KR0128229B1 - 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용하는 염, 및 이들의 제조방법 - Google Patents

4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용하는 염, 및 이들의 제조방법

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KR0128229B1 KR1019930010133A KR930010133A KR0128229B1 KR 0128229 B1 KR0128229 B1 KR 0128229B1 KR 1019930010133 A KR1019930010133 A KR 1019930010133A KR 930010133 A KR930010133 A KR 930010133A KR 0128229 B1 KR0128229 B1 KR 0128229B1
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포구에트 라파엘
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Abstract

일반식(l)의 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염
상기식에서, X는 수소 또는 플루오로이며, R은 수소, 또는 p-플루오로벤조일,α -히드록시-p-플루오로벤질, p-플루오로페녹시, 비스(p-플루오로페닐)메틸 및 8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디은-8-일 -메필로부터 선택된 한 그룹이며, 단, X 및 R 이동시에 각각 수소 및 p-플루오로벤조일이이서는 안된다.

Description

4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용하는 염, 및 이들의 제조방법
본 발명은 새로운 4-벤질피페리딘 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다. 특히, 하기식(I)의 4-빈질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용하는 염, 동시에 이들 화합물 및 제조 방법 및 이들을 함유하는 약세조성물에 관한 것이다 :
상기식에서, X는 수소 또는 플루오르이며, R은 수소, 또는 p-플루오로밴조일,α -히드록시-p-플루오로벤질, p-플루오로페녹시, 비스(p- 플루오로페닐)메틸 및 8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온-8-일 -메틸로부터 선택된 한 그룹이며, 단, X 및 R 이동시에 각각 수소 및 p-플루오로벤조일이어서는 안된다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조된다:
상기 반응식에 따라, 탄산염 또는 알칼리산 카보네이트 또는 알칼리토류 카보네이트, 바람직하게는 탄산칼륨의 존재하에서, 아세토나트릴과 같은 비극성 대질에서, 4-벤질피페리딘(Ⅱ)은 일반식(Ⅳ)의 3-할로프로필 유도체(여기서, Y는 염소, 브롬 또는 요오드에서 선택된 할로겐이며, R은 수소, p-플루오로페녹시,비스(p-플루오로2페닐)매틸 또는 8-아자스피로[4,5]데칸-7,9- 디온-8- 일 - 메틸), 또는 2-(3-클로로프로필)-2-(p-플루오로페닐)-1,3-디옥산(V)으로 알킬화된다. 최종생성물(여기서, R은일반식(Ⅳ)에서 정의된 바와 같다.) 또는 일반식(Ⅲ)의 에틸렌 케탈 중간체가 얻어진다. 아세톤에 용해된 염산과 같은 산성 매질하에서의 후자 화합물의 가수분해로 최증 생성물(여기서, R은 p-플루오로벤조일이다.)을 수득할 수 있다. 또한, 에탄올 또는 다른 종래의 알킬케톤 환원장치에서 수소화붕소나트륨과 이들 최종 생성물과의 환원반응으로 최종 생성물(여기서, R은 α-히드록시-p-플루오로벤질; X는 반응 전체를 통하여 수소 또는 플루오르이다.)이 얻어진다.
미국 특허 제4588728호는 시스-9[3,5-디메틸피페라지닐)프로필]카바졸을 이용한 정신병 치료법을 개시하고 있다. 미국 특허 제4709094호는 1,3-이 치환 구아니딘, 및 정신 질환 및 만성 우울증과 관련된 환각증세의 진단 및 치료에 있어서의 이들의 유용성을 개시하고 있다. 미국 특허 제4929734호는 N-치환 1-(1,2,3,6-테트라히드로-3-피리디닐)옥심 및 N-치환 1-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리다닐)옥심, 및 우울증, 정신 질환 및/또는 염증성 치료에 있어서의 이들의 유용성을 개시하고 있다. 미국 특허 제5061728호는 정신 질환, 염증성 치료에 있어서의 4-페닐-1,2,3,4-태트라히드로-1-나프탈렌아민 유도체의 유용성 및 면역 억제제로서의 이용올 개시하고 있다. 이들 모든 특허에 게시된 화합물은 중추 신경계의 시그마-리셉터 리간드로서 공유친화성을가지고 있다. 이 때문에, 비.엘.라젠트 등(Eur. J. Pharmacol,145,345-7,1988) 및 에스.아이.도이취 등(Clinica1 Neutroparmacdogy, ,l1(2), 105-119, 1989)의 문헌은 시그마-리셉터 리간드의 생화학, 약리학 및 임상학적인 면을 예시하고 있다.
