洗浄し、　Ｍｇ
８０４で乾燥し、蒸発して油状物を得た。これはガスク
ロマトグラフィーによれば純度９８％であった。ＮＭＲ
スペクトルは予想された生成物３．４−ジクロロ−α−
フェニルベンゼンメタノールに十分対応した。この生成
物は更に精製しないで使用された。
工程　Ｂ 機械式攪拌機、滴下漏斗および冷却器を具備した三つロ
フラスコ中において２−クロロエタノール（３，５８Ｆ
）をトルエン５０ｄ中に溶解した。
このトルエン溶液に触媒量（１１）の濃Ｈ２Ｆ３０４を
加え次にその混合物を５５℃に加熱した。工程Ａで製造
した３、４−ジクロロ−α−フェニルベンゼンメタノー
ル（７，５ｆ　）のトルエン（１５ｄ）溶液を３０分か
けて筒用し次に全内容物を８５℃で１２時間加熱した。
反応混合物を冷却し、トルエンで希釈し、Ｒ２０、塩水
で洗浄し、Ｍｇ８０４で乾燥し次いで蒸発して油状物９
４５？を得た。ガスクロマトグラフィーによればこの油
状物は純度９０％でありモしてＮＭＲスペクトルは〔（
３−クロロエトキシ）　（３，４−ジクロロ７ｘニル）
（フェニル）〕メタンの予想サレタスイクトルに一致し
た。生成物は更に精製しないで使用された。
製造　■ トリフェニルメトキシ（・ジフェニルメチル）チオ〕エ
タノール〔式中ｎが２であり、Ｘが硫黄であり、Ｂが■
２（式中Ａは存在せず、Ｒ３、Ｒ’ｓ　、　Ｒ’５　、
　Ｒ４、Ｒ’ａおよびＲ″４は水素である）である式「
の化合物〕ＥｔＯＨ４０−中に溶解したチオール、α−
フェニルベンゼンメタンチオール（４ｆ）にカリウムち
−ブトキシ）’（２，２４９）を加えた。この攪拌溶液
に還流温度において５０分かけて２−クロロエタノール
（１，６１Ｐ）を非常にゆっくりと加えた。この混合物
をさらに３０分間還流した。この混合物を冷却し次いで
濾過した。
ＥｔＯＨを蒸発し、残留油状物をシリカ上でクロマトグ
ラフィーにかけた（溶離剤として３０％酢酸エチルニア
０％ヘキサンを使用）。所望生成物の２−〔（・ジフェ
ニルメチル）チオ〕エタノール３．６１が得られた。融
点３５℃。
実施例　１ ｌ−（トリフェニルメトキシビス−（４−クロロフェニ
ル）メトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボ／酸エ
チルエステル（式中Ｙが水素であり、Ｒ′カエトキシで
あり、ｎが２であり、Ｘが酸素であり、Ｂが１２（式中
人は存在せず、そしてＲ３および絢は各々４−クロロで
あり、Ｒ’５、Ｒ”５　、　Ｒ’４およびＲ’ａは水素
である）である弐Ｉの化合物）前記製法■で製造した〔
（２−クロロエトキシ）−メチレン〕ビス〔４−クロロ
ベンゼン〕（１ｔＯ２ｔ）、エチル３−ピペリジンカル
ボキシレート（３，４９ｙ）、ＫＩ　（ｏ、３２）およ
びに２ＣＯ５（９，７５ｆ　）をアセトン１２０コ中に
入れそして約６３時間還流した。ＴＬ〔（シリカ、溶離
剤として５０％酢酸エチルニア０％ヘキサン）を使用し
て反応の完了をモニターした。内容物を冷却し、アセト
ンを除去した。残留油状物をエーテル中に溶解し、Ｒ２
０、塩水で洗浄し次にＭｇ８０４で乾燥した。エーテル
を蒸発して油状物（１６ｔ）を得、これを溶離剤として
２５％酢酸エチルニア５％へキサンを使用するシリカ上
でクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物、１−〔
トリフェニルメトキシヒス（４−クロロフェニル）メト
キシ〕エチル）　−５−ヒｄす）ンカルボン酸エチルエ
ステル８．１３Ｐが５５％収率として得られた。ＮＭＲ
スペクトルは生成物に予想されたスペクトルに一致した
。
元素分析値： ＣＨＮ　　　　ＣＬ合計 計算値：　６五３１　　６．２４　　　五２１　　１６
．２５実測値：　　６２．８８　　１５　　５．０２　
　１５．８５実施例　■ １−（トリフェニルメトキシＪフェニルメトキシ）エチ
ル〕−５−ピペリジンカルボン酸エチルエステル〔式中
Ｙが水素であり、Ｒ′がエトキシであり、ｎが２であり
、Ｘが酸素でありセしてＢが１２（式中穴は存在せず、
Ｒ５、Ｒ’ｓ　、Ｒ″３、Ｒ４、ＲＩ　４およびＲＩ４
は水素である）である式■の化合物〕前記製造■で製造
した〔（２−クロロエトキシ）メチレンツビス〔ベンゼ
ン）　（４，５７ｔ）、エチル５−ピペリ、）／カルボ
キシレート（２，７８Ｐ）、Ｋ２ＣＯｓ　（４，９２？
　）およびｘｌ（ｏ、ｏ７ｒ）をアセトン中で５日間速
流した。ＴＬ〔（シリカ、溶離剤として３０％酢酸エチ
ルニア０％ヘキサンを使用）は生成物の生成を示したが
、有意量の未反応ノ・ライＰも存在した。内容物を濾過
し、アセトンを蒸発して油状物を得、それをシリカ上で
クロマトグラフィーにかけた（溶離剤として２５％酢酸
エチルニア５％ヘキサンを使用）。並は所望の構造に一
致した。クロマトグラフィー処理後に１−（トリフェニ
ルメトキシ−、’フェニルメトキシ）−エチル）　−３
−ピペリジンカルボン酸エチルエステル１．８１が得ら
れた。
元素分析値： ＣＨＮ 計算値：　　７５．１７　　７．９５　　３．８１実測
値：　　７５．４０　　７．９２　　　五９９実施例　
■ １−（３−（Ｊフェニルメトキシ）ゾロ♂ル〕−３−ヒ
ヘＩＪ　ジンカルボン酸エチルエステルモノ塩酸塩〔式
中Ｙが水素であり、Ｒ′がエトキシであり、Ｘが酸素で
あり、ｎが５であり、Ｂが■２（式中穴は存在せず、Ｒ
５、Ｒ’３、Ｒ”３　、Ｒ４、Ｒ’４およびＲ”４は水
素である）である式■の化合物〕アセトン（１５０Ｗ１
１）中における前記製造■で製造した〔（３−ブロモプ
ロポキシ）メチレンツビス〔ベンゼン）（１０ｆ）、エ
チル６−ピペリ・ジンカルボキシレート（３，：ｌ）　
、Ｋ２ＣＯ５（１１）、ＫＩ（ｏ、１ｆ）の混合物を還
流温度で加熱し、攪拌しそしてＴＬ〔（シリカゲル）に
より反応の完了をモニターした。この混合物を！ＩＯ時
間還流し、冷却し、濾過し次いで炉液を真空中で濃縮し
て黄色油状物（１ｓｒ）を得た。この油状物を石油エー
テル（ＰＥ）で摩砕し、濾過しそしてＰＥ溶液を濃縮し
て透明無色の油状物８ｔを得た。この油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１０％ジエ
