JP2002529451A - Ｎ−置換アザ環、それらの製造方法およびｏｒｌ−１受容体リガンドとしてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ＸおよびＹは、独立して、水素およびアリールから選択され、ここで、アリールは、非置換であるか、または、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、アリールＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロにより１回以上置換されており、ここで、アルキルまたはアルコキシ基は、非置換であるか、または、ハロにより１回以上置換されており；ｍおよびｎは、独立して、０〜３であり、ただし、ｍおよびｎは、共には０でなく；Ａは、単結合を表すか、または、−(ＣＲ_ｐａＲ_ｐｂ)_ｐ−であり、ここで、ｐは、１〜３であり、Ｒ_ｐａおよびＲ_ｐｂは、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロから選択され、ここで、アルキルまたはアルコキシ基は、独立して、ハロにより１回以上置換されており；Ｂは、Ｃ_４−８飽和または不飽和環を表し、ここで、環は、非置換であるか、または、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、およびＣ_１−６アルキルアミドにより１回以上置換されており、ここで、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシ基は、非置換であるか、または、ハロにより１回以上置換されており、アリール基は、非置換であるか、または、アリール、ヘテロサイクリル、アリールオキシ、アリールＣ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、アリールＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルケンオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ、またはＣ_１−６アルキルにより１回以上置換されており、ここで、Ｃ_１−６アルキルは、ハロにより１回以上置換されていてもよく、アリール基は、単結合により環に連結しているか、または、環とベンゾ縮合している］で示される化合物またはその塩またはその水和物は、ＯＲＬ−１受容体のリガンドである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、特定の新規化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む
医薬組成物、および医薬における該化合物の使用に関する。

【０００２】 ＯＲＬ−１受容体は、脳脊髄幹の全体にわたって見られ、痛みの伝達に関与す
ることが知られている。 欧州特許出願EP-A-0856514（F. Hofmann-LaRoche AG）には、ＯＲＬ−１受容
体のアゴニストおよび／またはアンタゴニストである８−置換−１,３,８−トリ
アザ−スピロ[４.５]デカン−４−オン誘導体が開示されている。かかるＯＲＬ
−１受容体はまた、ノシセプチン／ＯＦＱ受容体としても知られている。 Eur. J. Med. Chem. 1978;13:533-547（Eirin et al.）には、神経弛緩薬とし
て使用するための(±)−３−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１
−オキソ−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレンが開示されている。

【０００３】 An. Real. Acad. Farm. 1989;55:461-469（Santana et al.）には、抗ドーパ
ミン作動薬としての(±)−２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンが開示されている。 米国特許第3812119号（Ciba-Geigy Corporation）には、抗鬱薬としての利用
能を有するある種のジベンゾシクロヘプテン類が開示されている。 米国特許第4022791号（Pfizer Inc.）には、鎮痛薬としてのある種の２−アミ
ノメチル−３,４−ジヒドロナフタレン類が開示されている。 J. Med. Chem. 1977;20(5):699-705（Welch et al.）には、鎮痛薬およびトラ
ンキライザとしての５,８−二置換−１−テトラロン類が開示されている。 J. Med. Chem. 1978;21(3):257-263（Welch et al.）には、鎮痛薬およびトラ
ンキライザとしてのある種の５,８−二置換−２−アミノメチル−３,４−ジヒド
ロナフタレン類が開示されている。

【０００４】 国際出願公開番号WO98/36749（Bristol-Myers Squibb）には、抗不整脈薬とし
てのある種のテトラロン誘導体が開示されている。 英国特許出願GB2177084（Imperial Chemical Industries PLC）には、殺真菌
剤としてのある種のベンゾピラン誘導体が開示されている。 英国特許出願GB2177085（Imperial Chemical Industries PLC）には、殺真菌
剤としてのある種のベンゾシクロアルキルメチルアミン類が開示されている。

【０００５】 同時係属中の国際出願公開番号WO99/06397（Abbott Laboratories）には、エ
ンドセリンアンタゴニストとして有用なある種のピペリジン化合物が開示されて
いる。 国際出願公開番号WO98/02432（Takeda Chemical Industries Ltd）には、下部
尿路感染の治療に有用なある種のフェニルピペリジノ化合物が開示されている。 国際出願公開番号WO96/22977には、虚血性疾患の症状の治療および細胞毒性カ
ルシウム過負荷の予防のためのある種のピペリジニル誘導体が開示されている。 国際出願公開番号WO97/23458（Cocensys Inc.）には、サブタイプ選択的Ｎ−
メチル−Ｄ−アスパルターム受容体リガンドとしてのある種のテトラヒドロナフ
チルおよびピペリジン誘導体が開示されている。

【０００６】 米国特許第5436255号（Pfizer Inc.）には、ＮＭＤＡ受容体部位をブロックす
るためのある種の３−ピペリジノ−１−クロマノール誘導体が開示されている。 国際出願公開番号WO95/00131（University of Virginia Commonwealth）には
、ＣＮＳ障害の治療に有用なものとしてのある種のアミン誘導体が開示されてい
る。 欧州特許出願EP 0 745 598（Adir et Compagnie）には、Ｄ_４ドーパミン受容
体のリガンドとしてのある種のピペラジン、ピペリジン、およびテトラヒドロピ
リジン化合物が開示されている。

【０００７】 欧州特許出願EP 0 742 207（Eisai Co. Ltd.）には、アセチルコリンエステラ
ーゼ活性を有するものとしてのある種の環状アミン類が開示されている。 米国特許第5215989号（Merck & Co. Inc.）には、ＩＩＩ類抗不整脈薬として
有用なある種の二置換ピペラジンおよびイミダゾール誘導体が開示されている。 国際出願公開番号WO93/00313（University of Virginia Commonwealth）には
、選択的シグマ受容体結合剤としてのある種のアミン誘導体が開示されている。 欧州特許出願EP 0 479 601（Ajinomoto KK）には、抗不整脈薬としてのある種
のピペリジン誘導体が開示されている。 日本国特許出願公開特開平2-169569号（Eisai KK）には、例えば、老人性痴呆
、脳卒中、および脳アテローム性動脈硬化症の治療または予防用のある種の環状
アミン誘導体が開示されている。

【０００８】 この度、ある種の窒素複素環がＯＲＬ−１受容体のリガンドであり、したがっ
て、例えば、急性の痛み；ヘルペス後神経痛、神経痛、糖尿病性ニューロパシー
および発作後の痛みを包含する慢性のニューロパシー性または炎症性の痛み；変
形性関節炎／背痛；および有痛性分娩の処置のためのヒトまたは動物における鎮
痛薬として有用であることを見出した。

【０００９】 したがって、これらの化合物は、また、拒食症および病的飢餓などの摂食障害
；不安およびストレス症状；免疫系疾患；心臓血管系機能不全；アルツハイマー
病、老人性痴呆、パーキンソン病または他の神経変性性病状に起因する記憶喪失
、認知障害、運動機能障害および神経変性；発作；癲癇；変化した利尿およびナ
トリウム分泌；抗利尿ホルモン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）；成人呼吸窮迫症
候群（ＡＲＤＳ）；うっ血性心不全；腹水を伴う肝硬変；インポテンスおよび性
不感症を包含する性的機能不全；ならびに慢性閉塞性肺疾患を包含する変化した
肺機能の治療または予防において有用である。

【００１０】 したがって、本発明は、式Ｉ：

【化１０】 ［式中、 ＸおよびＹは、独立して、水素およびアリールから選択され、ここで、アリー
ルは、非置換であるか、または、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ _１−６ アルコキシＣ_１−６アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アミノ、Ｃ _１−６ アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、アリールＣ_１−６アルコ
キシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロにより１回以上置換さ
れており、ここで、アルキルまたはアルコキシ基は、非置換であるか、または、
ハロにより１回以上置換されており； ｍおよびｎは、独立して、０〜３であり、ただし、ｍおよびｎは、共には０で
なく； Ａは、単結合を表すか、または、−(ＣＲ_ｐａＲ_ｐｂ)_ｐ−であり、ここで、ｐ
は、１〜３であり、Ｒ_ｐａおよびＲ_ｐｂは、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル
、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロから選択され、ここで、アルキルまたはアルコ
キシ基は、独立して、ハロにより１回以上置換されており； Ｂは、Ｃ_４−８飽和または不飽和環を表し、ここで、環は、非置換であるか、
または、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルケンオキシ、ア
リール、アリールオキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキ
ルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、およびＣ_１−６アルキルアミドにより
１回以上置換されており、ここで、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシ
基は、非置換であるか、または、ハロにより１回以上置換されており、アリール
基は、非置換であるか、または、アリール、ヘテロサイクリル、アリールオキシ
、アリールＣ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−
６アルキル)アミノ、アリールＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルケ
ンオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ、またはＣ_１−６アルキルにより１回以上
置換されており、ここで、Ｃ_１−６アルキルは、ハロにより１回以上置換されて
いてもよく、アリール基は、単結合により環に連結しているか、または、環とベ
ンゾ縮合している； ただし、以下のリスト（本明細書において、以下、リストＡと記す）の化合物
： １０−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１０,１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６−メトキシ−２−メチ
ル−１−オキソ−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６−メトキシ−１−オキ
ソ−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−５−メトキシ−１−オキ
ソ−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６−エチル−１−オキソ
−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６−ベンジルオキシ−１
−オキソ−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−オキソ−６−フェニ
ルエトキシ−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−オキソ−６−フェノ
キシ−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−オキソ−６−フェニ
ル−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−５−メトキシ−２−メチ
ル−１−オキソ−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−２−メチル−１−オキソ
−６−フェノキシ−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−２−メチル−１−オキソ
−６−フェニル−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−ヒドロキシ−６−メ
トキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−ヒドロキシ−６−メ
トキシ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−ヒドロキシ−６−(
２−フェニル)ベンジルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−アセトアミド−６−
メトキシ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−アミノ−６−メトキ
シ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒ
ドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−７−フルオロ−１,２,３
,４−テトラヒドロナフタレン； ３−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−オキソ−２Ｈ−３,
４−ジヒドロナフタレン； ３−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６−フルオロ−１−オキ
ソ−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６−メトキシ−１,２,３
,４−テトラヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−オキソ−２Ｈ−３,
４−ジヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−８−クロロ−５−メトキ
シ−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−８−クロロ−５−メトキ
シ−１−オキソ−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン；および ２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−５−メトキシ−１−オキ
ソ−２Ｈ−２,３−ジヒドロインデン を除く］ で示される化合物またはその塩またはその水和物を提供する。

【００１１】 式ＩＡ：

【化１１】 ［式中、 Ｘ'、Ｙ'、Ａ'、Ｂ'、ｍ'、およびｎ'は、各々、式ＩにおけるＸ、Ｙ、Ａ、Ｂ
、ｍ、およびｎについての定義と同じであるが、リストＡの化合物を包含する］
で示されるさらなる化合物群が存在する。

【００１２】 式Ｉおよび式ＩＡで示される化合物は、キラル原子および／または多重結合の
存在により立体異性を示すことができる。したがって、本発明は、ラセミ化合物
、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体を包含する式Ｉで示さ
れる化合物の立体異性体に及ぶ。 式Ｉまたは式ＩＡで示される化合物が光学異性を示す場合、一のエナンチオマ
ーは、ＯＲＬ−１受容体に対する親和性がその対掌体よりも大きいことが見出さ
れた。

【００１３】 したがって、本発明は、また、式Ｉで示される化合物のエナンチオマーを提供
する。 さらなる態様において、本発明は、また、一のエナンチオマーがその対掌体よ
りも大きい割合で存在する、式Ｉで示される化合物のエナンチオマーの混合物を
提供する。

