JP2007515459A - トルテロジンを得るための方法 - Google Patents
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Abstract
(式中、Rはヒドロキシル保護基であり、アスタリスクは不斉炭素原子を示す)
の化合物とジイソプロピルアミンとを還元剤の存在下で反応させること;場合によって、生成された中間体を塩に変換し、さらに必要に応じて、それを単離すること;ヒドロキシル保護基を除去すること;さらに必要に応じて、所望の鏡像異性体(R)もしくは(S)、または鏡像異性体の混合物を分離し、および/または上記のようにして得られた化合物をその薬学上許容される塩に変換することからなる。トルテロジンは、尿失禁および膀胱の活動過剰の他の症状の治療に使用できるムスカリン性受容体拮抗薬である。
Description
本発明は、3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミン、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学上許容される塩を得るための方法、ならびに前記化合物の合成に有用な新規化合物に関する。
トルテロジン(Tolterodine)は、化合物(R)−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンの一般名であり((R)−トルテロジンと呼ばれることもある)、トルテロジンは尿失禁および膀胱の活動過剰の他の症状の治療に有用なムスカリン性受容体拮抗薬である。(S)−トルテロジンの別名でも知られる(S)鏡像異性体ならびに泌尿器および胃腸疾患の治療におけるその使用については、特許文献WO 98/03067に開示されている。米国特許第6,538,035号には、トルテロジンとその誘導体のいくつかの、哺乳類の喘息治療における使用について開示されている。
本発明は、これまでに述べられている欠点の全部または一部を克服する、トルテロジンを得るための代替法を提供するという問題に対応するものである。
本発明のもう1つのさらなる態様は、式(III)の化合物の塩ならびに3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミン、その鏡像異性体(R)および(S)もしくはそれらの混合物、またはその薬学上許容される塩を得る際のその使用である。特定の実施形態では、前記塩が無機酸付加塩、例えば、臭化水素酸塩である。
本発明のもう1つのさらなる態様は、式(III)の化合物の前記塩を得るための方法である。
一態様において、本発明は、式(I)
の3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミン、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学上許容される塩を得るための方法であって、
(a)式(II)
の化合物を還元剤の存在下でジイソプロピルアミンと反応させ、式(III)
の化合物を得ること、
(b)式(III)の化合物からヒドロキシル保護基を除去し、式(I)の化合物を得ること、および
(c)必要に応じて、所望の(R)もしくは(S)鏡像異性体、または鏡像異性体の混合物を分離し、および/または式(I)の化合物をその薬学上許容される塩に変換すること
を含んでなる方法を提供する。
出発生成物である式(II)の化合物は新規化合物であり、以下で記載するような方法によって得ることができる。
式(I)の化合物を得るための式(III)の化合物からのヒドロキシル保護基の除去は、従来の方法により、例えば、無機酸、ルイス酸、有機硫化物などで処理することによって実施することができる。式(III)の化合物においてRがメチルである場合の特定の実施形態では、ヒドロキシル保護基の除去を酢酸中臭化水素酸水溶液で処理することによって、場合によって、ハロゲン化アルキルアンモニウム(例えば、臭化テトラブチルアンモニウム)のような相間移動触媒の存在下で実施する。この工程は、関連種に応じた適切な温度(その温度は当業者によって容易に決定され得る)で実施し、式(III)の化合物においてRがメチルである場合の特定の実施形態では、前記ヒドロキシル保護基の除去を温度90℃〜150℃の間、好ましくは110℃〜120℃の間の温度で実施する。
の化合物を溶媒中、強塩基の存在下で酸化エチレンと反応させること
を含んでなる本発明の方法によっても得られる。
a)式(VI)
の化合物をルイス酸の存在下でハロゲン化ベンゾイルと反応させることによりフリーデル−クラフツアシル化に付し、式(VII)
の化合物を得ること、および
b)式(VII)の前記化合物を脱酸素化反応に付し、式(V)の化合物を得ること
を含んでなる。
次の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではない。
2−メトキシ−5−メチルベンゾフェノン
4−メチルアニソール(100g,0.82mol)とベンゾイル(95.15ml,0.82mol)のCH2Cl2 500ml中混合物に、SnCl4(47.5ml,0.41mol)を0℃にて滴下した。添加が完了したところで、3〜4時間反応させ、混合物を室温にした。反応が終了したところで、混合物を0℃にて冷却し、濃HCl(41ml)のH2O(376ml)中混合物で加水分解し、NaOH(10%)2×50mlで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、結晶性固体形態で標題の化合物140g(78%)を得た。
(2−メトキシ−5−メチルフェニル)フェニルメタン
2−メトキシ−5−メチルベンゾフェノン(140g,0.62mol)のTHF 840ml中混合物に、BF3・THF(204ml,1.86mol)およびNaBH4(46.8g,1.24mol)を添加し、それを還流温度(60℃)までゆっくりと加熱し、約6時間維持した。一度反応が終了したら、混合物を冷却し、それをNaHCO3(7%) 500mlに加え、その有機相を酢酸エチル200mlで抽出し、NaHCO3(7%)3×50mlで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、標題の化合物を含む粘稠液[122.5g(93%)]を得た。