출원인은 본 발명의 화합물이 상기 종래의 특허에 게재된 화합물과는 화학적으로 상당히 다르지만 시그마-리셉터 리간드로서 증요한 친화성을 가지고 있다. 이와 같은 반응성으로 인해, 및몇 시그마 리셉터와 관련된 정신이상, 주로 정신병 및 정신분열증의 치료에 유용하다.
시그마-리셉터 결합체는 하기 실험방법에 따라 결성되었다:
특징 리간드로서 작용하는 (+)[3H]3-[3-히드록시페닐-N-(1-프로필)-피레리딘)의 2nM 용액이 기나아 피그 뇌의 40mg에 해당하는 막과 함께 25℃에서 90분간 인큐베이트된 다음에, TRlS.HCl과 함께 pH8.5로 버퍼된다. 따라서, 리간드/막의 전체 결합이 얻어진다. 비 특정결합은 언라밸트(unlabelled) (+)[3H]3-[3-히드록시페닐-N-(1-프로필)-피레리딘)의 미크로몰 농도를 첨가함으로써 얻어진다. 시험하고자하는 화합물의 열한가지의 다른 농도를 첨가함으로써 얻어진 비 특정결합의 억제율로부터,IC50 값(억제농도 50%)이 계산된다. 인큐베이션후에, 샘플을 유리섬유 필터를 이용하여 거른 다음에, TRlS.HCl 완충용액으로 3회 세척한다. 리셉터가 결합된 방사능은 얇은막 위에 유지되과 액체섬광에 의해 측정된다. 표1에 나타낸 결과는 IC50로 표시된다.
표 1
표 1의 데이터로부터, 본 발명의 화합물은 시그마 리셉터 작용에 따른 몇몇 중추신경계 질병 치료에 있어서 매우 효과적이고 유용하다는 것을 알 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 무산소증, 불안감, 정심 분열증, 저 산소혈증, 뇌 국소 빈혈, 징신 이상 및 스트레스에 사용될 수 있다. 적당한 용매와 혼합된 화합물은 0.5 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1 내지 30mg 정도의 1회 복용량을 입 또는 직장올 통하여, 또는 주사로 주입하므로써 복용될 수 있다.
예1:
염화수소산 4-p-플루오로벤질 -1-프로필피페리딘
아세토나트릴30ml 용매하에서의 4-(p)-플루오로벤질)피페리딘(5g,26mmol), 요오드화프로필(4.4g,26mmol및) 및 탄산칼륨(2g, 15mmol의 혼합물이 환류하에서 16시간 동안 가열된 다음에, 걸러지며l, 여액은 건조 상태로 증발된다. 잔여물은 CO3HNa 포화용액으로 처리되어 클로로포름으로 추출된다. 클로로포름 추출물을 증발시키고, 아세톤에 용해되고CHl 에테르 용액이 첨가되고, Et2O 첨가에 의해 침전되는 오일이 얻어진다. 산출된 침전물은 아세톤-에테르를 사용하여 재결정하므로써 정제되어 고체 2g(28%)이 얻어진다.