【００１４】 上記したように、式Ｉで示される化合物は、ＯＲＬ−１受容体のリガンドであ
る。式ＩＡで示される化合物もまた、ＯＲＬ−１受容体のリガンドである。 かくして、活性治療物質として式Ｉで示される化合物を提供する。

【００１５】 本発明の別の態様によると、ＯＲＬ−１受容体活性の調節を必要とするヒトま
たは動物患者におけるＯＲＬ−１受容体活性の調節方法であって、かかるヒトま
たは動物患者に有効量の式ＩＡで示される化合物を投与することを含む方法が提
供される。

【００１６】 本発明のさらなる態様において、ＯＲＬ−１受容体活性を調節するためのヒト
または動物患者に投与するための医薬の製造における式ＩＡで示される化合物の
使用が提供される。

【００１７】 式Ｉおよび式ＩＡで示されるかかる化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアゴニスト
またはアンタゴニストである。

【００１８】 本発明の特定の態様によると、式Ｉで示されるアンタゴニストは、急性の痛み
；ヘルペス後神経痛、神経痛、糖尿病性ニューロパシーおよび発作後の痛みを包
含する慢性のニューロパシー性または炎症性の痛み；変形性関節炎／背痛；およ
び有痛性分娩の処置のためのヒトまたは動物における鎮痛薬として使用できる。

【００１９】 本発明のさらなる態様によると、式Ｉで示される化合物は、拒食症および病的
飢餓などの摂食障害；不安およびストレス症状；免疫系疾患；心臓血管系機能不
全；アルツハイマー病、老人性痴呆、パーキンソン病または他の神経変性性病状
に起因する記憶喪失、認知障害、運動機能障害および神経変性；発作；癲癇；変
化した利尿およびナトリウム分泌；抗利尿ホルモン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ
）；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；うっ血性心不全；腹水を伴う肝硬変；イ
ンポテンスおよび性不感症を包含する性的機能不全；ならびに慢性閉塞性肺疾患
を包含する変化した肺機能の治療または予防において使用することができる。

【００２０】 いくつかの実施態様において、上記式ＩのＸおよびＹは、独立して、水素およ
び非置換または置換フェニルから選択することができる。 好適には、Ｘは、非置換フェニル、またはＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアリールＣ_１−６アルコキシで置換されてい
るフェニルである。 望ましくは、Ｘは、非置換フェニル、またはメチル、メトキシ、ヒドロキシ、
フルオロ、ベンジルオキシ、ブロモもしくはクロロで置換されているフェニルで
ある。 好ましくは、Ｘは、非置換フェニル、またはメチル、フルオロもしくはクロロ
で置換されているフェニルである。 最も好ましくは、Ｘは、メチルで置換されているフェニルである。 好ましくは、Ｙは、水素である。

【００２１】 好適には、ｍおよびｎは、独立して、１または２であり、典型的には、ｍおよ
びｎのうち一方が１であり、他方が２である。 好適には、Ａは、−(ＣＲ_ｐａＲ_ｐｂ)_ｐ−であり、ここで、ｐは、１〜３であ
り、Ｒ_ｐａおよびＲ_ｐｂは、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アル
コキシおよびハロから選択され、ここで、アルキルまたはアルコキシ基は、独立
して、ハロにより１回以上置換されている。 好ましくは、Ａは、−ＣＨ_２−である。

【００２２】 好適には、Ｂは、Ｃ_４−８飽和または不飽和環を表し、この環は、非置換であ
るか、または、アリールにより１回置換されているか、または、Ｃ_１−６アルキ
ル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルケンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキ
シ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)ア
ミノ、およびＣ_１−６アルキルアミドにより１回以上置換されており、ここで、
Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシ基は、非置換であるか、または、ハ
ロにより１回以上置換されており、アリール基は、非置換であるか、または、ア
リール、ヘテロサイクリル、アリールオキシ、アリールＣ_１−６アルコキシ、ア
ミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、アリールＣ_{１− ６} アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルケンオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ
、またはＣ_１−６アルキルにより１回以上置換されており、ここで、Ｃ_１−６ア
ルキルは、ハロにより１回以上置換されていてもよく、アリール基は、単結合に
より環と連結しているか、または、該環とベンゾ縮合している。

【００２３】 好適には、Ｂは、Ｃ_４−８不飽和環、またはＣ_４、Ｃ_７もしくはＣ_８飽和環を
表し、ここで、該環は、非置換であるか、または、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ アルコキシ、Ｃ_１−６アルケンオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ
、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミ
ノ、およびＣ_１−６アルキルアミドにより１回以上置換されており、ここで、Ｃ _１−６ アルキルまたはＣ_１−６アルコキシ基は、非置換であるか、または、ハロ
により１回以上置換されており、アリール基は、非置換であるか、または、アリ
ール、ヘテロサイクリル、アリールオキシ、アリールＣ_１−６アルコキシ、アミ
ノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、アリールＣ_１−６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルケンオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ、
またはＣ_１−６アルキルにより１回以上置換されており、ここで、Ｃ_１−６アル
キルは、ハロにより１回以上置換されており、アリール基は、単結合により該環
と連結しているか、または、該環とベンゾ縮合している。

【００２４】 好適には、Ｂは、Ｃ_４−８飽和または不飽和環を表し、ここで、該環は、Ｃ_{１ −６} アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルケンオキシ、アリール、アリ
ールオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−
６アルキル)アミノ、およびＣ_１−６アルキルアミドにより１回以上置換されて
おり、ここで、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシ基は、非置換である
か、または、ハロにより１回以上置換されており、アリール基は、非置換である
か、または、アリール、ヘテロサイクリ、アリールオキシ、アリールＣ_１−６ア
ルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、ア
リールＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルケンオキシ、Ｃ_１−６アル
コキシ、ハロまたはＣ_１−６アルキルにより１回以上置換されており、ここで、
Ｃ_１−６アルキルは、ハロにより１回以上置換されており、アリール基は、単結
合により該環と連結しているか、または、該環とベンゾ縮合している。

【００２５】 好適には、Ｂは、Ｃ_４−８飽和または不飽和環を表し、ここで、該環は、非置
換であるか、または、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルケ
ンオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ _１−６ アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、およびＣ_１−６アルキル
アミドにより１回以上置換されており、ここで、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_{１− ６} アルコキシ基は、非置換であるか、または、ハロにより１回以上置換されてお
り、アリール基は、非置換であるか、またはアリール、ヘテロサイクリル、アリ
ールオキシ、アリールＣ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、
ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、アリールＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{１− ６} アルケンオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ、またはＣ_１−６アルキルにより
１回以上置換されており、ここで、Ｃ_１−６アルキルは、ハロにより１回以上置
換されていてもよく、アリール基は、単結合により該環と連結しているか、また
は、該環とベンゾ縮合している；ただし、ベンゾ縮合アリール基は、少なくとも
１回置換されている。

【００２６】 望ましくは、Ｂは、Ｃ_６−７不飽和環またはＣ_５−７飽和環を表し、該環は、
非置換であるか、または、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルケンオキシ、また
はＣ_１−６アルコキシにより置換されており、１個の非置換または置換アリール
基とベンゾ縮合しており、ここで、該アリール基についての適当な置換基は、Ｃ _１−６ アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、アリール、アリールＣ_１−６アル
コキシ、およびヒドロキシである。

【００２７】 より望ましくは、Ｂは、非置換であるか、またはヒドロキシ、オキソ、メトキ
シ、または２−プロペン−１−オキシで置換されているシクロヘキシル、シクロ
ヘキセニル、シクロペンチル、シクロヘプテニル、またはシクロヘプチルであり
、フェニルまたはナフチルのいずれかとベンゾ縮合しており、ここで、フェニル
およびナフチル基は、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、クロロ、フ
ルオロ、フェニル、ブロモ、ベンジルオキシ、またはヒドロキシで置換されてい
る。

【００２８】 好ましくは、Ｂは、非置換であるか、または、ヒドロキシもしくはオキソで置
換されているシクロヘプチルであり、フェニルとベンゾ縮合しており、該フェニ
ル基は、非置換であるか、または、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、または
メトキシで置換されている。より好ましくは、Ｂは、ヒドロキシで置換されてい
るシクロヘプチルであり、フェニルとベンゾ縮合しており、該フェニル基は、非
置換であるか、または、メチル、ブロモまたはメトキシで置換されている。 最も好ましくは、Ｂは、ヒドロキシで置換されているシクロヘプチルであり、
フェニルとベンゾ縮合しており、該フェニル基は、メチルで置換されている。

【００２９】 かくして、Ｂの例は、非置換であるか、または、オキソ、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アミノ、ジアルキルアミノ、および／またはアルキルアミドにより置換さ
れている２,３−ジヒドロインデン、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、１
,２−ジヒドロナフタレン、６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテンであるか；または、非置換であるか、または、オキソ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、および／またはアルキルアミドにより置換
されているフェニルシクロペンチル、フェニルシクロヘキシル、またはフェニル
シクロヘプチルである。

【００３０】 本明細書で用いる場合、「アリール」は、Ｃ_５−１０アリール基を包含し、特
に、フェニルおよびナフチルである。Ｃ_１−６アルキル基は、直鎖または分枝鎖
であり、好ましくは、Ｃ_１−２アルキル基であり、より好ましくは、メチルであ
る。「ハロ」は、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含し、特に、フルオロおよ
びブロモである。本明細書で用いる場合、「ヘテロサイクリル」は、飽和および
不飽和複素環を包含する。

【００３１】 本発明による化合物の例は、以下のとおりである： (±)−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−cis−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１,２−ジヒドロ
ナフタレン； (±)−３−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−オキソ−２Ｈ
−３,４−ジヒドロナフタレン； (Ｒ)−(−)−３−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−オキソ
−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； (±)−２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テ
トラヒドロナフタレン； (Ｓ)−(＋)−３−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−オキソ
−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； (±)−３−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−ヒドロキシ−
２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； (±)−１,２−ジヒドロ−２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]
フェナントレン−４−(３Ｈ)−オン； １−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−４−フェニルピペリジ
ン； (±)−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−３−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン；

【００３２】 (±)−３−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−cis−５−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル
]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン； (±)−trans−５−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン； ２,３−ジヒドロ−２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]インデ
ン； Ｎ−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル)
−４−フェニルピペリジン； (±)−cis−１−メチル−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−
イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
−オール； (±)−１,３−ジメチル−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−７−[[４−(２−メトキシフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル
]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−３−クロロ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−１−クロロ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−７−[[４−(２−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−７−[[４−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル
]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−１−メチル−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−７−[[４−(４−ベンジルオキシフェニル)ピペリジン−１−イル]
メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オー
ル； (±)−cis−７−[[４−(３−ブロモフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−１−フルオロ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−７−[[４−(４−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−６
,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−７−[[４−(３,５−ジメトキシフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル
]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−１−フェニル−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル
]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール；

【００３３】 (±)−７−[[４−(２−クロロフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−１−ブロモ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−１−ベンジルオキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−１−メチル−７−[[４−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１
−イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
５−オール； (±)−cis−１−メトキシ−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１
−イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
５−オール； (±)−trans−１−メトキシ−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−
１−イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−５−オール； (±)−cis−１−メトキシ−７−[[４−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−
１−イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−５−オール； (±)−trans−１−メトキシ−７−[[４−(３−フルオロフェニル)ピペリジン
−１−イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
ン−５−オール； (±)−cis−１−ヒドロキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−４−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−１,３−ジメチル−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−[[４−(２−メトキシフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−６
,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−３−クロロ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−１−クロロ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−[[４−(２−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−１−メチル−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７−ジヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン； ７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン； ７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−６,７,８,
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン； (±)−cis−５−アリルオキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メ
チル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン；