チルエーテル＝９０％ヘキサンを使用）により精製して
油状物４．５１を得た。懇スペクトルは予想された生成
物のそれに一致した。次に油状物１３１をインプロパ〕
−ル・ＨＣｌで処理したイソグロノ９ノール中に溶解し
、エーテルで希釈し、冷却し、濾過し、４０℃で真空乾
燥して所望の生成物１−〔３−（Ｕフェニルメトキシ）
プロピル〕−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
モノ塩酸塩を得た。融点１５７〜１５８℃ 元素分析値： ＣＨＮ 計算値：　　６８．９７　　７．７２　　３．３５実測
値：　　６９．０５　　７．７４　　３４３実施例　■ １−（トリフェニルメトキシ（ジフェニルメチル）チオ
〕エチル）　−５−ピペリ、）ンカルボン酸エチルエス
テル〔式中Ｙが水素であり、Ｒ′がエトキシであり、ｎ
が２であり、Ｘが硫黄であり、Ｂが１２（式中穴は存在
せずそしてＲｓ　、Ｒ’３、Ｒ／／３、Ｒ４、Ｒ’４お
よびＲ″４は水素である）である式Ｉの化合物〕前記製
造■で製造した２−〔（ジフェニルメチル）チオ〕エタ
ノール（５ｔ）をＣＨ２Ｃ４２２５ｄ中に溶解した。次
にトリイソプロピルアミン（３，２９）を加え、その混
合物を一１０℃に冷却した。メタンスルホニルクロライ
）”（１，４ｆ）を加えそしてその混合物を一１０℃で
１時間次に室温で４日間攪拌した。溶媒を蒸発し、残留
油状物を溶離剤として７０％ヘキサン：３０％酢酸エチ
ル７２％トリエチルアミンを用いるシリカ上でクロマト
グラフィーにかけた。純粋な生成物１−（トリフェニル
メトキシ（ジフェニルメチル）チオ〕エチル）−５１’
ベリジンカルボン酸エチルエステル２．５ｔが得られた
。融点５８〜６５℃。
収率：５５％。ＮＭＲスペクトルは予想された生成物に
一致した。
元素分析値： ＣＨＮ 計算値：　　７２．０２　　７．６２　　３．６５実測
値：　　７１．９２　　７．７０　　５．４３実施例　
■ １−　（トリフェニルメトキシ３，４−ジクロロフェニ
ル）フェニルメトキシ〕エチルー３−ビイリジンカルボ
ン酸エチルエステル〔式中Ｙが水素であり、Ｒ′カエト
キシであり、ｎが２であり、Ｘが酸素であり、Ｂが１２
（式中人は存在せず、Ｒ”３　、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ“４
は水素でありそしてＲ３およびＲ／ｓは５．４−−、’
クロロである）である式Ｉの化合物〕 ５−ピペリジンカルボン酸エチル（４，２５Ｐ　）およ
び〔（２−クロロエトキシ）　（３，４−クロロフェニ
ル）（フェニル）〕メタン（８，！Ｍ’）ヲＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）　（１００ｒｔｌ　）中
に溶解し次いでに２ＣＯ５（９，３５９＞および触媒量
のに工（ｎ、５ｆ）の存在下に１００℃で加熱した。
この反応混合物を約１７時間加熱した。クロマトグラフ
ィーによれば（シリカ；９８％ＣＨＣｌ５：２％メタノ
ールからなる溶離剤を使用）生成物７．３１が得られた
。この不純な油状物を再び７５％ＣＨＣ２ｓ　：　２５
％酢酸エチルからなる溶離剤を使用してのシリカ上でク
ロマトグラフィーにかけた。淡黄色油状物５．３８ｆが
得られた。この油状物の立スペクトルは予想された生成
物１−　（トリフェニルメトキシ３，４−ジクロロフェ
ニル）フェニルメトキシ〕エチルー３−ピペリジンカル
ボン酸エチルエステルに対応した。
元素分析値： ＣＨＮ　　　　Ｃ１合計 計算値：　６５．５１６．２４　　３．２１　　１６．
２５実測値：６五１４　　６．１８　　３．２４　　１
６．２３実施例　■ １−（３−（Ｊフェニルメトキシ）プロピル〕−６−ビ
ペリ・ジンカルボン酸モノ塩酸塩〔式中Ｙが水素であり
、Ｒ′がヒＰロキシであり、ｎが３であり、Ｘが酸素で
あり、Ｂが１２（式中人は存在しておらず、Ｒｓ　、Ｒ
’５　、Ｒ”ｓ　、　Ｒ４、Ｒ’ＪおよびＲ′４は水素
である）である式■の化合物〕前記実施例■から得た１
−（３−（ジフェニルメトキシ）プロピル〕−３−ピペ
リジンカルボン酸エチルエステルの臭化水素酸塩（１５
ｔ）を水中に溶解し次にＮａＨＣＯ３で処理して遊離塩
基を得、これをエーテル中に抽出し、乾燥し、濃縮して
油状物１ｏｙを得た。この濃縮物をＭｅＯＨ１００ｄ中
に溶解し次に１　Ｎ　ＬｉＯＨ１１，８ｍｊで処理し、
室温で２４時間攪拌し、真空中で濃縮し、５％ＮａＨ２
ＰＯａ溶液でｐＨ６，５に調整し、ＢｕＯＨ５０１！１
１ずつの中に２回抽出し、抽出物を真空中に濃縮し次に
シクロヘキサンを固形物に加えそして再蒸発した。得ら
れた固形物をオーブン中において３５℃で一夜乾燥し、
ジエチルエーテルで摩砕し次に２回傾瀉した。ＨＣｌ塩
が型造され、それを乾燥した。懇スペクトルは予想され
た生成物１−（３−（・ジフェニルメトキシ）プロピル
〕−３−ピペリジンカルボン酸モノ塩酸塩に一致した。
実施例　■ １−（トリフェニルメトキシジフェニルメトキシ）エチ
ル〕−３〜ピペリ・ジンカルボン酸モノ塩酸塩Ｃ式中Ｙ
が水素であり、Ｒ′がヒドロキシであり、ｎが２であり
、Ｘがｒｉ！素テア’）、ＢがＩ２（式中Ｒ５、Ｒ／３
、Ｒ′５、Ｒ４、Ｒ’４およびＲ”４は水素でありそし
てＡは存在していない）である式ｌの化合物〕前記製造
■で油状物として得た１−（トリフェニルメトキシジフ
ェニルメトキシ）エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸
エチルエステルに１当量よりも僅かに多いＩ　Ｎ　Ｌｉ
ＯＨ水溶液を加えた。共浴媒としてメタノールを使用し
た。内容物を２４時間攪拌し、溶媒を除去して半固形物
を得た。６．５の−が得られるまで５％ＮａＨ２ＰＯ５
水溶液を加えた。
次にこの溶液なｎ　−ＢｕＯＨで抽出し、乾燥しそして
蒸発して半固形物を得た。次にこの物質をイソゾロ）ｅ
ノール性ＨＣ６の添加によってＨＣｌ塩に変換した。イ
ソゾロ、１７ノールを蒸発して固形物を得、これをＥｔ
ＯＨ−・ジエチルエーテルから再結晶して所望の生成物
、すなわち融点が１８０〜１８２℃である１−（トリフ