3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノール
(2−メトキシ−5−メチルフェニル)フェニルメタン(24g,0.113mol)のTHF 120ml中溶液に、BuLi(54.4ml,0.147mol)を−78℃にて加えた。添加が完了したところで、室温まで加熱し、前記温度にて約2時間維持した。温度を再び−78℃まで下げ、酸化エチレン(4.98g,0.113mol)を温度が−50℃を超えないように加えた。反応が起こり、その反応は2時間後に完了した。次いで、混合物をNH4Cl 60mlで加水分解し、酢酸エチル30mlで抽出し、その有機相をNH4Cl 2×25mlで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、標題の化合物を含む黄色の粘稠液30g(100%)を得た。
3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナール
4.1 酸化法(1)
塩化オキサリル(4.06ml,47.3mmol)のCl2CH2 100ml中混合物に、Cl2CH2 20ml中ジメチルスルホキシド(DMSO)(6.72ml,94.6mmol)を加え、−78℃にて冷却し、常に反応温度を−60℃より低く維持した。前記温度にて15分間行った後、次いで、3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノール(9.33g,36.4mmol)のCl2CH2 40ml中混合物を加えた。反応混合物を約45分間維持し、トリエチルアミン(25.72ml,0.18mol)を加えた。未精製の反応生成物を維持し、約1時間反応させ、NaHCO3(7%) 100mlで加水分解した。抽出は酢酸エチル100mlで行った。その有機相をHCl(5%)2×25mlで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、標題の化合物を含むオレンジ色の粘稠液8.67g(94%)を得た。
Cl2CH2 1mlに溶かした3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノール(0.5g,1.95mmol)をPCC(0.63g,2.93mmol)およびMgSO4 0.5gのCl2CH2 4ml中懸濁液に加えた。反応は3時間後に完了した。次いで、それをセライトで濾過し、その濾液をHCl(5%)2×25mlで抽出した。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、標題の化合物を含む暗色の粘稠液2.21gを得た。
3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノール(0.5g,1.95mmol)、Cl2CH2 6.5ml;DMSO 0.54mlおよびトリエチルアミン(2.7ml,19.5mmol)からなる混合物に、SO3・Py(1.56g,9.75mmol)を0℃にてゆっくりと加えた。反応が終了したところで、それをNH4Cl飽和溶液(2×25ml)で洗浄した。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、標題の化合物を含む黒色の粘稠液0.45gを得た。
Cl2CH2 2.5mlおよび2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン(TMPP)N−オキシド(3mg,0.022mmol)からなる混合物に、メタクロロ過安息香酸(0.04g,0.213mmol)を−10℃にて加え、続いて、Cl2CH2 2.5mlに溶かした3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノール(0.5g,1.95mmol)を、温度を−10℃に維持しながら滴下した。その後、温度を0℃まで上げ、pH9.5の10%NaOCl溶液(1.3ml,2.13mmol)を滴下し、反応を1時間維持した。この時間が経過したところで、反応混合物を水およびCl2CH2で処理し、標題の化合物を含む濃黄色の不純液体0.4gを得た。
N,N−ジイソプロピル−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン
THF 10mlに溶かした3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナール(8.67g,34.1mmol)とジイソプロピルアミン(5.78ml,40.92mmol)を、NaHB(OAc)3(44.3mmol)のTHF 70ml中懸濁液に加え、未精製の反応生成物を2時間維持した。反応が終了したところで、それをNaHCO3(7%) 25mlで加水分解し、酢酸エチル25mlで抽出し、HCl(5%)2×25mlで洗浄し、溶媒を乾燥させ、蒸発させ、標題の化合物を含む黄色の粘稠液10.52g(91%)を得た。
N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン臭化水素酸塩
6.1 方法A
N,N−ジイソプロピル−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン(10.52g,30.99mmol)のHBr(48%) 24mlおよび酢酸14ml中懸濁液を還流(115℃)下で72時間加熱した。次いで、酢酸エチル21mlを滴下し、それを0℃にて1時間攪拌し、濾過し、最終生成物(標題の化合物)6.5g(64%)を得た。
N,N−ジイソプロピル−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン(0.85g,2.5mmol)のHBr(48%) 2ml、酢酸1.1mlおよび臭化テトラブチルアンモニウム(相間移動触媒)4mg中懸濁液を還流(115℃)下で48時間加熱した。次いで、酢酸エチル2mlを滴下し、0℃にて1時間攪拌し、濾過し、最終生成物(標題の化合物)0.8g(80%)を得た。