【００３４】 (±)−trans−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル
]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−trans−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (＋)−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (−)−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (＋)−cis−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル
]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (−)−cis−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル
]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (＋)−trans−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (−)−trans−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； [４−(２−メチルフェニル)−Ｎ−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル)]ピペリジン； (−)−cis−１−メチル−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−
イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
−オール；および (＋)−cis−１−メチル−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−
イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
−オール。

【００３５】 特に好ましい化合物は、以下の化合物である： (±)−cis−１−メチル−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−
イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
−オール； (±)−cis−７−[[４−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル
]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−７−[[４−(２−クロロフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−１−ブロモ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−１−メチル−７−[[４−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１
−イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
５−オール； (−)−cis−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル
]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール；お
よび (−)−cis−１−メチル−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−
イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
−オール。

【００３６】 本発明の別の態様によると、本発明の化合物の製造方法であって、 １）式ＩにおけるＡが結合である場合（式Ｉ'）、 ａ）メタノールまたはアセトニトリル中のＮaＣＮＢＨ_３（Lane, Synthesis,
135, 1975）のような還元アミノ化条件下で式ＩＩで示されるケトンを式ＩＩＩ
で示されるアミンと反応させること：

【化１２】 ［式中、Ｂ、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、式Ｉにおける定義と同じである］、または ｂ）式ＩＶで示されるアルコールを適当な離脱基（例えば、メタンスルホネー
ト、ｐ−トルエンスルホネートまたはブロミド）に変換し、次いで、式ＩＩＩで
示されるアミンと反応させること：

【化１３】 ［式中、Ｂ、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、式Ｉにおける定義と同じである］；または ２）式ＩにおけるＡが基−(ＣＲ_ｐａＲ_ｐｂ)_ｐ−であり、ｐが１であり、Ｒ_{ｐ ａ} およびＲ_ｐｂが共に水素である場合（式Ｉ''）、 ｃ）式Ｖで示されるカルボン酸を、ハロゲン化アシル形成経由またはカップリ
ング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド／
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−
Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート）との
直接反応により、式ＩＩＩで示されるアミンと反応させ、次いで、得られた式Ｖ
Ｉで示されるアミドを、金属の水素化物またはボランをベースとした試薬を用い
て還元すること：

【化１４】 ［式中、Ｂ、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、式Ｉにおける定義と同じである］、または ｄ）式Ｖで示されるカルボン酸を式ＶＩＩで示されるアルコールに還元し（Pe
lter Smith, Brown, Borane Reagents; Academic Press: London, 1988）、上記
方法ｂ）に従って、該アルコールを式ＩＩＩで示されるアミンと反応させること
：

【化１５】 ［式中、Ｂ、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、式Ｉにおける定義と同じである］、または ｅ）式ＶＩＩで示されるアルコールを、例えば、ＭnＯ_２、ＰＤＣまたはＤＭ
ＳＯ／塩化オキサリル（Swern, J. Org. Chem., 43, 2480, 1978）を用いて、式
ＶＩＩＩで示されるアルデヒドに酸化し、上記方法ａ）に従って、該アルデヒド
を還元アミノ化条件下で式ＩＩＩで示されるアミンと反応させること：

【化１６】 ［式中、Ｂ、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、式Ｉにおける定義と同じである］；または ３）式ＩにおけるＡが基−(ＣＲ_ｐａＲ_ｐｂ)_ｐ−であり、ｐが１であり、Ｒ_{ｐ ａ} がＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ_ｐｂが水素である場合（式Ｉ'''）、 ｆ）式Ｖで示されるカルボン酸またはその誘導体を式Ｒ_ｐａＭ（ここで、Ｍは
、Ｌi、Ｍg、ＣuまたはＺnなどの金属を表す）で示される有機金属化合物（例え
ば、アルキルリチウム誘導体、グリニャール試薬、ジアルキル銅酸リチウムまた
はジアルキル亜鉛誘導体）と反応させ（Trost, Fleming, Comprehensive Organi
c Synthesis; Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. III）、次いで、上記方法
ａ）に従って、得られたカルボニル化合物ＩＸを還元アミノ化条件下で式ＩＩＩ
で示されるアミンと反応させるか：

【化１７】 ［式中、Ｂ、Ｒ_１ｐ、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、式Ｉにおける定義と同じである］
；または ４）式ＩにおけるＡが基−(ＣＲ_ｐａＲ_ｐｂ)_ｐ−であり、ｐが１であり、Ｒ_{ｐ ａ} およびＲ_２ｐｂが共にＣ_１−６アルキル基である場合（式Ｉ''''）、 ｇ）式ＩＸで示されるカルボニル化合物を式Ｒ_ｐｂＭ（ここで、Ｍは、Ｌiま
たはＭgなどの金属を表す）で示される有機金属（例えば、アルキルリチウム誘
導体またはグリニャール試薬）と反応させ、次いで、上記方法ｂ）に従って、得
られた式Ｘで示されるアルコールを式ＩＩＩで示されるアミンとカップリングさ
せること：

【化１８】 ［式中、Ｂ、Ｒ_ｐａ、Ｒ_ｐｂ、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、式Ｉにおける定義と同じ
である］ を含む方法が提供される。

【００３７】 式ＩＩ、ＩＶおよびＶで示される化合物は、公知化合物であるか、または、公
知の方法で公知化合物から製造されてもよい（Hacksell, J. Med. Chem., 24, 4
29, 1981、Murthy, Tetrahedron, 38, 2831, 1982, Bowman, Tetrahedron, 48,
4027, 1992）。 式ＩＩＩで示される化合物は、公知化合物であるか、または、公知の方法で公
知化合物から製造されてもよい（Comins, J. Org. Chem., 47, 4315, 1982）。

【００３８】 本発明の化合物は、塩または水和物の形態で製造することもできる。 適当な塩は、医薬上許容される塩である。 適当な水和物は、医薬上許容される水和物である。 本発明の化合物の投与は、経口投与、舌下投与、経皮投与または非経口投与に
よって行なうことができる。

【００３９】 本発明の化合物の有効量は、例えば、治療される障害の性質および重篤度のよ
うな要素ならびに哺乳動物の体重に依存するであろう。しかしながら、単位投与
量は、通常、化合物を０.１〜５０ｍｇ、例えば、０.５〜１０ｍｇ含有する。単
位投与量は、通常、１日１回または２回以上、例えば、１日２回、３回または４
回、より一般的には、１日１〜３回投与し、その結果、合計日用量は、一般に、
７０ｋｇの成人について０.１〜５０ｍｇ、例えば、０.１〜５ｍｇの範囲であり
、すなわち、約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には、０.００５〜０
.２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

【００４０】 経口または非経口投与については、当該化合物は、経口または非経口単位投与
組成物のような単位投与組成物の剤形で投与されるのが非常に好ましい。 かかる組成物は、混合により調製され、適当には、経口または非経口投与に適
合させられ、例えば、錠剤、カプセル剤、経口製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤
、復元用散剤、注射用および液体注入用液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の剤形
であってもよい。

【００４１】 経口投与用錠剤およびカプセル剤は、通常、単位投与量で提供され、結合剤、
充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバーおよび湿潤剤
などの慣用的な賦形剤を含有する。錠剤は、当該技術分野でよく知られている方
法に従って被覆してもよい。

【００４２】 適当な充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同
様の薬剤が挙げられる。 適当な崩壊剤としては、デンプン、ポリビニルピロリドン、およびデンプング
リコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体が挙げられる。 適当に滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。 適当な医薬上許容される湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ
る。

【００４３】 これらの固体経口組成物は、慣用のブレンド、充填または錠剤化方法により調
製できる。反復ブレンド操作を用い、多量の充填剤を用いてこれらの組成物の全
体にわたって活性薬剤を分布させることができる。かかる操作は当該技術分野で
慣用的である。

【００４４】 経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、
またはエリキシル剤の剤形であってもよいし、または、使用前に水もしくは他の
適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供することができる。かかる
液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、
ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステア
リン酸アルミニウムゲル、または水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン
、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を
包含してもよい）、例えば、扁桃油、分別ヤシ油、油性エステル、例えば、グリ
セリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールのエステル；保存剤、
例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸；
および所望により慣用的なフレーバーまたは着色剤などの慣用的な添加剤を含有
してもよい。

【００４５】 経口製剤は、また、慣用的な徐放性製剤、例えば、腸溶剤皮を有する錠剤また
は顆粒剤を包含する。

【００４６】 非経口投与については、当該化合物および無菌ビヒクルを含有する液体単位投
与形態を調製することができる。当該化合物は、ビヒクルおよび濃度に依存して
、懸濁または溶解することができる。非経口液剤は、通常、当該化合物をビヒク
ルに溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封す
ることにより調製される。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤などの
アジュバントもまたビヒクルに溶解する。安定性を増強するために、該組成物を
バイアル中に充填した後に冷凍させ、水分を真空除去してもよい。

【００４７】 非経口懸濁剤は、化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁し、無菌ビヒクル
に懸濁する前に酸化エチレンに曝露することにより滅菌すること以外は実質的に
同一の方法で調製される。有利には、本発明の化合物の均一な分布を容易にする
ために界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませてもよい。

【００４８】 一般的なプラクティスであるように、該組成物は、通常、関係のある治療にて
使用するための説明書が添付されている。 したがって、本発明のさらに別の態様において、また、式Ｉで示される化合物
またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される水和物、および医薬
上許容される担体を含む医薬組成物が提供される。

【００４９】 調製例１ (±)−４−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸 室温で、ＮaＨ（鉱油中６０％分散体）２８ｇ（０.７ｍｏｌ）の無水エタノー
ル５５０ｍＬ中撹拌懸濁液にベンジルマロン酸ジエチル１００ｍＬ（０.４２５
ｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を２時間還流し、次いで、５０℃に冷却し、
ブロモ酢酸エチル４７.１ｍＬ（０.４２５ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２
時間還流し、次いで、水１５０ｍＬでクエンチした；ＮaＯＨ １４０ｇ（３.５
ｍｏｌ）の水４００ｍＬ中溶液を添加し、該混合物を１時間加熱還流した。Ｅt
ＯＨを真空除去し、水溶液をＥt_２Ｏで洗浄し、次いで、３７％ＨＣl ３５０ｍ
Ｌを用いて注意深く酸性ｐＨにし、ＡcＯＥtで抽出した。溶媒を真空除去し、得
られた残留物を１８０℃に３０分間加熱した。室温に冷却した後、９５％Ｈ_２Ｓ
Ｏ_４ １００ｍＬを添加し、反応混合物を２時間撹拌し、次いで、砕氷５００ｇ
上に注ぎ、Ｅt_２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を真空除去した。得ら
れた残留物をＥt_２Ｏに溶解し、４０％ＮaＯＨ溶液で洗浄し、次いで、３７％Ｈ
Ｃlで酸性ｐＨにし、Ｅt_２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を真空除去し
た。得られた固体残留物をＥt_２Ｏでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、
標記化合物１５ｇを得、これをそれ以上精製せずに用いた。融点＝１４６〜１４
７℃。ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９２４、１６９２、１６００；ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１２.６−１２.５（ｂｓ，１Ｈ）；７.９（ｄ，１
Ｈ）；７.６−７.５（ｍ，１Ｈ）；７.４−７.３（ｍ，２Ｈ）；３.３−３.１（
ｍ，３Ｈ）；２.７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１.１ (ＭＨ^＋)。