ェニルメトキシＪフェニルメトキシ）プロピル−３−ピ
ペリジンカルボン酸モノ塩酸塩を得た。
実施例　■ １−［トリフェニルメトキシビス（４−クロロフェニル
）メトキシ〕エチル）−３−ピペリジンカルボン酸モノ
塩酸塩〔式中Ｙが水素であり、Ｒ′がヒドロキシであり
、ｎが２であり、Ｘが酸素であり、ＢがＩ２（式中穴は
存在せず、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ４−クロロであり
セしてＲ／ｓ、Ｒ′３、Ｒ’４およびＲ’ａは水素であ
る）である式■の化合物〕前記実施例Ｉで油状物として
得られた１−〔２〔ビス（４−クロロフェニル）メトキ
シ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステ
ル（２１）を１．１当量のＬｉＯＨ溶液およびＭｅＯＩ
−１に加えた。この溶液を室温で４時間攪拌した。この
溶液を濃縮し、これに６．５の声が得られるまで５％Ｎ
ａＨ２ＰＯａ水溶液を加えた。次にこの水溶液をｎ−Ｂ
ｕＯＨで抽出しＮａ２Ｓ○４で乾燥しついで蒸発して半
固形物を得た。イソｆロバノール性ＨＣ１を加えてＨＣ
ｌ塩を生成し、イソゾロ・ぞノールを蒸発して固形物を
得そしてこれをＥｔＯＨ−ジエチルエーテルから再結晶
した。これより所望の生成物１−〔２−〔ビス（４−ク
ロロフェニル）メトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカ
ルボン酸モノ塩ｒＩＲ塩が得られた。融点１５１〜１５
２℃。
実施例　■ １−　Ｃトリフェニルメトキシ（３，４−Ｘ）クロロフ
ェニル）フェニルメト中シ〕エチル〕−３−ピペリジン
カルボン酸モノ塩酸塩〔式中Ｙが水素であり、Ｒ′がヒ
ドロキシであり、ｎが２であり、Ｘが酸素でありモして
Ｂが１２（式中穴は存在せず、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ／４およ
びＲ′４は水素でありそしてＲ′３およびＲ′３は３．
４−　・ジクロロである）である式■の化合物〕前記実
施例Ｖで製造した１　−Ｃ２−〔（３，４−・ジクロロ
フェニル）フェニルメトキシ〕エチル）−３−ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステルをエタノール（４０ｍｊ）
およびＩ　Ｎ　ＬｉＯＨ（１８，５４）中に溶解し次い
で室温で約３０時間攪拌した。不溶物をｐ遍し、ｐ液を
真空中で蒸発して固形物を得そしてこれをＨ２Ｏ中に溶
解し次にその−を５％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で６．０に
調整した。
酸性化して油状物を分離した。この酸性化された懸濁液
をＣＨＣｌ５で抽出し、次に濾過した。
Ｃ’ＨＣＬ３を除去し、次に過剰のイソゾロパノール性
ＨＣ１で処理しそして溶媒の除去後に固形物を得た。こ
の固形物をＥ　ｔ　ＯＡｃ中において室温で攪拌し、次
に傾瀉しそして乾燥して固形物の６−ピペリジンカルボ
ン酸、１−　（トリフェニルメトキシ（３，４−ジクロ
ロフェニル）フェニルメトキシ〕エチル〕モノ塩酸塩を
得た。融点１３１〜１６８℃。
元素分析値： ＣＨＮ　　　　Ｃ１合計 計算値：　５＆７１　　５．４４　　３．１５　　２！
１．９１実測値：　５６．７５　　５．４２　　　！Ｌ
Ｏ９２五７３実施例　Ｘ １−［２−〔４−クロロ−３−（トリフルオロ）ｆル）
フェニル〕フェニル〕メトキシ〕エチル−３−ピペリジ
ンカルボン酸〔式中Ｙが水素であり、Ｒ′がヒドロキシ
であり、ｎが２であり、Ｘが酸素でありセしてＢが１２
（式中Ａは存在せず、Ｒ５は４−クロロであり、Ｒ／ｓ
は３−トリフルオロメチルであり、Ｒ”ｓ　、　Ｒ４、
Ｒ’４およびＲ’ａは水素である）である式■の化合物
〕 Ａ、４−クロロ−３−）　ＩＪフルオロメチル−α−フ
ェニル−ベンゼンメタノール マグネシウム（α４６２）チップを乾燥テトラヒＰロフ
ラン約５−でおおい、それに乾燥テトラヒｒロフラン１
５＋ｔ／中における１−ブロモ−４−クロロ−３−）！
Ｊフルオロメチルベンゼン（２，８７ｍ／）を流加した
。マグネシウムが使い尽された後に、乾燥テトラヒドロ
フラン１０ゴ中の過剰のペンズアルデヒＰを上記マグネ
シウムから製造されたグリニャード生成物混合物に加え
た。この混合物を還流下に１８時間攪拌した。
反応混合物を冷却しついで飽和ＮＨ４Ｃｔ溶液５０ｒｒ
ｌ上に注いだ。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しつ
いで蒸発した。残留油状物を溶離剤として８０％へキサ
ン：２０％酢酸エチル：１％メタノールな使用する乾燥
シリカ上でのクロマトグラフィーにかげた。生成物であ
る４−クロロ−３−トＩＪフルオロメチルーα−フェニ
ル−ベンゼンメタノール３．６　Ｆ　（６５％収率）が
得られた。
Ｂ、　　１−クロロ−４−〔（２−クロロエトキシ）フ
ェニルメチル）−トリフェニルメトキシトリフルオロメ
チル）−ベンゼン〔式中Ｘが酸素であり、ｎが２であり
、Ｂが■２（式中人は存在せず、Ｒ３は４−クロロであ
りセしてＲ／ｓは３−トリフルオロメチルであり、Ｒ”
３、Ｒ４，Ｒ’ａおよびＲ″４は水素である）である式
■の化合物〕前記Ａで製造した４−クロロ−３−トリフ
ルオロメチル−α−フェニル−ベンゼンメタノール＜５
．６９）およびＨ２ＳＯ４０，５−をトルエン５　ｗｅ
中で６０℃において機械的に攪拌した溶液にトルエン１
０ｉｄ中に溶解した２−クロロエタノールの溶液を３０
分かけて流加した。この混合物を８０℃で６時間攪拌し
、次に冷却しそして水５０ｄで洗浄した。有機相を分離
し、Ｍｇ８０４で乾燥しついで蒸発した。粗生成物、１
−クロロ−４−〔（２−クロロエトキシ）フェニルメチ
ル）　−トリフェニルメトキシ）　ＩＪフルオロメチル
）−ベンゼン４．１ｔが９４％の収率で得られ、これは
それ以上精製しないで使用された。
ｃ、　　１−（：トリフェニルメトキシ（４−クロロ−
３−（トリフルオロメチル）フェニル〕フェニルメトキ