R−(+)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン酒石酸塩
N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニル−プロピルアミン臭化水素酸塩(53g,0.131mol)のCH2Cl2 750mlおよび水375ml中懸濁液に、NaOH(50%)5.2mlを加え、必要に応じて、酢酸でpHを9.5に調整した。このpHに達したところで、それを攪拌下で45分間維持し、CH2Cl2で抽出し、遊離アミン42.55gを得た。次いで、60℃のエタノール140mlに溶かしたアミンに、60℃のエタノール280mlに溶かしたL−酒石酸29.43gの溶液を加えた。反応を60℃〜70℃の間の温度にて1時間維持し、ゆっくりと0℃に冷却し、前記温度にてさらに1時間維持した。生じた白色の沈殿物を濾過し、14時間真空乾燥させ、生成物31.08gを得た。
N,N−ジイソプロピル−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン臭化水素酸塩
THF 10mlに溶かした3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナール(8.67g,34.1mmol)とジイソプロピルアミン(5.78ml,40.92mmol)を、NaB(AcO)3H(44.3mmol)のTHF 70ml中懸濁液に加え、反応を2時間維持した。この時間が経過しところで、NaHCO3(7%)25mlを加え、生じた生成物を酢酸エチル25mlで抽出し、HCl(5%)2×25mlで洗浄し、溶媒を乾燥させ、蒸発させ、黄色の粘稠液10.52g(91%)を得た。
Claims (20)
- 式(I)
の3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミン、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学上許容される塩を得るための方法であって、
(a)式(II)
の化合物を還元剤の存在下でジイソプロピルアミンと反応させ、式(III)
の化合物を得ること、
(b)式(III)の化合物からヒドロキシル保護基を除去し、式(I)の化合物を得ること、および
(c)必要に応じて、所望の(R)もしくは(S)鏡像異性体、または鏡像異性体の混合物を分離し、および/または式(I)の化合物をその薬学上許容される塩に変換すること
を含んでなる、方法。 - 前記還元剤が、NaBCNH3、NaB(AcO)3HおよびPd/Cの存在下での水素から選択される、請求項1に記載の方法。
- 式(II)の化合物とジイソプロピルアミンとの反応がテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびメタノールから選択される溶媒中で実施される、請求項1に記載の方法。
- 式(III)の前記化合物を塩に変換し、さらに必要に応じて、ヒドロキシル保護基の除去[工程(b)]の前に、前記塩を式(III)の化合物から単離することをさらに含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 式(III)の化合物の前記塩が、無機酸付加塩、好ましくは式(III)の化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩である、請求項4に記載の方法。
- 式(III)の化合物の前記塩が、N,N−ジイソプロピル−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン臭化水素酸塩である、請求項4または5に記載の方法。
- 式(III)の化合物から、または式(III)の化合物の前記塩からのヒドロキシル保護基の除去が、無機酸、ルイス酸または有機硫化物で処理することによって実施される、請求項1または4に記載の方法。
- 式(III)の化合物から、または式(III)の化合物の前記塩からのヒドロキシル保護基の除去が、酢酸中臭化水素酸水溶液で処理することによって実施される、請求項7に記載の方法。
- 得られた式(I)の化合物が、(R)鏡像異性体、(S)鏡像異性体およびそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の方法。
- 式(I)の化合物からの(R)または(S)鏡像異性体の分離が、キラル酸を用いた前記鏡像異性体の塩の分別晶出によって実施される、請求項1に記載の方法。
- Rがメチルである、請求項8に記載の化合物。
- 式(II)のアルデヒドを得るための式(IV)のアルコールの酸化が、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、SO3.ピリジン(SO3.pyr)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(TMPP)N−オキシド/NaClO系またはスワン法を用いて実施される、請求項13に記載の方法。
- 前記強塩基が、t−BuOK、BuLi、NaH、NaNH2およびMeONaからなる群から選択され、前記溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジオキサンからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 式(III)の化合物において、Rがメチルである、請求項17に記載の塩。
- 式(III)の化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩から選択される、請求項17に記載の塩。
- N,N−ジイソプロピル−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン臭化水素酸塩である、請求項19に記載の塩。
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