mp:20l - 203℃
C15H22NF,HCl에 대한 원소 분석%:
계산치:C;66.28, H853. N:5.15
실측치:C;66.12, H:8.62. N:5.45
IR(cm-l):2400-2900,1620. 15l0. 1250. 1230
NMR(CD3OD):0.97(t.J=7Hz.3HCH3),1.4-2.0(m,7H,3-H,4-H,5-H,CH2CH3),2.45-2.65(m2H,PhCH2),2.65-3.2(m,4H,2-Hax,6-Hax,N-CH2-C2H5),3.55(da,J=12Hz,2H,2-Heq 및 6-Heq),6.97Ct,J=9Hz,2H,Ph-3H 및 -5H),7.20(dd.J=9 및 6Hz.2H.pH-2H 및 6H)
예2:
4 - 밴질 -1 -(4-p-플루오로페닐-4.4-에틸렌디옥시 )부틸피페리딘
아세토니트릴(50ml)용매하에서의 4-벤질피페리딘(l0g, 57mmol),2-(3-클로로프로필)-2-(p-플루오로페닐))1,3-디옥소란(14g.57mmol, 탄산칼륨(5g, 36mmol) 및 요오드칼륨(0.5g, 3mmol)의 혼합물이 환류하에서 l6시간 동안 가열된다. 이액을 냉각시켜서 여과하여, 잔여물을 아세토니트릴로 세척하고, 여과액은 증발되어 오일 20g(91%)이 얻어지며, 이것은 정체를 거치지 않고도 다음 단계예 사용된다.
IR (cm-1) : 1600, 1500, 1450, 1220, 1040
NMR(CDCl3) : 1.2-2.0(m.11H.3-H,4-H,5-H,2-Hax,6-Hax,Bu-2H 및 Bu-3H), 2.27(t,J=7Hz,2H,Bu-1H), 2.52(d,J=4Hz,2H,PhCH2), 2.85(da.J=11Hz,2H,2-Heq 및 6-Heq), 3.6-4.1(m,4H,OCH2CH2O), 6.97(t,J=8Hz,2H,FPh-3H 및 -5H). 7.1-7.2(m.5H.Ph-H), 7.4(dd. I=8Hz 및 5Hz.2H.FPh=2H 및 6H)
예3:
염화수소산 4-벤질-1-(4-p- 플루오로페닐 4 -옥소)부틸피페리딘
아세톤(40ml) 및 3N HC1(40ml)에 앞단계에서 얻어진 케탈(19g,49.5mmol) 용액을 60℃에서 1시간 동안가열한다. 산출된 용액은 진공상태에서 농축되고, 3NNaOH 용액으로 염기화되어 에틸아세테이트로 추출된다. 추출물은 증발되고, 황산나트륨으로 건조하여 서서히 고체화하는 오일 l6g(95%)이 얻어진다. 이 화함물은 염화수소산염을 생성하며, EtOH:Et20(1:3)에 의해 고체로 결정화된다.
mp:181-184℃
C22H26NOF,HCl에 대한 원소 분석(%):
계산치 : C;70.29, H;7.24, N;3.73, Cl;9.43
실측치 : C;70.24, H;7.42, N;3.56, Cl;9.13
IR(KBr)cm-1 : 2300-2800, 1680, 1600
NMR(CD3OD) : 1.5-2,4(m,9H,3-H,4-H,5-H,2-Hax,6-Hax 및 Bu-2H), 2.65(d,J=6Hz,2H,PhCH2),3.0(ta,J=11Hz,2H,2-Hax 및 6-Hax), 3.2(t,J=7Hz,2H,Bu-1H), 3.65(da,J=11Hz,2H,2-Heq 및 6-H), 7.1-7.3(m,7H,FPH-3H 및 -5H, 및 Ph-H), 8.05(dd,J=8 및 6Hz,2H,FPh-2H 및 -6H)
예 4:
4-p-플루오로벤질-1-(4,4-에틸렌다옥시-4-D-플루오로페닐)부틸피딘
4-p)-플루오로벤질피페리딘(5.3g,27mmol), 2-(3-클로로프로필)-2-(p-플루오로vp닐)-1,3-디옥산(6.6g,27mmol), 탄산칼륨(3g,22mmol) 및 요오드칼륨(0.3g,1.8mmol)로 된 혼합물로 예 3에 기재된 바와 같이 실시하여, 실리카겔 관 크로마토그래피(용리액:NeOH-AcEt,1:9)에 의해 정제되어, 고체 4.73g(44%)이 얻어 진다.