シ〕エチル−６−ピペリジンカルボン酸〔式中Ｙが水素
であり、Ｒ′がヒドロキシであり、ｎが２であり、Ｘが
酸素でありそしてＢが１２（式中人は存在せず、Ｒ３は
４−クロロでありセしてＲ’３は５−トリフルオロメチ
ルであり、Ｒ”５　、Ｒ４、Ｒ’４およびＲ“４は水素
である）である式■の化合物〕 前記Ｂで製造した１−クロロ−４−〔（２−クロロエト
キシ）フェニルメチル）−トリフェニルメトキシ）リフ
ルオロメチル）−ベンゼン（４，１？）を２−ブタチン
２５−中に溶解し、これに３−ピペリジンカルボン酸エ
チル（１９９）を１度に加えた。
Ｋ２ＣＯ３（３，５ｆ　）をＮａＩ少量とともに加えた
。この混合物を７２時間還流し、次に冷却し、濾過しそ
して蒸発した。油状物が残留し、それを溶離剤として７
０％ヘキサン：３０％酢酸エチル＝２％トリエチルアミ
ンを用いる乾燥シリカ上でクロマトグラフィーにかけた
。純粋なエステル、１−〔（４−クロロ−３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル〕フェニルメトキシ〕エチル〕
−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル４．２２（
８１％収率）が得られた。
Ｄ、１−（トリフェニルメトキシ（４−クロロ−３−（
トリフルオロメチル）フェニル〕フェニルメトキシ〕エ
チル〕−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩〔式中Ｙが水
素であり、Ｒ′がヒＰロキシであり、ｎが２であり、Ｘ
が酸素でありモしてＢが１２（式中人は存在せず、Ｒ３
は４−クロロであり、Ｒ′３は３−トリフルオロメチル
でありそしてＲ“３、Ｒ４、Ｒ’４およびＲ／　４は水
素である）である式！の化合物〕 前記Ｃで製造した１−［：トリフェニルメトキシ［：４
−クロロ−５−（）　ＩＪフルオロメチル）フェニル〕
フェニルメトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボ７
酸エチルエステル（４，２９）をメタノール２．５ＦＩ
Ｅｔ中に溶解し、それＶＣＩＮ水酸化リチウム１〇−を
１回で加えた。この混合物を一夜攪拌した。
精製した生成物を塩酸塩に変換し次に酢酸エチルから再
結晶して１−（トリフェニルメトキシ（４−クロロ−５
−（ト’）フルオロメチル）フェニル〕フェニルメトキ
シ〕エチル〕−５−ピペリジンカルボン酸モノ塩酸塩を
９０％収率で得た。融点１２０〜１２７　℃。
実施例　Ｘ １−（トリフェニルメトキシ（５Ｈ−・ジペンゾ（ａ、
ｄ）シクロヘプテン−５−イルオキシ）エチル〕）−３
−ピペリジンカルボン酸〔式中Ｙが水素であり、Ｒ′が
ヒＰロキシであり、ｎが２であり、Ｘが酸素でありモし
てＢが１２（式中Ｒ５、Ｒ’３、Ｒ”３　、Ｒ４、Ｒ′
４およびＲ“４が水素でありそしてＡが−ＣＨ＝ＣＨ−
である）である式■の化合物〕Ａ、５Ｈ−ジペンゾ（ａ
　、　ｄ）シクロヘプテン−５−オール ５Ｈ−・ジペンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−５−オン
（１０？）をインプロビルアルコール８０ｔｒｔｌ中に
溶解しそして直ちに水素化硼素ナトリウム（１，Ｅｌ）
を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。水５−
を加えて反応混合物を冷却しそして溶媒を蒸発した。残
留物をジエチルエーテル中に取り入れ、水洗し、Ｍｇ８
０４で乾燥しついで蒸発した。５Ｈ−ジペンゾ（ａ、ｄ
）シクロヘプテン−５−オール９．８９　（９８％収率
）が得られた。
肌　トリフェニルメトキシ５Ｈ−ジペンゾ（ａ、ｄ）シ
クロヘプテン−５−イルオキシ）−エタノールアルゴン
下、前記入で製造した５Ｈ−ジペンゾ（ａ、ｄ）シクロ
ヘプテン−５−オール（４ｔ）を乾燥テトラヒｒロフラ
ン５０ｇＪ中に溶解し、これにＮａＨ（０，５ｆ）を室
温において徐々に加えた。次にまた２−ブロモ酢酸エチ
ル（ｉ２１？）も徐々に加えた。数時間攪拌後にこの懸
濁液にジエチルエーテル１００コ中に懸濁させた水素化
アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）　０．７６９の懸濁液
を加えついで室温で２０分間攪拌した。エタノールおよ
び水を加えて反応混合物を冷却した。この混合物を戸遇
しそして蒸発した。残留物な溶離削として５０％ペンタ
ン＝５０％ジエチルエーテルを使用するシリカ上でクロ
マトグラフィーにかけた。生成物、トリフェニルメトキ
シ５Ｈ−ジペンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−５−イル
オキシ）−エタノール２．９Ｆ（８０％収率）が得られ
た。
０．１−（トリフェニルメトキシ（５Ｈ−ジペンゾ（ａ
、ｄ）　シクロヘプテン−５−イルオキシ）エチル〕〕
−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル〔式中、Ｙ
が水素であり、Ｒ′がエトキシであり、ｎが２．であり
、Ｘが酸素でありモしてＢが１２（式中Ｒｓ　、　Ｒ’
３ｓ　Ｒ’ｓ、Ｒ４、Ｒ’４およびＲ“４は水素であり
そしてＡは−ＣＨ＝ＣＨ−である）である式Ｉの化合物
〕 前記Ｂで製造したトリフェニルメトキシ５Ｈ−ジペンゾ
（ａ、ｄ〕ジクロロ！テンー５−イルオキシ）−エタノ
ール（２ｔ）を乾燥テトラヒＰロフラン４ｏｇＬｌ中に
溶解し、これにトリエチルアミン（１７ｆ）を直ちに加
えた。メタンスルホニルクロライＰ（０，０１４？）を
流加しそして混合物を２０分間攪拌し、その後それをデ
遇しついで蒸発した。次にこのメタンスルホネートを２
−ブタノン８０ｄ中に溶解し、これに直ちに３−ピペリ
ジンカルボン酸エチル（ｔ９ｆ）を加えた。
Ｋ２　Ｃｏ　ｓ３．３２を加え、その混合物を一夜還流
し、次に冷却し、ｐ遇しそして蒸発した。残留する油状
物を溶離剤として７０％ヘキサン＝３０％酢酸エチル＝
２％トリエチルアミンを用いての乾燥シリカ上でクロマ