【００５０】 調製例２ (Ｒ)−(−)−４−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸 (±)−４−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸１０.５ｇ（
５５ｍｍｏｌ）のＭeＯＨ １００ｍＬ中溶液に(−)−α−エチルベンジルアミン
７.４３６ｇ（５５ｍｍｏｌ）のＭeＯＨ １００ｍＬ中溶液を添加した。溶媒を
真空除去し、残留物をＡcＯＥt ２００ｍＬに溶解した。放置すると、あまり溶
解しないジアステレオマー塩が結晶化した。次いで、一定の光学活性になるまで
該塩をＡcＯＥtから再結晶して、塩３.５ｇを得、それを６Ｎ ＨＣlに溶解する
ことにより遊離酸に変換し、Ｅt_２Ｏで抽出し、溶媒を蒸発させて、標記化合物
２ｇを得た。[α]^２０ _Ｄ＝−３９.３（ｃ＝１.５，ＭeＯＨ）。ＩＲ、ＮＭＲお
よび融点は、ラセミ化合物のものに匹敵した。

【００５１】 調製例３ (Ｓ)−(＋)−４−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸 調製例２の最初の結晶化により得られた母液を蒸発乾固させた。残留物を６Ｎ
ＨＣlに溶解し、Ｅt_２Ｏで抽出し、蒸発乾固させて、遊離酸５.３４ｇを得、こ
れを(＋)−α−エチルベンジルアミン３.７９ｇで処理し、調製例２の記載に従
って後処理して、標記化合物１.８ｇを得た。[α]^２０ _Ｄ＝＋３９.４８（ｃ＝１
.５，ＭeＯＨ）。ＩＲ、ＮＭＲおよび融点は、ラセミ化合物のものに匹敵した。

【００５２】 調製例４ ２,３−ジヒドロ−２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]−
１Ｈ−インデン ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（Hacksell, J. Med. Che
m., 24, 429, 1981 の開示に従って製造した）７５０ｍｇ（４.６ｍｍｏｌ）を
ＣＨ_２Ｃl_２ １５ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、０℃で、塩化オキサリル０.６
５ｍＬ（７.４ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を２時間のうちに室温に加温し、
次いで、溶媒を真空除去した。得られた塩化アシルをＣＨ_２Ｃl_２ １０ｍＬに溶
解し、０℃で、４−フェニルピペリジン・塩酸塩９０９ｍｇ（４.６ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン１.９ｍＬ（１３.８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃl_２ １５ｍＬ
中溶液に添加した。該反応混合物を室温に一夜加温し、次いで、水を添加し、有
機相を５％ＨＣlで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空除去し、得られた粗製生成
物をフラッシュクロマトグラフィーに付してＥt_２Ｏ／石油エーテル（７：３）
混合液で溶離することにより精製して、標記化合物６３０ｍｇを得た。ＩＲ（ｃ
ｍ^−１）＝２９４４、１６３６、１４９４。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３
，δｐｐｍ）：７.３５（ｍ，２Ｈ）；７.２５−７.１（ｍ，７Ｈ）；４.８５（
ｍ，１Ｈ）；４.１５（ｍ，１Ｈ）；３.５５（ｍ，１Ｈ）；３.４−３.３（ｍ，
２Ｈ）；３.３−３.１（ｍ，３Ｈ）；２.８５−２.６（ｍ，２Ｈ）；２.０−１.
９（ｍ，２Ｈ）；１.７５.１.６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６.０ (Ｍ
Ｈ^＋)。

【００５３】 調製例４に記載した方法に従って、式ＶＩで示される表１に記載する化合物を
得た。

【００５４】

【表１】

【００５５】 調製例１０ (±)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン
−７−カルボン酸 (±)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン
−７−カルボン酸エチル（Bowman, Tetrahedron, 48, 4027, 1992 の開示に従っ
て製造した）０.７ｇ（３ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮaＯＨ ２ｍＬ（４ｍｍｏｌ）中懸
濁液を２時間還流し、次いで、冷却し、Ｅt_２Ｏで抽出した。１０％ＨＣlを用い
て水性層を酸性ｐＨにし、形成した沈澱物をＥt_２Ｏに再溶解し、有機相を水で
洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空除去し、得られた残留物をフラッシュクロマト
グラフィーに付してＣＨ_２Ｃl_２／ＭeＯＨ（９：１）混合液で溶離することによ
り精製し、標記化合物０.４１ｇを得た。融点１３４〜１３５℃。

【００５６】 調製例１１ (±)−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]−６,７,８,９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン ０℃で、(±)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
５−オン−７−カルボン酸０.３ｇ（１.４７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃl_２ ５ｍＬ中
溶液にＳＯＣl_２ ０.２７ｍＬ（３.６９ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を５０℃で
２０分間加温した。溶媒および過剰のＳＯＣl_２を真空除去し、得られた残留物
をＣＨ_２Ｃl_２ ５ｍＬに再溶解した。室温で、この溶液に、ＣＨ_２Ｃl_２ ５ｍＬ
に溶解した４−フェニルピペリジン０.２４ｇ（１.４７ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン０.２ｍＬ（１.４７ｍｍｏｌ）を添加した；撹拌を一夜続け、次いで
、溶媒を真空除去し、残留物をＡcＯＥtに溶解した；有機相を、連続的に、１０
％ＮaＯＨ、１０％ＨＣlおよび水で洗浄し、溶媒を真空除去して、油状物として
標記化合物０.４９ｇを得、これをそれ以上精製せずに用いた。

【００５７】 調製例１２ ２−メチルフェネチルアルコールメタンスルホネート 窒素雰囲気下、２−メチルフェネチルアルコール１０ｇ（０.０７３４ｍｏｌ
）を乾燥ＣＨ_２Ｃl_２ ２００ｍＬに溶解した；該溶液を５℃に冷却し、温度を１
５℃以下に維持しながら、トリエチルアミン１６.４ｍＬ（０.１１７５ｍｏｌ）
を添加し、次いで、メタンスルホニルクロリド９.１ｍＬ（０.１１７５ｍｏｌ）
の乾燥ＣＨ_２Ｃl_２ １００ｍＬ中溶液を添加した。反応混合物を２時間のうちに
室温に加温し、次いで、水２５０ｍＬを添加し、有機相を回収し、溶媒を真空除
去した。得られた油状物をＥt_２Ｏに溶解し、１Ｎ ＨＣlで洗浄し、連続的に、
飽和ＮaＨＣＯ_３溶液で洗浄し、溶媒を真空除去して、標記生成物１４.５ｇを得
、これをそれ以上精製せずに用いた。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【００５８】 調製例１３ (２−メチル)フェネチルマロン酸ジエチル 窒素雰囲気下、室温で、ナトリウムエトキシドの溶液（Ｎa ２.６ｇ（０.０１
５１ｍｏｌ）を無水ＥtＯＨ ８０ｍＬ溶解することによりin situで製造した）
にマロン酸ジエチル３３.９ｍＬ（０.２２３ｍｏｌ）を添加した。３０分後、無
水ＥtＯＨ ４０ｍＬに溶解した２−メチルフェネチルアルコールメタンスルホネ
ート１４.５ｇ（０.０６７７ｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を３時間加熱還流
した。ＥtＯＨを真空除去し、残留物を水に溶解し、Ｅt_２Ｏで抽出した。有機相
を連続的に１０％ＨＣlおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空除去した
。減圧下で蒸留することにより過剰のマロン酸ジエチルを除去した。得られた油
状物（１５.６ｇ）をそれ以上精製せずに用いた。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【００５９】 調製例１４ ２−(ｔ−ブトキシカルボニルメチル)−２−(２−メチル)フェネチルマロン酸
ジエチル 窒素雰囲気下、室温で、ＮaＨ（鉱油中６０％分散体）１.４ｇ（０.０３６ｍ
ｏｌ）の乾燥ＴＨＦ １６０ｍＬ中懸濁液に(２−メチル)フェネチルマロン酸ジ
エチル７.７ｇ（０.０２７７ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ ７０ｍｌ中溶液を滴下した
。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸ｔ−ブチル５.３ｍＬ（０.
０３６ｍｏｌ）を滴下した。３時間後、反応混合物を水（０℃）でクエンチし、
Ｅt_２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を真空除去し、残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅt_２Ｏ（８：２）混合液で溶離して
、標記化合物９.３ｇを得た。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【００６０】 調製例１５ ２−カルボキシメチル−２−(２−メチル)フェニネチルマロン酸ジエチル ２−(ｔ−ブトキシカルボニルメチル)−２−(２−メチル)フェネチルマロン酸
ジエチル１８.７ｇ（０.０４７６ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸４０ｍＬに溶解し
、室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空除去し、残留物を水に溶解し
、Ｅt_２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を真空除去して、標記化合物１
６.８ｇを得、これをそれ以上精製せずに用いた。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【００６１】 調製例１６ (±)−１−メチル−５−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−７−カルボン酸 窒素雰囲気下、２−カルボキシメチル−２−(２−メチル)フェネチルマロン酸
ジエチル１６.８ｇ（０.０４９９ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃl_２ １２０ｍＬに溶解した
。溶液を５℃に冷却し、塩化オキサリル１９ｍＬ（０.１４９８ｍｏｌ）を滴下
した。３時間後、揮発物を真空除去し、得られた油状物をＣＨ_２Ｃl_２ ２００ｍ
Ｌに溶解し、この溶液を、不活性雰囲気下、０℃で、ＡlＣl_３ ２６.６ｇ（０.
１９９６ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃl_２ ３００ｍＬ中懸濁液に滴下した。得られた懸濁
液を一夜強く撹拌し、その間に室温に加温した。水を添加し、次いで、ｐＨが１
になるまで１Ｎ ＨＣlを添加した。層を分離させ、有機相を乾燥させ、溶媒を真
空除去した。得られた粗製生成物をジオキサン（６０ｍＬ）および６Ｎ ＨＣl（
２００ｍＬ）に溶解し、６時間、加熱還流した。冷却後、水を添加し、反応混合
物をＥt_２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を真空除去し、得られた粗製
生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付してＥt_２Ｏで溶離することにより
精製して、標記生成物５.９ｇを得た。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【００６２】 調製例１２〜１６に記載した方法に従って、以下の化合物を得た。 (±)−１,３−ジメチル−５−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸； (±)−３−クロロ−５−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−７−カルボン酸； (±)−１−クロロ−５−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−７−カルボン酸； (±)−１−フルオロ−５−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−カルボン酸；および (±)−１−ブロモ−５−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−７−カルボン酸。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【００６３】 調製例１７ (±)−１−メトキシ−５−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−カルボン酸 調製例１０に記載した方法に従って標記化合物を得た。 ＩＲおよび^１Ｈ ｎｍｒスペクトルは、特定された構造と一致した。

【００６４】 調製例１８ (±)−４−メトキシ−５−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−カルボン酸 調製例１０に記載した方法に従って標記化合物を得た。 ＩＲおよび^１Ｈ ｎｍｒスペクトルは、特定された構造と一致した。