1R(필름)cm-1:16l(),1510,1230,1050, 850
NNlR(CDCl3):1.2-2.0(m,11H,3-H,4-H,5-H,2-Hax,6-Bu-2H 및 Bu-3H), 2.25(t,J=7Hz,2H,Bu-1H), 2.85(d,J=4Hz,2H,PhCH2), 2.85(da,J=11Hz,2H,2-Heq 및 6-Heq), 3.6-4.1(m,4H,OCH2CH2O), 6.8-7.2(m,6H, 벤조일-3H및 -5H, 및 벤질-H), 7.4(dd,J=8 및 6Hz,2H, 벤조일-2H 및 -6H)
예 5:
염화수소산 4-p- 플루오로벤질 -1-(4-p-플루오로페닐-4-옥소)부틸 피 페리딘
아세톤(50ml) 및 20% HCl(50ml)에 예 4에서 얻어진 케탈(4.73g,12mmol) 용액을 60℃에서 90분간 가열한다. 아세톤이 제거될 때까지 진공상태에서 농축되고, 3NNaOH 용액으로 염기화되어 클로로포름으로 추출된다. 추출물을 증발시킨 후에, 에테르에 용해되고 HCl 에테르 용액을 첨가하여 침전물 4.2g(98%)이 얻어진다. 이 침전물은 이소프로판을 사용하여 고체 2.47g으로 결정화된다.
mp:170-172℃
C22H25NOF2,HCl에 대한 원소 분석(%)
계산치 : C;67.08, H;6.65, N;3.56 Cl;9.00
실측치 : C;67.00, H;6.66, N;3.66, C1;8.79
lR(cm-1):2200-2800, 1690, 1600, 1510, l220
NMR(CD3OD):1.5-2.4(m,9H,3-H,4-H,5-H,2-Hax,6Hax 및 Bu-2H),2.65(d,J=6Hz,2H,PhCH2),3.0(ta,J=11Hz,2H,2-Hax 및 6-Hax),3.2(t,J=7Hz,2H,Bu-1H),3.65(da,J=11Hz, 2H,2-Heq 및 6-H),6.9-7.3(m,6H, 벤조일-3H 및 -5H, 및 벤질-H),8.07(dd,J=8 및 6Hz,2l·l, 밴조일-2H 및 -6H)
예 6:
염화수소산 4-벤 질-(4 -히드록시 - 4 - p- 플루오로페닐 )부틸피페 리딘
무수 알코올(50ml)에서 예 3에서 얻어진 케톤 6g(15mm및) 용액에 수소화붕소나트륨(4g,106mmo1)을 첨가하여 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 끓는점까지 가열하고 건조 상태로 증발시킨 후에, 잔여물은 뭍로 처리되고, 3N NaOH 용액으로 염기화되어 에틸아세테이트로 추출된다. 추출물의 증발로 서서히 고체화되는오일이 수득된 후에, 무수 알코올에 용해한 다음에, pH를 산성으로 하도록 HCl 예탄올 용액을 첨가한다. 에테르를 첨가하여 얻은 침전물은 EtOH:Et2O(1:1)에 의해 고체 4g(66%)으로 재결징화된다.