トグラフィーにかけた。１−（トリフェニルメトキシ５
Ｈ−ジペンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−５−イルオキ
シ）エチル））！−ピペリジンカルボン酸エチルエステ
ル３．４ｆ（７５％収率）が得られた。
Ｄ、１−（トリフェニルメトキシ（５Ｈ−ジペンゾ（ａ
、ｄ）シクロへｆテア−５−イルオキシ）エチル〕〕−
３−ピペリジンカルボン酸〔式中Ｙが水素であり、Ｒ′
がヒＰロキシであり、ｎが２であり、Ｘが酸素であり、
Ｂが１２（式中Ｒ３、Ｒ／ｓ、Ｒ″３、’Ｅ＜４、Ｒ’
４およびＲ“４は水素でありそしてＡは−ＣＨ＝ＣＨ−
である）である式■の化合物〕 １−Ｃ２−ＣＣ３Ｈ−ジペンゾ（ａ、ｄ）　’／クロヘ
プテンー５−イルオキシ）エチル））−３−ピペリジン
カルボン酸のエチルエステル（五４ｔ）をメタノール２
５−中に溶解し次いでこの溶液に１Ｎ水酸化リチウム１
０ｄを加えた。この混合物を室温で一夜攪拌した。前記
実施例■のようＫして得られた精製された生成物、１−
〔トリフェニルメトキシ（５Ｈ−ジペンゾ（ａ、ｄ）シ
クロヘプテン−５−イルオキシ）エチル））−３−ピペ
リジンカルボン酸を酢酸エチルから再結晶して生成物２
．９９Ｃ９２％収率）を得た。融点１５２〜１５３　℃
。
前記からの適当な方法を用いそして所望の生成物を得る
のに必要とされる対応する出発物質を使用して下記のよ
うなさらに別の化合物が製造された。
実施例　店 １−（トリフェニルメトキシビス（４−クロロフェニル
）メトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボキサミド
モノ塩酸塩、融点２１４〜２１６℃。
実施例　Ｘ■ １−（トリフェニルメトキシビス（４−フルオロフェニ
ル）メトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸モ
ノ塩酸塩、融点１２０〜１２２℃。
実施例　Ｗ １−［トリフェニルメトキシビス（３，４−ジクロロフ
ェニル）メトキシ〕エチル〕−３〜ピペリジンカルボン
酸塩酸塩、融点１６６〜１６７℃。
実施例　Ｗ １−（トリフェニルメトキシビス（４−メチルフェニル
）メトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステルモノ塩酸塩、融点１３７〜１４０℃。
実施例　■ （Ｒ）　１−　Ｃトリフェニルメトキシビス（４−クロ
ロフェニル）メトキシ）エチル〕−３−ピペリジンカル
ボン酸モノ塩酸塩、融点１８２〜１８４℃。
実施例　潤 １−（トリフェニルメトキシビス−（４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル〕メトキシ〕エチル）　−１，２，
５゜６−チトラヒＰロー３−ピリジンカルボン酸モノ塩
酸塩、融点２４０〜２４４℃。
実施例　雇 １−（トリフェニルメトキシビス−（４−（）リフルオ
ロメチル）フェニル〕メトキシ〕エチル〕−３−ピペリ
ジンカルボン酸塩酸塩、融点２０８〜２１５℃。
実施例　豆 １−（トリフェニルメトキシビス−（４−クロロフェニ
ル）メトキシ〕エチル）　−１，２，３，６−チトラヒ
Ｐロー３−ピリジンカルボン酸塩酸塩、融点１８４〜１
８５℃。
実施例　■ １−（トリフェニルメトキシビス〔−（４−トリフルオ
ロメチル）フェニル〕メトキシ〕エチル〕−３−ピペリ
ジンカルボン酸、　　（−）−モノ塩酸塩、（−）−融
点２１８〜２２０℃。
実施例　別 １−（トリフェニルメトキシビス−（４−クロロフェニ
ル）メトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸メ
チルエステルモノ塩酸塩、融点７８〜８０℃、−水和物
、融点８７〜８９℃。
実施例　Ｗ １−（トリフェニルメトキシビス（−４−（）リフルオ
ロメトキシ）フェニル〕メトキシ〕エチル）−３−ピペ
リジンカルボン酸モノ塩酸塩、融点１５１〜１５２℃。
実施例　Ｘ■ １−（トリフェニルメトキシシクロヘキシル（３，４−
ジクロロフェニル）メトキシ〕エチル）−３−ビ＜リジ
ンカルボン酸塩酸塩、融点１６０〜１６４℃。
実施例　ヅ １−（トリフェニルメトキシビス−（４−クロロフェニ
ル）メトキシ〕エチル〕−４−ヒＰロキシー３−ピペリ
ジンカルボン酸モノ塩酸塩、トランス−融点１２０〜１
２２℃。
実施例　■ １−　（トリフェニルメトキシ）　ＩＪフェニルメトキ
シ）エチル〕−６−ピペリジンカルボン酸、８点９５〜
９８℃。
実施例　ＸＸＭ １−（トリフェニルメトキシビス−（４−クロロ−２−
メチルフェニル）メトキシ〕エチル）−３−ピペリジン
カルボン酸モノ塩酸塩、＋／−１融点２２４〜２２５℃
。
実施例　Ｘ溜 １−（トリフェニルメトキシ（４−クロロフェニル）−
２−チエニルメトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカル
ボン酸、融点９７〜１０５℃。
実施例　ｘｘｖｍ １−（トリフェニルメトキシビス（４−メチルフェニル
）メトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸塩酸
塩、融点１２５〜１４０℃。
実施例　罵 １−（トリフェニルメトキシビス（４−クロロフェニル
）メトキシ〕エチル〕−３−ピロリジン酢酸、（ＮＭＲ
）δＣＤＣ１５ニア、２７〔３　、８Ｈ，芳香族）、５
．３８〔３　、　Ｉ　Ｈ、０−ＣＨ−）、３．６５（ｍ
、　２Ｈ，ＣＨ２Ｃ０２Ｈ）、３．０５〜２．０（ｍ、
８Ｈ，Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２，Ｃ−２，Ｃ−５ビロリジン環
）　、ｔ１６（ｍ、３ｚ、ｃ−ｓ、ｃ−４ピロリジンＷ
４）。
実施例　■ １−（４−７’ロピルデシル）−３−ピペリジンカルボ
ン酸、 （ＮＭＲ）δｃｖｃＬｓ　：　３，１５〜２．５０　（
ｍ　、　７Ｈ、Ｎ−ＣＨ２。
Ｃ−２，Ｃ−３，Ｃ−６ピペリジン）、２．１０〜１１
０５（。
２３Ｈ，Ｃ−４，Ｃ−５ピペリジン、側鎖アルキル）、
ｔＯ〜０．７５（ｔ、６Ｈ，ＣＨ３）。