【００６５】 調製例４に記載した方法に従って、以下の化合物を得た： (±)−１−メチル−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−１−メチル−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル]
カルボニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−
オン； (±)−１−メチル−７−[[４−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル
]カルボニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
−オン； (±)−１−メトキシ−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル
]カルボニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
−オン； (±)−１−メトキシ−７−[[４−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イ
ル]カルボニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
５−オン； (±)−１,３−ジメチル−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニ
ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−３−クロロ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−１−クロロ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−１−フルオロ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−１−ブロモ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−[[４−(２−メトキシフェニル)ピペリジン−１−イル]カルボニル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−[[４−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]カルボニル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル]カルボニル]−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−[[４−(４−ベンジルオキシフェニル)ピペリジン−１−イル]カル
ボニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン
； (±)−７−[[４−(３−ブロモフェニル)ピペリジン−１−イル]カルボニル]−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−[[４−(４−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]カルボニル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−[[４−(３,５−ジメトキシフェニル)ピペリジン−１−イル]カルボ
ニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−[[４−(２−クロロフェニル)ピペリジン−１−イル]カルボニル]−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン；およ
び (±)−４−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【００６６】 調製例１９ (±)−１−フェニル−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン 窒素雰囲気下、(±)−１−ブロモ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル
)カルボニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
−オン０.６ｇ（１.５４ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬに溶解し、次いで、Ｐd(Ｐ
Ｐh_３)_４ ５４ｍｇ（０.０１６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２Ｍ Ｎa_２ＣＯ_３ 溶液１.５ｍＬおよびＭeＯＨ ２ｍＬに溶解したベンゼンボロン酸２２５ｍｇ（
１.８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均質混合物を、強い攪拌下で８時間
還流し、冷却した後、ＣＨ_２Ｃl_２および水に溶解した。２Ｍ Ｎa_２ＣＯ_３溶液
８ｍＬおよび濃ＮＨ_４ＯＨ １ｍＬを添加し、有機層を回収し、乾燥させ、溶媒
を真空除去して、標記生成物６６０ｍｇを得、これをそれ以上精製せずに用いた
。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【００６７】 調製例２０ (±)−１−ヒドロキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニ
ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン 窒素雰囲気下、ＣＨ_２Ｃl_２ ２０ｍＬにＢＢr_３ ２.２ｍＬ（０.０２３４ｍｏ
ｌ）を添加し、次いで、ＣＨ_２Ｃl_２ ２５ｍＬに溶解した(±)−１−メトキシ−
７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]−６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン１.４７ｇ（０.００３９ｍｏｌ
）を室温で滴下した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、砕氷２５ｇ上に注ぎ
、濃ＮＨ_４ＯＨで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃl_２で抽出した。有機層を乾燥させ、溶
媒を真空除去した。得られた粗製固体をＥt_２Ｏでトリチュレートし、濾過し、
乾燥させて、標記生成物１.１６ｇを得た。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【００６８】 調製例２１ (±)−１−ベンジルオキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カル
ボニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン 窒素雰囲気下、(±)−１−ヒドロキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−
イル)カルボニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−５−オン６００ｍｇ（０.００１６５ｍｏｌ）を無水ＥtＯＨ １００ｍＬに溶
解し、次いで、無水Ｋ_２ＣＯ_３ ２２８ｍｇ（０.００１６５ｍｏｌ）および触媒
量のＫＩを添加し、次いで、臭化ベンジル０.２１６ｍＬ（０.００１８ｍｏｌ）
を添加した、該反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、臭化ベンジル０.２
１６ｍＬを添加し、攪拌を一夜続けた。さらに臭化ベンジル０.２１６ｍＬを添
加し、反応物を一夜攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、
１Ｎ ＨＣlを用いてｐＨ１にし、ＡcＯＥtで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒
を真空除去し、得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付してＥ
t_２Ｏ／ヘキサン（８：２）混合液で溶離することにより精製して、標記化合物
５９５ｍｇを得た。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【００６９】 実施例１ ２,３−ジヒドロ−２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]インデ
ン・塩酸塩 室温で、ＬiＡlＨ_４ ３００ｍｇの乾燥ＴＨＦ ４０ｍＬ中懸濁液に乾燥ＴＨＦ
１０ｍＬに溶解した２,３−ジヒドロ−２−[(４−フェニルピペリジン−１−イ
ル)カルボニル]−１Ｈ−インデン６３０ｍｇ（２.０６ｍｍｏｌ）を滴下した。
反応混合物を２時間攪拌し、次いで、水０.３５ｍＬ、１５％ＮaＯＨ １ｍＬお
よび水０.３５ｍＬの連続添加によりクエンチし、９０分間攪拌した。得られた
沈殿物を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残留物をＴＨＦに溶解し
、Ｅt_２Ｏ／ＨＣlを用いて酸性ｐＨにし、溶媒を真空除去した。得られた固体を
熱アセトンでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、標記化合物３７０ｍｇを
得た。融点＞２４０℃。ＩＲ（ｃｍ^−１）＝２９３０、２３７６、１４７８。Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３，δｐｐｍ）：７.３０−７.１０（ｍ，１Ｈ）
；３.１０−３.０２（ｍ，４Ｈ）；２.８０−２.６９（ｍ，３Ｈ）；２.５５−
２.４１（ｍ，１Ｈ）；２.４２（ｄ，２Ｈ）；２.１２−２.０２（ｍ，２Ｈ）；
１.８６−１.７８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２ (ＭＨ^＋)。

【００７０】 実施例１に記載した方法に従って、式Ｉ''で示される表２に記載する化合物を
得た。

【００７１】

【表２】

【００７２】 実施例４ (±)−３−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−オキソ−２Ｈ
−３,４−ジヒドロナフタレン・塩酸塩 (±)−３−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−ヒドロキシ−
２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン１.２ｇのＡcＯＥt ２０ｍＬ中攪拌溶液に活
性ＭnＯ_２ １.５ｇを添加した。攪拌を７日間続け、次いで、得られた混合物を
濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーに付し
てヘキサン／ＡcＯＥt（９：１）混合液で溶離することにより精製して、遊離塩
基０.７ｇを得、これをＥt_２Ｏに溶解し、Ｅt_２Ｏ／ＨＣlを用いて酸性ｐＨにし
、蒸発乾固させた。得られた固体をＥt_２Ｏでトリチュレートし、濾過し、乾燥
させて、標記化合物０.６５ｇを得た。融点２６１〜２６２℃。ＩＲ（ｃｍ^−１
）＝３０２８、２９３４、１６７８。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３，δｐ
ｐｍ）：８.０３（ｄｄ，１Ｈ）；７.４９（ｄｔ，１Ｈ）；７.３３−７.１８（
ｍ，７Ｈ）；３.１２（ｄ，１Ｈ）；３.０３−２.９２（ｍ，２Ｈ）；２.８６（
ｄ，１Ｈ）；２.７５（ｄｄ，１Ｈ）；２.５５−２.３０（ｍ，５Ｈ）；２.１６
−２.０２（ｍ，２Ｈ）；１.８４−１.７６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３
２０ (ＭＨ^＋)。

【００７３】 実施例４に記載した方法に従って、式Ｉ''で示される表３に記載する化合物を
得た。

【００７４】

【表３】

【００７５】 実施例８ (±)−２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１,２−ジヒドロ
ナフタレン・塩酸塩 室温で、Ｅt_２Ｏ／ＨＣlを用いて、(±)−３−[(４−フェニルピペリジン−１
−イル)メチル]−１−ヒドロキシ−２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン０.５ｇを
脱水して、標記化合物０.３ｇを得た。融点＝２３９〜２４０℃；ＩＲ（ｃｍ^−
１）＝２９３２、２６０４、１４９４。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３５
３Ｋ，塩基として，δｐｐｍ）：７.３０−７.０２（ｍ，９Ｈ）；６.４６（ｄ
，１Ｈ）；６.００（ｄｄ，１Ｈ）；２.８９（ｍ，２Ｈ）；２.６５（ｍ，２Ｈ
）；２.４０（ｍ，２Ｈ）；２.１０（ｍ，４Ｈ）；１.８０−１.６０（ｍ，４Ｈ
）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４ (ＭＨ^＋)。

【００７６】 実施例９ (±)−cis−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール ０℃で、(±)−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン０.３３ｇ（
０.９５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅt_２Ｏ １５ｍＬ中溶液にＬiＡlＨ_４ ０.１５ｇ（３.
８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一夜加熱還流した。冷却後、２Ｎ Ｎa
ＯＨ ０.５ｍＬを注意深く添加することにより該反応物をクエンチし、懸濁液を
１０分間攪拌し、次いで、セライト（Celite）パッド上で吸引濾過し、Ｅt_２Ｏ
で洗浄した。溶媒を真空除去して、標記化合物０.２５ｇを得た。融点＝４８〜
５０℃。

【００７７】 実施例９に記載した方法に従って、式Ｉ''で示される表４に記載する化合物を
得た。

【００７８】

【表４】

【００７９】 実施例１２ (±)−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン・塩酸塩 (±)−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール０.２ｇ（０.６ｍｍｏｌ
）のアセトン１３ｍＬ中溶液にジョーンズ試薬（ＣrＯ_３ ２.６７ｇおよび濃Ｈ
_２ＳＯ_４ ２.３ｍＬを混合し、最終容量が１０ｍＬになるまで水を添加すること
により製造した）０.１７ｍＬを添加した。該溶液を室温で１時間攪拌し、次い
で、溶媒を真空除去し、残留物を水に溶解し、１０％ＮaＯＨで塩基性ｐＨにし
、ＣＨ_２Ｃl_２で抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を真空除去して、油状物０.
１５ｇを得、これをＥt_２Ｏに溶解し、Ｅt_２Ｏ／ＨＣlを用いて酸性ｐＨにした
。得られた白色固体をＥt_２Ｏでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、標記
化合物０.１ｇを得た。融点＝２２０℃（分解）。

【００８０】 実施例１２に記載した方法に従って、式Ｉ''で示される表５に記載する化合物
を得た。

【００８１】

【表５】

【００８２】 実施例１５ (±)−cis−５−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル
]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン・塩酸塩 (±)−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール０.１ｇ（０.３ｍｍｏｌ
）のＭeＯＨ ２ｍＬおよび濃Ｈ_２ＳＯ_４ ０.０５ｍＬ中溶液を一夜還流した。冷
却後、溶媒を真空除去し、残留物を１０％ＮaＯＨに溶解し、ＡcＯＥtで抽出し
た。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗製生成物をフラッ
シュクロマトグラフィーに付してＣＨ_２Ｃl_２／ＭeＯＨ（９５：５）混合液で溶
離することにより精製して、早くに溶出する化合物としてcisジアステレオマー
を得た。該化合物をＥt_２Ｏに溶解し、Ｅt_２Ｏ／ＨＣlを用いて酸性ｐＨにした
。得られた白色固体をＥt_２Ｏでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、標記
化合物０.０３ｇを得た。融点＝２１３〜２１５℃。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣl_３，塩基として，δｐｐｍ）：７.４７（ｄ，１Ｈ）；７.３０−７.１０（
ｍ，８Ｈ）；４.３８（ｄ，１Ｈ）；３.４９（ｓ，３Ｈ）；２.９８（ｍ，２Ｈ
）；２.８４−２.７０（ｍ，２Ｈ）；２.５３−２.４１（ｍ，１Ｈ）；２.３０
（ｄｄ，１Ｈ）；２.２０−１.９５（ｍ，６Ｈ）；１.８５−１.７３（ｍ，４Ｈ
）；１.２０（ｄｄ，１Ｈ）；１.００−１.８９（ｍ，１Ｈ）。