mp:178-183℃
C22H28NOF, HCl에 대한 원소 분석(%):
계산치 : C;69.6l, H;7.74, N;3.70, Cl;9.87
설측치 : C;69.91, H;7.62, N;402. Cl;9.08
IR(cm-1):3350, 2300-2800, 1620,1510,1230
NMR(CD3OD-D2O):1.4-2.1(m,11H,3-H,4-H5-H,Bu-2H,2-Hax,6-Hax), 2.65(d,J=6Hz,2H,PhCH2),2.7-3.3(m,4H,2-Hax,6-Hax 및 Bu-lH),3.55i(da,J=11Hz,2H,2-Heq 및 6-Heq),4.7Cdd,J=6 및 3Hz,lH,CHOH),6.9- 7.5(m.9H, Ph - H )
예 7:
염화수소 산 4-(p-플루오로벤질)-1-(4-p-플루오로페닐-4-히드록시)부틸피페리딘
수소화붕소나트륨(2g,53mmol 및 예 5에서 얻은 케톤(3g,7.6mmol)으로 예 6에 기재된 바와 같이 실시하여, EtOH-iPrOH(1:1)로 재결정화하면 고체 2g(66%)이 얻어진다.
mp : 188-190℃
C22H27NOF2·HC1에 대한 원소 분석(%):
계산치:C;66.74, H:7.13. N.354. Cl;8.95
설측치:C;66.43, H:6.84. N;3.60, Cl;7.69
lR(KBr)cm-1:3160,2300-3800,1610,l510,1230,850
NMR(CD3OD):1.5-2.1(m,11H,3-H,4-H,5-H,Bu-2H,Bu-3H),2.65(d,J=6Hz,2H,PhCH2),2.7-3.3(m,4H,2-Hax,6-Hax 및 Bu-lH),3.55(da,J=1lHz,2H,2-Heq 및 6-Heq),4.7(dd,J=6 및 3Hz,lH,CHOH),6.85-7.25(m,6H,Ph-H),7.40(dd,J=8 및 6Hz,2H,Ph-H)
예 8:
디벤조산 4 -(p- 플루오로벤질) -1- [3-(p- 플루오로페녹시)프로필]피 페리딘
아세토나트릴(50ml) 용매하에서의 4-(p-플루오로벤질)피페리딘(5g,26mmol),1-(3-클로로프로필)-4-플루오로벤젠(4.9g,26mmol), 탄산칼륨(2.24g,16mmol) 및 요오드칼륨(0.5g,3mmol)의 혼합물을 환류하에서 16시간 동안 가열한다. 고체 잔여물을 냉각시키고 여과시켜서 아세토나트릴로 세척하며, 여과액을 진공상태예서 증발시켜서 에테르에 용해되고 벤조산에테르 용액 첨가로 침전되는 오일이 얻어진다. Et2O로 재결정하여 벤조산업 2몰에 해당하는 흰색 고체가 얻어진다.
mp:93-95℃
C35H37NO5F2에 대한 원소 분석(%):
계산치:C;71.29, H;6.33, N;2.38
실측치:C;71.28, H;6.47, N;2.56
lR(KBr)cm-1:3200-3700, 2200-3000, 1800-2200, 1685, 1600, 1520, 1230, 730, 720
NMR(CDCl3):1.6-2.0cm. 5H, 3-H, 4-H 및 5-H), 2.1-45(m,4H,Pr-2H,2-Hax 및 6-Hax),2.57(da,J=4.5Hz,2H,PhCH2),3.15(dd,J=9 및 5.5Hz,2H,Pr-lH),3.70(da,J=12Hz,2H,2-Heq 및 6-Heq),4.0(t,J=6Hz,2H,Pr-3H),6.7-7.2(m,8H,Ph-H),7.3-7.6(m, 벤조-3H 및 -4H 및 -5H) 및 8.1(d,J=7 및 3Hz,2H, 벤조-2H 및 -6H),12.0(s,2H,COOH).