実施例　度 １−（３−７’ロピルノニル）−３−ピペリジンカルボ
ン酸モノ塩酸塩、融点１５５〜１５７℃。
実施例　魚 １−（トリフェニルメトキシ（４−クロロフェニル）−
２−フラニルメトキシ〕エチル〕−６−ピペリジンカル
ボン酸（ジアステレオマーの混合物）、融点４８〜６５
℃。
実施例　豆■ １−（トリフェニルメトキシビス（４−クロロフェニル
）メトキシ〕エチル）　−１，２，３，６−チトラヒＰ
ロー３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、（ＮＭＲ
）δＣＤＣｔｓ　ニア、２７〔３　、８Ｈ，芳香族）、
５．８３（ｍ。
２Ｈ，Ｃ−４，Ｃ−５）、５．３３〔３、ＩＨ，Ｏ−Ｃ
Ｈ）、易９〔３、３Ｈ，ｃｏ２ｅＨｓ）、３．５８　（
ｄｄ　、　２Ｈ、Ｊ　＝５．９Ｈｚ。
Ｃ−６）、３．３０（ｍ、ＩＨ，Ｃ−３）、！１．０２
（ｂｍ、２Ｈ。
Ｃ−２）、２．８９　（ｔ　、　２Ｈ，Ｊ−Ｃ６，８Ｈ
ｚ　、　ＮＣＲ２，２，７６（ｔ　、　２Ｈ、Ｊ　＝６
．８Ｈｚ　、　ＣＨ２−０）。
実施例　八■ １−（トリフェニルメトキシビス（４−クロロフェニル
）メトキシ〕エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸
塩（Ｓ）（実施例店のＳ（＋）エナンチオマー）、融点
１７６〜１８！１３℃。
実施例　■■ １−（トリフェニルメトキシビス（４−クロロフェニル
）メトキシ〕エチル〕−３−ピロリ・ジン酢酸メチルエ
ステル。
（ＮＭＲ）δＣＤＣ４３ニア、１９〔３、８Ｈ，芳香族
）、５．３８〔３。
１　）（、０−ＣＨ−）、３．５８　（ｍ　、　２Ｈ、
ＣＨ２ＣＯ２）、３８５２〔３　、　３　Ｈ、Ｃ０２Ｃ
Ｈｓ　）、２．９５〜１．９５（ｍ、８Ｈ，Ｎ−ＣＨ２
ＣＨ２、Ｃ−２、Ｃ−５ピロリジン）、１．ｓｏ（ｍ、
５Ｈ。
Ｃ−３，Ｃ−４ピロリジン環）。
実施例　豆■ １−（トリフェニルメトキシビス（４−クロロフェニル
）メトキシ〕エチル〕−４−ヒドロキシ−６−ピペリジ
ンカルボン酸モノ塩酸塩、シス−１融点９２〜１００℃
。
実施例　ＸＸ溜 １−（トリフェニルメトキシ（４−クロロフェニル）フ
ェニルメトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸
塩酸塩（５：６）、（ＮＭＲ）δｃＤｃｔ３ニア、２９
〔３　、９Ｈ，芳香族）５．４６（Ｓ。
１　Ｈ、０−ＣＨ）、４．０５〜３．９（ｂ、２Ｔ（、
○Ｃ！ｌ！２　）五８〜１．１　（ｍ、１１Ｈ，Ｃ−２
，０−！ｌ、Ｃ−４．Ｃ−５．０−６　、　ＮｃＨ２−
ｃＨ２）。
実施例　豆罵 １−（２−Ｃビス（４−クロロフェニル）メトキシ〕エ
チル〕−ピー？　ＩＪジン塩酸塩、融点１７１〜１７３
℃。
実施例　■豆 １−（１−（トリフェニルメトキシビス（４−クロロフ
ェニル）−メトキシ〕エチル〕−６−ピベリシニル〕−
エタノンモノ塩酸塩、融点９１〜９４℃。
実施例　ＸＴ、 １−（トリフェニルメトキシビス（４−クロロフェニル
）メトキシ〕エチル〕−４−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステルモノ塩酸塩Ｊｄ点１４９〜１５０℃。
実施例　ＸＬｌ １−（トリフェニルメトキシビス（４−クロロフェニル
）メトキシ〕エチル〕−６−ピペリ・ジンカルボキサミ
ドモノ塩酸塩、融点２１［１５〜２１２．５℃。
（ＮＭＲ）δＤ２０ニア、３８〔３　、８Ｅ（、芳香族
）、５．５！＋（８゜Ｉ　Ｈ、０−ＣＨ−゛）、！Ｌ８
６　（ｂｓ　、　２Ｈ、ＮＨ２）、３．６〜５．０（ｂ
ｍ　、　９　Ｈ、Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｃ−２、Ｃ−３
、Ｃ−６ピペリジンＩＩ）、２．２〜ｔ８（ｂｍ、４Ｈ
，ｃ−４，ｃ−ｓピペリジン環）。
実施例　ＸＬＩ［ １−（トリフェニルメトキシ・ジフェニルメトキシ）エ
チル〕−３−ｋ！’　＜　ＩＪ　、）ンカルボン酸エチ
ルエステル、（ＮＭＲ）δＤ２０ニア、３０（ｒｎ、’
Ｉ　ＯＨ，芳香族）、５．５８〔３。
ＩＨ，ＣＩ、４．１２（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７２Ｈｚ）、＆
６１（ち。
２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ　、　ＮＣＲ２）、！１．１０（
ｍ、ＩＨ，Ｃ−３）、２．９〜１．３（ｍ、８Ｈ，Ｃ−
２，Ｃ−４，Ｃ−３，Ｃ−６）、２．７ｏ（ｔ、：ｚａ
、、ｒ＝＝ｓ、ｏＨｚ、ａＨ２）、１．２４（ｔ、３Ｈ
。
Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ　、　Ｃ０２ＣＨ２ＣＨ３）。
実施例　肛■ １−（トリフェニルメトキシビス（４−クロロフェニル
）メトキシ〕エチル）　−１，２，３，６−チトラヒＰ
ロー３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、（ＮＭＲ
）δＣＤＣ２ｘ　ニア、５０〔３　、８Ｈ，芳香族）、
７０　（ｍ　。
１Ｈ，ｃ−４）、ｓ、ｇ３〔３、１Ｈ，ｏ−ａＨ）、３
．７３（８゜！ｌ　Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３）、３．６２（ち
、　２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ　、　ＣＨ２−０）、ｓ、２
ｓ（ｍ、２ｎ、ｃ−２）、２．７９（ｔ、、２ｕ、、ｒ
＝ｓ、　９　Ｈｚ　、　Ｎ−ＣＨ２）、２．６１（ｄｄ
、２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ−６）、２．３５（ｍ、２
Ｈ，Ｃ−５）。
実施例　ＸＩＪ １−（トリフェニルメトキシビス（４−クロロフェニル
）メトキシ〕エチル〕−３−ピペリ・ジンメタノールモ
ノ塩酸塩、融点１６０〜１６２℃。
実施例　ＸＬＶ １−　（４，４−ジフェニルブチル）−３−ピペリジン
カルボン酸メチルエステルモノ塩酸塩、（ＮＭＲ）δｄ
６−ＤＭＳＯニア、２９〔３、１０Ｈ，芳香族）、１９