【００８３】 実施例１６ (±)−trans−５−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン・塩酸塩 上記実施例のクロマトグラフィー処理を続け、遅くに溶出する化合物としてtr
ansジアステレオマーを得た。該化合物をＥt_２Ｏに溶解し、Ｅt_２Ｏ／ＨＣlを用
いて酸性ｐＨにした。得られた白色固体をＥt_２Ｏでトリチュレートし、濾過し
、乾燥させて、標記化合物０.０２ｇを得た（融点＝２２０〜２２２℃）。ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３，δｐｐｍ）：７.３０−７.１０（ｍ，９Ｈ）；
４.３５（ｄ，１Ｈ）；３.２０（ｓ，３Ｈ）；３.２０（ｄ，１Ｈ）；３.０１（
ｍ，２Ｈ）；２.６５（ｍ，１Ｈ）；２.５５−２.３０（ｍ，３Ｈ）；２.２０−
１.９５（ｍ，５Ｈ）；１.８０（ｍ，４Ｈ）；１.３１（ｄｔ，１Ｈ）；１,０１
（ｄｔ，１Ｈ）。

【００８４】 実施例１７ １−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−４−フェニルピペリジ
ン・塩酸塩 室温で、２−インダノン２００ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペリ
ジン４９０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）および氷酢酸０.３５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）のＭeＯ
Ｈ ２０ｍＬ中攪拌溶液にＮaＣＮＢＨ_３ １９０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を滴下した
。一夜攪拌した後、溶媒を真空除去し、残留物を水に溶解し、１０％ＮaＯＨを
用いて塩基性ｐＨにし、ＡcＯＥtで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を真空除
去した；得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付してｎ−ヘキ
サン／ＡcＯＥt（８：２）混合液で溶離することにより精製した。該化合物をＥ
t_２Ｏに溶解し、Ｅt_２Ｏ／ＨＣlを用いて酸性ｐＨにした。溶媒を真空除去し、
該生成物を(ｉ−Ｐr)_２Ｏから結晶化して、標記化合物１９０ｍｇを得た。融点
＞２５０℃。ＩＲ（ｃｍ^−１）＝２９２７、２４４４、１４６９。ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣl_３，δｐｐｍ）：７.３０−７.１０（ｍ，９Ｈ）；３.２９−
３.０９（ｍ，５Ｈ）；２.９６（ｄｄ，２Ｈ）；２.５９−２.４９（ｍ，１Ｈ）
；２.２１−２.１１（ｍ，２Ｈ）；１.９０−１.８０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／
ｚ）：２７８ (ＭＨ^＋)。

【００８５】 実施例１８ Ｎ−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル)
−４−フェニルピペリジン・塩酸塩 ３−ベンゾスベロン（Ewing, J. Org. Chem., 40, 2965, 1975 の開示に従っ
て製造した）から出発して、実施例１７に記載した方法に従って標記化合物を得
た。融点＞２５０℃。ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ^−１）：２９４０、２４６６、１４５
５。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３，δｐｐｍ）：７.３２−７.１９（ｍ，
９Ｈ）；２.９３−２.７８（ｍ，７Ｈ）；２.４８−２.３９（ｍ，３Ｈ）；２.
２０−２.１０（ｍ，２Ｈ）；１.８８−１.６８（ｍ，４Ｈ）；１.４５（ｄｔ，
２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６ (ＭＨ^＋)。

【００８６】 実施例１９ (±)−cis−１−メチル−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−
イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
−オール・塩酸塩 窒素雰囲気下、０℃で、ＬiＡlＨ_４ ３００ｍｇの乾燥ＴＨＦ １５ｍＬ中懸濁
液に、乾燥ＴＨＦ ２０ｍＬに溶解した(±)−１−メチル−７−[[４−(２−メチ
ルフェニル)ピペリジン−１−イル]カルボニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン７２９ｍｇ（１.９４ｍｍｏｌ）を滴下
した。反応混合物を室温に加温し、次いで、６０℃で３時間加熱した。冷却後、
０℃で、Ｈ_２Ｏ ０.３ｍＬ、１５％ＮaＯＨ １ｍＬおよびＨ_２Ｏ ０.３ｍＬを添
加することによりクエンチした。１時間攪拌した後、得られた沈澱物を吸引濾過
し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーに
付してＣＨ_２Ｃl_２／ＭeＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（１００：３：０.３）混合液で溶
離することにより精製して、化合物３１９ｍｇを得、これをＥt_２Ｏに溶解し、
Ｅt_２Ｏ／ＨＣlを用いて酸性ｐＨにし、溶媒を真空除去した。得られた固体を熱
アセトンでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、標記化合物２９０ｍｇを得
た。融点＞２５０℃。ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ^−１）＝３２４８、２９２４、１４６
３。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３，δｐｐｍ）：７.４３（ｄ，１Ｈ）；７
.２５（ｄ，１Ｈ）；７.２１−７.０５（ｍ，５Ｈ）；５.０２（ｄ，１Ｈ）；３
.０３（ｄｄ，１Ｈ）；３.００（ｍ，２Ｈ）；２.７５−２.６４（ｍ，１Ｈ）；
２.４７（ｄｄ，１Ｈ）；２.３３（ｓ，６Ｈ）；２.２５（ｄ，１Ｈ）；２.１９
−２.００（ｍ，４Ｈ）；２.１３（ｓ，２Ｈ）；１.８８−１.７０（ｍ，４Ｈ）
；１.３５（ｍ，１Ｈ）；０.８９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３ (Ｍ^＋ )；１８８；

【００８７】 実施例１９に記載した方法に従って、式Ｉ''で示される表６に記載する化合物
を得た。

【００８８】

【表６】

【００８９】

【表７】

【００９０】

【表８】

【００９１】

【表９】

【００９２】

【表１０】

【００９３】

【表１１】

【００９４】

【表１２】

【００９５】

【表１３】

【００９６】 実施例１２に記載した方法に従って、式Ｉ''で示される表７に記載する化合物
を得た。

【００９７】

【表１４】

【００９８】

【表１５】

【００９９】

【表１６】

【０１００】 実施例５１ (±)−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７−ジヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン・塩酸塩 １,４−ジオキサン５ｍＬおよび３７％ＨＣl １６ｍＬに(±)−７−[(４−フ
ェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−５−オール０.２ｇ（０.６ｍｍｏｌ）を溶解し、２時間、
加熱還流した。次いで、反応混合物をＮaＯＨで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃl_２で抽出
した。有機相を乾燥させ、溶媒を真空除去した。得られた粗製生成物をクロマト
グラフィーに付してＣＨ_２Ｃl_２／ＭeＯＨ（１００：２）混合液で溶離すること
により精製した；該化合物をＥt_２Ｏに溶解し、Ｅt_２Ｏ／ＨＣlを用いて酸性ｐ
Ｈにした。得られた白色固体をＥt_２Ｏでトリチュレートし、濾過し、乾燥させ
て、標記化合物０.０２ｇを得た。融点＝２６８〜２７０℃。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【０１０１】 実施例５２ ７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン・塩酸塩 (±)−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７−ジヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン０.２ｇをＭeＯＨ ２０ｍＬに溶解し、１０％Ｐd
−Ｃ １００ｍｇのＭeＯＨ ５ｍＬ中懸濁液に添加し、５０ｐｓｉで６時間水素
添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空除去し、得られた粗製生成物をクロマトグ
ラフィーに付してＣＨ_２Ｃl_２／ＭeＯＨ（１００：２）混合液で溶離することに
より精製した。該化合物をＥt_２Ｏに溶解し、Ｅt_２Ｏ／ＨＣlを用いて酸性ｐＨ
にした。得られた白色固体をＥt_２Ｏでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて
、標記化合物０.０４ｇを得た。融点＞２５０℃。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【０１０２】 実施例５３ ７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−６,７,８,
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン・塩酸塩 (±)−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オールから出発し
て実施例５１および５２の記載に従って標記化合物を得た。融点２４５℃（分解
）。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【０１０３】 実施例５４ (±)−cis−５−アリルオキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メ
チル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン・塩酸塩 ＮaＨ（鉱油中６０％分散体）０.０２９ｇ（０.７１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １
０ｍＬ中懸濁液に、ＴＨＦ ５ｍＬに溶解した(±)−cis−７−[(４−フェニルピ
ペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−５−オール０.２ｇ（０.５９６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３０
分後、臭化アリル０.１２ｍＬを添加し、反応混合物を８時間還流した。冷却後
、ＭeＯＨの添加により反応混合物をクエンチし、溶媒を真空除去した。残留物
を１Ｎ ＮaＯＨに溶解し、ＣＨ_２Ｃl_２で抽出した；有機相を乾燥し、溶媒を真
空除去した。得られた粗製生成物をクマトグラフィーに付してＣＨ_２Ｃl_２／Ｍe
ＯＨ（１００：２）混合液で溶離することにより精製して、油状物を得、これを
Ｅt_２Ｏに溶解した；該溶液をＥt_２Ｏ／ＨＣlを用いて酸性ｐＨにし、溶媒を真
空除去した。得られた固体をＥt_２Ｏでトリチュレートして、標記生成物６５ｍ
ｇを得た。融点１２６〜１２８℃。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【０１０４】 実施例５５ (±)−trans−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール・塩酸塩 (±)−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン０.７ｇ（２.１ｍｍｏｌ）
をＭeＯＨ ４０ｍＬに溶解し、ＮaＢＨ_４ ０.３５ｇを滴下した。反応混合物を
室温で２時間攪拌し、ＭeＯＨを真空除去し、次いで、残留物を１Ｎ ＮaＯＨに
溶解し、ＣＨ_２Ｃl_２で抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗
製生成物をクロマトグラフィーに付してＣＨ_２Ｃl_２で溶離し、次いで、ＣＨ_２
Ｃl_２／ＭeＯＨ（１００：３）混合液で溶離することにより精製して、trans異
性体１００ｍｇを得、これをＣＨ_２Ｃl_２／Ｅt_２Ｏ混合液に溶解した。該溶液を
Ｅt_２Ｏ／ＨＣlを用いて酸性ｐＨにし、溶媒を真空除去した。得られた固体を熱
アセトンでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、標記化合物９０ｍｇを得た
。融点＞２５０℃。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【０１０５】 実施例５６ (±)−cis−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル
]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール・塩
酸塩 実施例１０のジアステレオマー混合物（１５０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付してＣＨ_２Ｃl_２から始まりＣＨ_２Ｃl_２／ＭeＯＨ（１００：３）
までの勾配溶離液で溶離して、早くに溶出する化合物としてcisジアステレオマ
ーを得た。該化合物をＥt_２Ｏに溶解し、溶液をＥt_２Ｏ／ＨＣlを用いて酸性ｐ
Ｈにし、溶媒を真空除去した。得られた固体を熱アセトンでトリチュレートし、
濾過し、乾燥させて、標記化合物１００ｍｇを得た。融点２２９〜２３１℃。 ＮＭＲ（遊離塩基，４００ＭＨｚ，Ｃ_６Ｄ_６，δｐｐｍ）：７.４９（ｄ，１
Ｈ）；７.２４−７.０２（ｍ，６Ｈ）；６.６０（ｄ，１Ｈ）；４.７５（ｄ，１
Ｈ）；３.７９（ｄｄｄ，１Ｈ）；３.４１（ｓ，３Ｈ）；２.７５（ｍ，２Ｈ）
；２.３４（ｔｔ，１Ｈ）；２.２０（ｍ，２Ｈ）；２.０２（ｍ，１Ｈ）；１.９
３−１.６３（ｍ，９Ｈ）；１.２９（ｄｔ，１Ｈ）；０.８４（ｑ ｂｒ，１Ｈ）
。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６ (ＭＨ＋)；３４８。