예 9:
트리벤조산 4-(p- 플루오로벤질 ) -1- [4,4 - 비 스(p- 플루오로페닐 )부필]피페리딘
4-(p-플루오로벤질)피페리딘(5g,26mmol)및 염화 4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸피페리딘(6.03g, 26mmo1)을 혼합하여 예 기재된 바와 같이 실시한다. 설리카겔 관 크로마토그래피(용리액:MeOH-AcOET,1:9)로 정제하고, 에테르에 용해시켜서, 벤조산 에테르 용액으로 처리하여, 오일을 얻는다. 헥산을 첨가하므로써, 에테르-헥산으로 재결정하여 벤조산 3몰을 갖는 염에 해당하는 고체를 침전시킨다.
mp:67-70℃
C49H48NO6F3에 대한 원소 분석(%):
계산치:C;73.21, H;6.02, N;1.74
실측치:C;73.18, H;5.85, N;19.2
lR(cm-1):2000-2800,1710 1510,1245,1220,820
NMR(CDC13):1.4-2.2(m,9H),2.2-2.6(m,4H,PhCH2,2-Hax 및 6-Hax),3.0(ta,J=8Hz,2H,Bu-lH),3.62(da,J=12Hz,2H,2-Heq 및 6-Heq),3.80(t,J=8Hl)z,lH,Bu-4H),6.7-7.2(m,12H,Ph-H),7.4-7.6(m,9H, 벤조-3H 및 -4H 및 -5H),8.1(dd,J=8 및 2Hz,2H, 벤조-2H 및 -6H),12.0(s,2H,COOH)
예 10:
염화수소산 8-[4- [4-(p-플루오로벤질) -1- 퍼페리디닐]부틸-8-아자스피로[4,5]데 칸 -7,9- 디온
4-(p-플루오로벤질)-1-피페리딘(5.lg,26.9mmol),8-(4-브로모부틸)-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온(8g,26.4mmol), 탄산칼륨(3.6g,26.4mmol) 및 요오드화칼륨(0.5g,3mmol)을 혼합하고 예 9에 기재된 바와 같이 실시하여, Et2O에 용해되고 HCl 에테르 용액의 첨가로 침전되는 오일이 얻어진다. 침전물을 이소프로판올로 재결정하여 고체 4.93g(41%)이 수득된다.
mp:192-194℃
C25H35N2O2F, HC1에 대한 원소 분석(%):
계산치:C;66.58, H;8.05, N;6.21
실측치:C;66.37, H;8.10, N;3.56, Cl;16.00
IR(cm-1):3200-3700,2300-2800,1730,1675
NMR(CD3OD):1.4-2.0cm,17H),2.55-2.7(s.a.,2H,CH2Ph),2.65(s,4H,CH2CO),2.85-3.25(m,4H, 피페리딘2-Hax, 및 6-Hax, 및 부틸-4H),2.65(d,J=6Hz,2H,PhCH2),3.0Cta,J=1lHz,2H,2-Hax 및 6-Hax),3.47(t.a.,J=12Hz, 피페리딘 2-Heq 및 6-Heq),3.78(t,J=6,5H,2H, 부틸-lH),86.98(t,J=9Hz,2H,Ph-3H 및 -5H),7.20(dd,J=9 및 6Hz,2H,Ph-2H 및 -6H)
예 11:
염화수소산 4-(p- 플루오로벤질 ) -1- [3 -(p- 플루오로페녹시 )프로필]피페리딘
예 8에서 얻은 반응 원유에, CO3HNa 포화 용액 30ml을 첨가한 다음에 에테르 3회 15ml씩 가하여 이를제거한다. 유기 추출물은 무수 황산나트륨으로 건조되고 증발된다. 잔여물은 이소프로판올-에테르(2:8)혼함물 45ml예 재용해 되어 에테르 HC1 용액 첨가로 침전된다. 침전물은 여과되고, 에테르로 세척되어, 전공 건조되어 고체 3.53g이 얻어진다.