５（ｔ　、　Ｉ　Ｈ、ａＨ２−ｃＨ）、６．６０　〔３
　、　５Ｈ、Ｃ０２ＣＨ３）、３．５〜２．５　（ｂｍ
、　７Ｈ，ＮＣＨ２、Ｃ−２、０−３、Ｃ−６ビペリジ
ン環）、２．１８〜１３　（ｂｍ　、　８　Ｈ、ＮＣＨ
トリフェニルメトキシＣＨ２）２　。
Ｃ−４，Ｃ−５ピペリジン環）。
実施例　肛■ １−（？１−（１）７エニルメトキシ）〕〕プすピルー
−３−ピ被リジンカルボン酸 （ＮＭＲ）δＣＤＣｔ５　ニア、２８〔３　、　１０Ｈ
，芳香族）、５．３９（Ｓ、ＩＨ，０−Ｃ）り、ｓ、ｓ
２（ｍ、２ａ、ｏ−ａＨ２）、３．２〜２．３（ｂｍ、
７Ｈ，Ｎ−ＣＨ２，Ｃ−２，Ｃ−３，Ｃ−６ビペリジン
環）、２．１〜１３（ｂｍ、６Ｈ，Ｃ−４，Ｃ−５ピペ
リジン環、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２）。
’ｈ許出ｗ人　　ワーカ−一ランバート・コンパニー外
２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）１−〔２−〔ビス〔（４−トリフルオロメチル）フ
    ェニル〕メトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン
    酸モノ塩酸塩、（−）−。 ２）１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキシ
    〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
    モノ塩酸塩。 ３）１−〔２−〔ビス〔４−（トリフルオロメトキシ）
    フェニル〕メトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボ
    ン酸モノ塩酸塩。 ４）１−〔２−〔シクロヘキシル（３，４−ジクロロフ
    ェニル）メトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン
    酸塩酸塩。 ５）１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキシ
    〕エチル〕−４−ヒドロキシ−３−ピペリジンカルボン
    酸モノ塩酸塩、トランス。 ６）１−〔２−（トリフェニルメトキシ）エチル〕−３
    −ピペリジンカルボン酸。 ７）１−〔２−〔ビス（４−クロロ−２−メチルフェニ
    ル）メトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸モ
    ノ塩酸塩。 ８）１−〔２−〔（４−クロロフェニル）−２−チエニ
    ルメトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸。 ９）１−〔２−〔ビス（４−メチルフェニル）メトキシ
    〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩。 １０）１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキ
    シ〕エチル〕−３−ピロリジン酢酸。 １１）１−（４−プロピルデシル）−３−ピペリジンカ
    ルボン酸。 １２）１−（３−プロピルノニル）−３−ピペリジンカ
    ルボン酸モノ塩酸塩。 １３）１−〔２−〔（４−クロロフェニル）−２−フラ
    ニルメトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸。 １４）１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキ
    シ〕エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−３−ピ
    リジンカルボン酸メチルエステル。 １５）１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキ
    シ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩。 １６）１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキ
    シ〕エチル〕−３−ピロリジン酢酸メチルエステル。 １７）１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキ
    シ〕エチル〕−４−ヒドロキシ−３−ピペリジンカルボ
    ン酸モノ塩酸塩、シス−。 １８）１−〔２−〔（４−クロロフェニル）フェニルメ
    トキシ〕エチル〕−５−ピペリジンカルボン酸塩酸塩（
    ５：６）。 １９）１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキ
    シ〕−エチル〕−ピペリジン塩酸塩。 ２０）１−〔１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）
    メトキシ〕−エチル〕−３−ピペリジニル〕−エタノン
    モノ塩酸塩。 ２１）１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキ
    シ〕エチル〕−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステ
    ルモノ塩酸塩。 ２２）１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキ
    シ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボキサミドモノ塩酸
    塩。 ２３）１−〔２−（ジフェニルメトキシ）エチル〕−３
    −ピペリジンカルボン酸エチルエステル。 ２４）１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキ
    シ〕エチル〕−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピ
    リジンカルボン酸メチルエステル。 ２５）１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキ
    シ〕エチル〕−３−ピペリジンメタノールモノ塩酸塩。 ２６）１−（４，４−ジフェニルブチル）−３−ピペリ
    ジンカルボン酸メチルエステルモノ塩酸塩。 ２７）１−〔３−〔（ジフェニルメトキシ）〕プロピル
    〕−３−ピペリジンカルボン酸。
JP1150671A 1988-06-16 1989-06-15 Ｎ‐置換３‐ピペリジンカルボン酸またはｎ‐置換３‐ピリジンカルボン酸およびそれらの誘導体 Pending JPH0242058A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007532679A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 セフアロン・インコーポレーテツド 三環式芳香族およびビス−フェニルスルフィニル誘導体

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214057A (en) * 1984-12-14 1993-05-25 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
DK588189D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Novo Nordisk As Nye heterocykliske carboxylsyrer
DK58291D0 (da) * 1991-04-02 1991-04-02 Novo Nordisk As Krystalinsk stof og dets fremstilling
DK93791D0 (da) * 1991-05-17 1991-05-17 Novo Nordisk As Nye heterocykliske carboxylsyrer
DK74693D0 (da) * 1993-06-23 1993-06-23 Novo Nordisk As Novel heterocyclic chemistry
FR2717803B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Meram Lab Dérivés substitués d'hétérocycles azotés et leurs isomères, actifs sur le système nerveux central, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
DE19840611A1 (de) * 1998-09-05 2000-03-09 Klaus Wanner GABA-uptake-Inhibitoren mit Pyrrolidinstruktur
US20030186942A1 (en) * 2002-01-16 2003-10-02 Crooks Peter A. Compounds of use in the treatment of epilepsy, seizure, and electroconvulsive disorders
EP2223912A4 (en) * 2007-12-21 2012-04-25 Kuraray Co PROCESS FOR THE PREPARATION OF A 6-HALOGENO-3-ARYLPYRIDINE DERIVATIVE

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576819A (en) * 1968-02-26 1971-04-27 Robins Co Inc A H Esters of alpha-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-alpha-phenyl acetic acid
AU552050B2 (en) * 1981-05-26 1986-05-22 Smithkline Beckman Corporation N-substituted azeheterocyclic carboxylic acids and their esters
US4514414A (en) * 1982-10-25 1985-04-30 Smithkline Beckman Corporation N-Substituted pyrrolidineacetic acids and their esters
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
FI864246A (fi) * 1985-11-08 1987-05-09 Warner Lambert Co N-substituerade 3-piperidin- eller 3-pyridinkarboxylsyror samt deras derivat.
EP0252876A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-13 Ciba-Geigy Ag Hydrierte 1-Phenoxyalkylpyridin-3-carbonsäureverbindungen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007532679A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 セフアロン・インコーポレーテツド 三環式芳香族およびビス−フェニルスルフィニル誘導体

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