【０１０６】 実施例５７ (±)−trans−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール・
塩酸塩 上記実施例のクロマトグラフィー処理を続けて、遅くに溶出する化合物として
transジアステレオマーを得た。該化合物をＥt_２Ｏに溶解し、溶液をＥt_２Ｏ／
ＨＣlを用いて酸性ｐＨにし、溶媒を真空除去した。得られた固体を熱アセトン
でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、標記化合物４０ｍｇを得た。融点＞
２５０℃。 ＮＭＲ（遊離塩基，４００ＭＨｚ，Ｃ_６Ｄ_６，δｐｐｍ）：７.２１−７.０３
（ｍ，６Ｈ）；６.８８（ｄ，１Ｈ）；６.６０（ｄ，１Ｈ）；４.７９（ｄｄ，
１Ｈ）；３.４０（ｍ，１Ｈ）；３.３８（ｓ，３Ｈ）；３.２２（ｄｄｄ，１Ｈ
）；２.８２（ｍ，２Ｈ）；２.３８（ｍ，１Ｈ）；２.３０（ｍ，２Ｈ）；２.１
１（ｍ，１Ｈ）；２.０７（ｄ，２Ｈ）；１.９１−１.６２（ｍ，６Ｈ）；１.４
１（ｄｄｄ，１Ｈ）；１.１８（ｄｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６ (ＭＨ
＋)。

【０１０７】 キラル固定相上で分取ＨＰＬＣに付すことにより（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａ
ｃｅｌ ＯＤ、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（９０：１０：０.１）で
溶離、１２ｍＬ／分）、ラセミ(±)−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリ
ジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オン（実施例１３の化合物）を分取し、以下の化合物を得た：

【０１０８】 実施例５８ (＋)−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン・塩酸塩 遊離塩基（ＨＰＬＣによるｅ.ｅ.＞９９％）をＣＨ_２Ｃl_２に溶解し、該溶液
をＥt_２Ｏ／ＨＣlを用いて酸性ｐＨにし、溶媒を真空除去した。得られた固体を
Ｅt_２Ｏでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、標記化合物を得た。[α]^２
０ _Ｄ＝＋２７.１４（ｃ＝０.１，ＭeＯＨ）。ＮＭＲ（遊離塩基，３００ＭＨｚ
，ＣＤＣl_３，δｐｐｍ）：７.３０−７.１５（ｍ，７Ｈ）；７.００（ｄ，１Ｈ
）；３.８４（ｓ，３Ｈ）；３.１６（ｄｄｄ，１Ｈ）；３.００−２.８０（ｍ，
４Ｈ）；２.５９（ｄｄ，１Ｈ）；２.５０−２.４９（ｍ，１Ｈ）；２.３０（ｍ
，２Ｈ）；２.２５−１.９０（ｍ，４Ｈ）；１.８１−１.７２（ｍ，４Ｈ）；１
.５５（ｍ，１Ｈ）。

【０１０９】 実施例５９ (−)−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン・塩酸塩 遊離塩基（ＨＰＬＣによるｅ.ｅ.＝９６％）を上記実施例の記載に従って処理
して、標記化合物を得た。[α]^２０ _Ｄ＝−２９.１４（ｃ＝０.１，ＭeＯＨ）。
^１Ｈ ＮＭＲは、反対のエナンチオマーのものと一致した。

【０１１０】 キラル固定相上で分取ＨＰＬＣに付すことにより（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａ
ｃｅｌ ＯＤ、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（９０：１０：０.１）で
溶離、１２ｍＬ／分）、ラセミ(±)−cis−１−メトキシ−７−[(４−フェニル
ピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプテン−５−オール（実施例５６の化合物）を分取し、以下の化合物を得
た：

【０１１１】 実施例６０ (＋)−cis−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル
]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール ｅ.ｅ.＝９８％（ＨＰＬＣ）を有する標記化合物を得た。[α]^２０ _Ｄ＝＋６４
.２（ｃ＝０.１，ＥtＯＨ／ヘキサン）。^１Ｈ ＮＭＲは、ラセミ化合物のものと
一致した。

【０１１２】 実施例６１ (−)−cis−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル
]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール ｅ.ｅ.＝９６％（ＨＰＬＣ）を有する標記化合物を得た。[α]^２０ _Ｄ＝−６５
.８（ｃ＝０.１，ＥtＯＨ／ヘキサン）。^１Ｈ ＮＭＲは、ラセミ化合物のものと
一致した。

【０１１３】 キラル固定相上で分取ＨＰＬＣに付すことにより（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａ
ｃｅｌ ＯＤ、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（９０：１０：０.１）で
溶離、１２ｍＬ／分）、ラセミ(±)−trans−１−メトキシ−７−[(４−フェニ
ルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−５−オール（実施例５７の化合物）を分取し、以下の化合物を
得た：

【０１１４】 実施例６２ (＋)−trans−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール ｅ.ｅ.＞９９％（ＨＰＬＣ）を有する標記化合物を得た。[α]^２０ _Ｄ＝＋１２
.７（ｃ＝０.５，ＥtＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲは、ラセミ化合物のものと一致した。

【０１１５】 実施例６３ (−)−trans−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール ｅ.ｅ.＞９７％（ＨＰＬＣ）を有する標記化合物を得た。[α]^２０ _Ｄ＝−１２
.１（ｃ＝０.５，ＥtＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲは、ラセミ化合物のものと一致した。

【０１１６】 実施例６４ [４−(２−メチルフェニル)−Ｎ−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル)]ピペリジン 実施例１７に記載した方法に従って標記化合物を得た。 ＩＲ、^１Ｈ ｎｍｒスペクトルおよび質量スペクトルは、特定された構造と一
致した。

【０１１７】 キラル固定相上で分取ＨＰＬＣに付すことにより（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａ
ｃｅｌ ＯＤ、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（９０：１０：０.１）で
溶離、１２ｍＬ／分）、ラセミ(±)−cis−１−メチル−７−[[４−(２−メチル
フェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−５−オール（実施例１９の化合物）を分取し、以下の化
合物を得た：

【０１１８】 実施例６５ (−)−cis−１−メチル−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−
イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
−オール ｅ.ｅ.＞９８％（ＨＰＬＣ）を有する標記化合物を得た。[α]^２０ _Ｄ＝−４９
（ｃ＝０.１，ＥtＯＨ／ヘキサン）。^１Ｈ ＮＭＲは、ラセミ化合物のものと一
致した。

【０１１９】 実施例６６ (＋)−cis−１−メチル−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−
イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
−オール ｅ.ｅ.＝９２％（ＨＰＬＣ）を有する標記化合物を得た。[α]^２０ _Ｄ＝＋４０
（ｃ＝０.１，ＥtＯＨ／ヘキサン）。^１Ｈ ＮＭＲは、ラセミ化合物のものと一
致した。

【０１２０】 ノシセプチン結合アッセイの方法 受容体クローニングおよび発現 ｐＣＤＮベクターを用いて、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系
（ＡＣＣ−３１７）においてＯＲＬ−１受容体を安定に発現させた。ヌクレオシ
ドの不在下で増殖させることにより、サブクローン選択を行なった。放射性リガ
ンド結合およびシグナル伝達アッセイ（ｃＡＭＰおよびＧＴＰｇＳアッセイ）に
おけるさらなる特徴付けのために多数のＯＲＬ−１結合部位を発現する細胞系を
選択した。

【０１２１】 細胞増殖条件 １０１７ Ｓ０３培養における懸濁液中にてＣＨＯ細胞を増殖させ、３７℃お
よび５％ＣＯ_２にて維持する。該細胞を、０.０５％（ｖ／ｖ）プルロニック酸
（Ｆ６８）の存在下で振盪器上で慣用的に増殖させる。このＣＨＯ細胞系につい
ての最大細胞密度は、細胞４×１０^６個／ｍｌである。１週間に２回、培養物を
１：５または１：１０に希釈する。

【０１２２】 低浸透圧溶解による膜調製 全ての工程を４℃で行なう。 １）ＰＢＳ中で細胞を収穫する（細胞約３０×１０^６個／管）。遠心分離によ
り細胞を回収する（１２００ｒｐｍ、約８００ｘｇで５分間）。 ２）各ペレットを１０ｍＭ二塩基性リン酸バッファー（ｐＨ７.２）（バッフ
ァーＡ）（約３０ｍｌ／ペレット）に再懸濁する。１５０００ｒｐｍで１０分間
遠心分離する（Ｓｏｒｖａｌｌ ＳＳ−３４ ローター）。 ３）ペレットを同容量のバッファーＡに再懸濁し、氷上で２０分間インキュベ
ートする。 １２００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を除去する。 ４）再度、低速ペレットをバッファーＡに再懸濁し、工程３）を２回繰り返す
（毎回、上清を除去しながら）。 ５）低速上清をプールする。スピン（１５０００ｒｐｍ、１０分間）させて、
膜を回収する。 ６）ペレットを、０.３２Ｍスクロースおよび５ｍＭ ＥＤＴＡを含有するバッ
ファーＡ（バッファーＢ）に再懸濁する。プールし、再度高速でスピンして、膜
を濃縮し、この貯蔵バッファーで洗浄する。 ７）最終ペレットをバッファーＢに再懸濁して最終濃度を蛋白５〜１０ｍｇ／
ｍｌ（細胞約１０×１０^６個／ｍｌ）にする。アリコートを−８０℃で冷凍する
。

【０１２３】 放射性リガンド結合 放射性リガンド結合実験は、最終容量１ｍｌの１００ｕｇ／ｍｌバシトラシン
（Bacitracine）、４ｕｇ／ｍｌロイペプチン、および２ｕｇ／ｍｌキモスタチ
ンを含有するＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７.４）中で、放射性リガンドとして[^３ Ｈ]−ノシセプチン（アマシャム（Amersham）、１７２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用い
て行なった。 結合実験は、２５℃で２０分間行ない、０.２％ＰＥＩで前処理したＷｈａｔ
ｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターで濾過することにより該反応を停止した。フィルタ
ーを、４℃で、Ｔｒｉｓバッファー（ｐＨ７.４）で３回洗浄した。ディスク上
に存在する放射能を、２５００ Ｃａｍｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄベータカウン
ターを用いて液体シンチレーション計数することにより測定した。 本発明の最も有効な化合物は、１〜１０００ｎＭの範囲のＯＲＬ−１結合アフ
ィニティー（Ｋｉ）を有する。