mp : 143-146.5℃
C21H25F2NO, HCl에 대한 원소 분석(%) :
계산치 : C;66.05, H;6.86, N;3.67, Cl;9.28
실측치 : C;65.80, H;6.89, N;3.94, Cl;9.46
IR(KBr)cm-1 : 3200-3600, 2300-2900, 1520, 1230
NMR(CDC13) : 1.6-1.8(m,5H), 2.1-2.5(m,4H), 2.5-2.6(m,2H), 3.1(m,2H), 3.65(da,J=12㎐), 4.0(t,J=6㎐, 2H), 6.7-7.1(m,4H), 7.4-7.5(m,2H), 8.1(dd,J=7 및 3㎐,2H)

Claims (14)

  1. 일반식(Ⅰ)의 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염
    (상기식에서, X는 수소. 또는 플루오로이며, R은 수소. 또는 1)p-플루오로벤고일,α-히드록시 벤질, p-플루오로페녹시, 비스(p-플루오로페닐)메틸 및 8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온-8-일-메틸로부터 선택된 한 그룹이며, 단, X 및 R이 동시에 각각 수소 및 p-플루오로벤조일이어서는 안된다.)
  2. 탄산염 또는 알칼리산 카보네이트 또는 알칼리 토류 카보네이트, 바람직하게는 탄산칼륨의 존재하에서, 아세토나트릴과 같은 비극성 매질에서. 일반식Ⅱ의 4-벤질피페리딘을:
    (상기식에서, X는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.)일반식(Ⅳ)의 3-할로프로필 유도체:
    Y - (CH2)3 - R (W )
    (상기식에서, Y는 염소. 브롬 또는 요오드이며, R은 수소, p-플루오로페녹시, 비스(p-플루오로페닐)메틸 또는 8-아자스피로[4,5]데칸 -7,9- 디온 -8-일 -메틸이다.), 또는 일반식(V)의 에틸렌케탈:
    으로 알킬화하여. 최종 생성물(여기서, R은 일반식(Ⅳ)에서 정의된 바와 같고, X는 수소이다.), 또는 일반식(Ⅲ)의 에틸렌 케탈 중간체를 얻으며:
    T-8
    (상기식에서, X는 수소이다.)
    일반식(Ⅲ)을 산 가수분해하여 최종 생성물(여기서, X는 플루오르이며, R은 p-플루오로벤조일이다.)을 수득하며, 이 최종 생성물을 환원시켜서 다른 최종 생성물(여기서, X는 수소 또는 플루오로이며, R은 α-히드록시-p)-플루오로벤질이다.)을 수득하는 일반식(I )의 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 임의 제소 방빕.
  3. 제2항에 있어서, 탄산염 또는 알칼리산 카보네이트 또는 알칼리 토류 카보네이트는 탄산나트륨 또는탄산칼륨인 일반식(l)의 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방범.
  4. 제3항에 있어서, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨은 탄산칼륨인 일반식(I)의 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방범.
  5. 제2항에 있어서, 비극성 용매는 아세토나트릴인 일반식(I)의 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
  6. 제2항에 있어서, 산 가수분해는 알칸온에 용해한 염산으로 향해지는 일반식(l)의 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법
  7. 제6항에 있어서, 알칸온은 최대로 4개의 탄소 수를 갖는 일반식(l)의 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 알칸온은 아세톤인 일반식(I)의 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  9. 제2항에 있어서, 환원반응은 수소화알칼리 또는 수소화붕소알칼리로 행지는 일반식(l)의 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 수소화알칼리 또는 수소화붕소알칼리는 수소화붕소나트륨인 일반식(1)의 4-볜질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
  11. 제2항에 있어서, 환원반응은 알칸올 매질에서 행해지는 일반식(l)의 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 알칸올 매질은 기껏해야 4개의 탄소 수를 갖는 알칸올로 구성되는 일반식(I)의 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 알칸올은 에탄을인 일반식(I)의 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
  14. 약제학적으로 허용되는 케리어 및/또는 보조제를 포함하여 적어도 하나의 청구범위 제1항의 화합물로 구성되는 약제 조성물.
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