【０１２４】 実施例１〜６６をまとめた下記表において実施例について示した立体化学は、
化合物の相対的な立体化学だけを例示するのに供される。

【０１２５】

【表１７】

【０１２６】

【表１８】

【０１２７】

【表１９】

【０１２８】

【表２０】

【０１２９】

【表２１】

【０１３０】

【表２２】

【０１３１】

【表２３】

【０１３２】

【表２４】

【０１３３】

【表２５】

【０１３４】

【表２６】

【０１３５】

【表２７】

【０１３６】

【表２８】

【０１３７】

【表２９】

【０１３８】

【表３０】

【０１３９】

【表３１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/10 １０３ 9/10 １０３ 11/00 11/00 13/02 13/02 15/10 15/10 25/00 25/00 25/04 25/04 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ジョルジョ・チニャレッラ イタリア、イ−20131ミラノ、ヴィアレ・ アブルッツィ42番、インスティトゥト・デ ィ・キミカ・ファルマチェウティカ・エ・ トッシコロジカ、ウニヴェルシタ・デリ・ ストゥディ・ディ・ミラノ (72)発明者 ジュゼッペ・アルナルド・マリア・ジャル ディーナ イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 マリオ・グルーニ イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 シルヴァノ・ロンツォーニ イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF05 4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA03 ZA08 ZA15 ZA16 ZA18 ZA21 ZA22 ZA36 ZA40 ZA59 ZA75 ZA81 ZA83 ZA84 ZB07 ZC03 ZC42 【要約の続き】 ていてもよく、アリール基は、単結合により環に連結し ているか、または、環とベンゾ縮合している］で示され る化合物またはその塩またはその水和物は、ＯＲＬ−１ 受容体のリガンドである。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 ＸおよびＹは、独立して、水素およびアリールから選択され、ここで、アリー
   ルは、非置換であるか、または、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ _１−６ アルコキシＣ_１−６アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アミノ、Ｃ _１−６ アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、アリールＣ_１−６アルコ
   キシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロにより１回以上置換さ
   れており、ここで、アルキルまたはアルコキシ基は、非置換であるか、または、
   ハロにより１回以上置換されており； ｍおよびｎは、独立して、０〜３であり、ただし、ｍおよびｎは、共には０で
   なく； Ａは、単結合を表すか、または、−(ＣＲ_ｐａＲ_ｐｂ)_ｐ−であり、ここで、ｐ
   は、１〜３であり、Ｒ_ｐａおよびＲ_ｐｂは、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル
   、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロから選択され、ここで、アルキルまたはアルコ
   キシ基は、独立して、ハロにより１回以上置換されており； Ｂは、Ｃ_４−８飽和または不飽和環を表し、ここで、環は、非置換であるか、
   または、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルケンオキシ、ア
   リール、アリールオキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキ
   ルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、およびＣ_１−６アルキルアミドにより
   １回以上置換されており、ここで、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシ
   基は、非置換であるか、または、ハロにより１回以上置換されており、アリール
   基は、非置換であるか、または、アリール、ヘテロサイクリル、アリールオキシ
   、アリールＣ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_{１−
   ６}アルキル)アミノ、アリールＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルケ
   ンオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ、またはＣ_１−６アルキルにより１回以上
   置換されており、ここで、Ｃ_１−６アルキルは、ハロにより１回以上置換されて
   いてもよく、アリール基は、単結合により環に連結しているか、または、環とベ
   ンゾ縮合している； ただし、リストＡの化合物を除く］ で示される化合物またはその塩またはその水和物。
2. 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉで示される化合物のエナンチオマー。
3. 【請求項３】 一のエナンチオマーがその対掌体よりも大きい割合で存在す
   る請求項１記載の式Ｉで示される化合物のエナンチオマーの混合物。
4. 【請求項４】 以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物： (±)−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９−テ
   トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−cis−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９
   −テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１,２−ジヒドロ
   ナフタレン； (±)−３−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−オキソ−２Ｈ
   −３,４−ジヒドロナフタレン； (Ｒ)−(−)−３−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−オキソ
   −２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； (±)−２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テ
   トラヒドロナフタレン； (Ｓ)−(＋)−３−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−オキソ
   −２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； (±)−３−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−１−ヒドロキシ−
   ２Ｈ−３,４−ジヒドロナフタレン； (±)−１,２−ジヒドロ−２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]
   フェナントレン−４−(３Ｈ)−オン； １−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−４−フェニルピペリジ
   ン； (±)−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
   ,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−３−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
   ,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
   ,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−３−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
   ,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−cis−５−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル
   ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン； (±)−trans−５−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
   ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン； ２,３−ジヒドロ−２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]インデ
   ン； Ｎ−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル)
   −４−フェニルピペリジン； (±)−cis−１−メチル−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−
   イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
   −オール； (±)−１,３−ジメチル−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]
   −６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−７−[[４−(２−メトキシフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル
   ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−３−クロロ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]
   −６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−１−クロロ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,
   ７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−７−[[４−(２−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−
   ６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−７−[[４−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル
   ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]
   −６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−１−メチル−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]
   −６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−７−[[４−(４−ベンジルオキシフェニル)ピペリジン−１−イル]
   メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オー
   ル； (±)−cis−７−[[４−(３−ブロモフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]
   −６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−１−フルオロ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
   ,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−７−[[４−(４−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−６
   ,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−７−[[４−(３,５−ジメトキシフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル
   ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−１−フェニル−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル
   ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−７−[[４−(２−クロロフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−６,
   ７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−１−ブロモ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]
   −６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−１−ベンジルオキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
   ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−１−メチル−７−[[４−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１
   −イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
   ５−オール； (±)−cis−１−メトキシ−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１
   −イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
   ５−オール； (±)−trans−１−メトキシ−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−
   １−イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
   −５−オール； (±)−cis−１−メトキシ−７−[[４−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−
   １−イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
   −５−オール； (±)−trans−１−メトキシ−７−[[４−(３−フルオロフェニル)ピペリジン
   −１−イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
   ン−５−オール； (±)−cis−１−ヒドロキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
   ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−４−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
   ,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−１,３−ジメチル−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]
   −６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−[[４−(２−メトキシフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−６
   ,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−３−クロロ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,
   ７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−１−クロロ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,
   ７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−[[４−(２−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−
   ６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−１−メチル−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,
   ７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−６,
   ７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (±)−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７−ジヒドロ
   −５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン； ７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,９−テトラヒ
   ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン； ７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル]メチル]−６,７,８,
   ９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン； (±)−cis−５−アリルオキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メ
   チル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン； (±)−trans−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６,７,８,
   ９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−cis−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル
   ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (±)−trans−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
   ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (＋)−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
   ,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (−)−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]−６
   ,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン； (＋)−cis−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル
   ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (−)−cis−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル
   ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (＋)−trans−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
   ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； (−)−trans−１−メトキシ−７−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチ
   ル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール； [４−(２−メチルフェニル)−Ｎ−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
   ゾシクロヘプテン−７−イル)]ピペリジン； (−)−cis−１−メチル−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−
   イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
   −オール；および (＋)−cis−１−メチル−７−[[４−(２−メチルフェニル)ピペリジン−１−
   イル]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
   −オール。
5. 【請求項５】 活性な治療物質として使用するための請求項１記載の式Ｉで
   示される化合物。
6. 【請求項６】 ＯＲＬ−１受容体活性の調節を必要とするヒトまたは動物患
   者におけるＯＲＬ−１受容体活性の調節方法であって、該ヒトまたは動物患者に
   有効量の式ＩＡ： 【化２】 ［式中、 Ｘ'、Ｙ'、Ａ'、Ｂ'、ｍ'、およびｎ'は、各々、請求項１の式ＩにおけるＸ、
   Ｙ、Ａ、Ｂ、ｍ、およびｎについての定義と同じである］ で示される化合物（リストＡの化合物を包含する）を投与することを含む方法。
7. 【請求項７】 ＯＲＬ−１受容体活性の調節のためにヒトまたは動物患者に
   投与するための医薬の製造における請求項６にて定義した式ＩＡで示される化合
   物の使用。
8. 【請求項８】 例えば、急性の痛み；ヘルペス後神経痛、神経痛、糖尿病性
   ニューロパシーおよび発作後の痛みを包含する慢性のニューロパシー性または炎
   症性の痛み；変形性関節炎／背痛；および有痛性分娩の処置のためのヒトまたは
   動物における鎮痛薬としての請求項１記載の式Ｉで示されるアンタゴニストの使
   用。
9. 【請求項９】 拒食症および病的飢餓などの摂食障害；不安およびストレス
   症状；免疫系疾患；心臓血管系機能不全；アルツハイマー病、老人性痴呆、パー
   キンソン病または他の神経変性性病状に起因する記憶喪失、認知障害、運動機能
   障害および神経変性；発作；癲癇；変化した利尿およびナトリウム分泌；抗利尿
   ホルモン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；う
   っ血性心不全；腹水を伴う肝硬変；インポテンスおよび性不感症を包含する性的
   機能不全；ならびに慢性閉塞性肺疾患を包含する変化した肺機能の治療または予
   防における請求項１記載の式Ｉで示される化合物の使用。
10. 【請求項１０】 請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許
    容される塩またはその医薬上許容される水和物、および医薬上許容される担体を
    含む医薬組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１記載の式ＩにおけるＡが結合である式Ｉで示され
    る化合物（式Ｉ'）の製造方法であって、 ａ）還元アミノ化条件下で式ＩＩで示されるケトンを式ＩＩＩで示されるアミ
    ンと反応させること： 【化３】 ［式中、Ｂ、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１の式Ｉにおける定義と同じである
    ］、または ｂ）式ＩＶで示されるアルコールを適当な離脱基に変換し、次いで、式ＩＩＩ
    で示されるアミンと反応させること： 【化４】 ［式中、Ｂ、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１の式Ｉにおける定義と同じである
    ］ を含む方法。
12. 【請求項１２】 請求項１記載の式ＩにおけるＡが基−(ＣＲ_ｐａＲ_ｐｂ)_ｐ −であり、ｐが１であり、Ｒ_ｐａおよびＲ_ｐｂが共に水素である式Ｉで示される
    化合物（式Ｉ''）の製造方法であって、 ａ）式Ｖで示されるカルボン酸を式ＩＩＩで示されるアミンと反応させ、次い
    で、得られた式ＶＩで示されるアミドを還元すること： 【化５】 ［式中、Ｂ、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１の式Ｉにおける定義と同じである
    ］、または ｂ）式Ｖで示されるカルボン酸を式ＶＩＩで示されるアルコールに還元し、該
    アルコールを式ＩＩＩで示されるアミンと反応させること： 【化６】 ［式中、Ｂ、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１の式Ｉにおける定義と同じである
    ］、または ｃ）式ＶＩＩで示されるアルコールを式ＶＩＩＩで示されるアルデヒドに酸化
    し、該アルデヒドを還元アミノ化条件下で式ＩＩＩで示されるアミンと反応させ
    ること： 【化７】 ［式中、Ｂ、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１の式Ｉにおける定義と同じである
    ］ を含む方法。
13. 【請求項１３】 請求項１記載の式ＩにおけるＡが基−(ＣＲ_ｐａＲ_ｐｂ)_ｐ −であり、ｐが１であり、Ｒ_ｐａがＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ_ｐｂが水素で
    ある式Ｉで示される化合物（式Ｉ'''）の製造方法であって、 ａ）式Ｖで示されるカルボン酸またはその誘導体を式Ｒ_ｐａＭで示される有機
    金属化合物と反応させ、次いで、得られたカルボニル化合物ＩＸを還元アミノ化
    条件下で式ＩＩＩで示されるアミンと反応させること： 【化８】 ［式中、Ｂ、Ｒ_１ｐ、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１の式Ｉにおける定義と同
    じである］ を含む方法。
14. 【請求項１４】 請求項１記載の式ＩにおけるＡが基−(ＣＲ_ｐａＲ_ｐｂ)_ｐ −であり、ｐが１であり、Ｒ_ｐａおよびＲ_ｐｂが共にＣ_１−６アルキル基である
    式Ｉで示される化合物（式Ｉ''''）の製造方法であって、 ａ）式ＩＸで示されるカルボニル化合物を式Ｒ_ｐｂＭで示される有機金属と反
    応させ、次いで、得られた式Ｘで示されるアルコールを式ＩＩＩで示されるアミ
    ンとカップリングさせること： 【化９】 ［式中、Ｂ、Ｒ_ｐａ、Ｒ_ｐｂ、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１の式Ｉにおける
    定義と同じである］ を含む方法。