WO2005061431A1 - Procedimiento para la obtención de tolterodina - Google Patents

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Gustavo Pascual Coca
Pablo MARTÍN PASCUAL
Jorge MARTÍN JUÁREZ
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Ragactives, S.L.
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Definitions

  • the invention relates to a process for obtaining 3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -N, N-diisopropyl-3-phenylpropylamine, its enantiomers or mixtures thereof, or their pharmaceutically acceptable salts , as well as a new compound useful for the synthesis of said compounds.
  • N, N-diisopropyl-3-phenylpropylamine is a muscarinic receptor antagonist useful in the treatment of urinary incontinence and other symptoms of urinary bladder overactivity.
  • the (S) enantiomer also known as (S) -tolterodine, and its use in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders has been described in patent application WO 98/03067.
  • US patent 6,538,035 describes the use of tolterodine and some of its derivatives in the treatment of asthma in mammals. Tolterodine was first described in US Patent 5,382,600.
  • Said procedure comprises the reduction of 3,4-dihydro-6-methyl-4-phenyl-2H-benzopyran-2-one with DIBAL (diisobutyl aluminum hydride) in toluene to give the corresponding 6-methyl-4-phenyl hemicetal -3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-ol, which is then subjected to reductive amination to give racemic tolterodine.
  • DIBAL diisobutyl aluminum hydride
  • Patent application WO 03/014060 describes a process for obtaining tolterodine that, although partially overcoming some drawbacks of the previous processes, still includes problematic steps, in particular, obtaining the intermediate 3- (2-methoxy-5-methylphenyl) - 3-phenylpropanol, its transformation into the tosylate derivative and subsequent displacement of the tosylate with diisopropylamine.
  • the invention faces the problem of providing an alternative procedure for obtaining tolterodine that overcomes all or part of the aforementioned problems.
  • the solution provided by the invention is based on the fact that the inventors have observed that it is possible to obtain 3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -N, N-diisopropyl-3- phenylpropyl-amine, its enantiomers or mixtures thereof, or its pharmaceutically acceptable salts, from a compound of formula (II) (defined below) which, by reducing amination with diisopropylamine in the presence of a reducing agent and subsequent deprotection of the hydroxyl, yields said compounds with very good yields.
  • the intermediate resulting from the reductive amination [compound of formula (III) (defined below)] is converted into a salt, and, if desired, said salt is isolated, before proceeding to remove the protecting group of the hydroxyl.
  • Said compound of formula (II) can be obtained from commercial and economic starting compounds.
  • a procedure such as that provided by the present invention has the advantage that the chemical reactions involved proceed in high yields, with short reaction times, typically less than those required in other prior art procedures, without involving an increase in the number of synthesis steps regarding existing procedures.
  • the compound of formula (III) is isolated in the form of a salt, for example hydrobromide, before proceeding to remove the protecting group from the hydroxyl, a substantially pure product is obtained which constitutes the starting material to obtain, by hydrolysis of the hydroxyl protecting group, 3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -N, N-diisopropyl-3-phenylpropylamine, its enantiomers or mixtures thereof, or its pharmaceutically acceptable salts, with high purity and yield.
  • a salt for example hydrobromide
  • an aspect of the invention is a process for obtaining 3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -N, N-diisopropyl-3-phenylpropylamine, from a compound of formula (II).
  • a further aspect of this invention is a compound of formula (II) and its use in obtaining 3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -N, N-diisopropyl-3- phenylpropylamine, its enantiomers (R) and (S), or their mixtures, or their pharmaceutically acceptable salts.
  • Another additional aspect of this invention is a process for obtaining said compound of formula (II).
  • Another additional aspect of this invention constitutes a salt of a compound of formula (III) and its use in obtaining 3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -N, N-diisopropyl-3-phenylpropylamine, its enantiomers ( R) and (S), or their mixtures, or their pharmaceutically acceptable salts.
  • said salt is an inorganic acid addition salt, such as hydrobromide.
  • Another additional aspect of this invention constitutes a process for obtaining said salt of the compound of formula (III).
  • the invention provides a method for obtaining
  • hydroxyl protecting group includes any group capable of protecting a hydroxyl group. Examples of protecting groups for the hydroxyl group have been described by Green TW et al. in “Protective groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999), Ed. John Wiley & Sons (ISBN 0-471-16019-9). Although practically any hydroxyl protecting group can be used, in a particular embodiment, the hydroxyl protecting group is a Cj-C 4 alkyl group, optionally substituted benzyl group, aralkyl, silyl ether, carbonate or benzyl ester.
  • CrC 4 -alkyl refers to a radical derived from a linear or branched alkane, of 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, t-butyl , etc.
  • the hydroxyl protecting group is a C ⁇ -C 4 alkyl group, preferably methyl, or a benzyl group. Reaction of the compounds of formula (II) with diisopropylamine in the presence of a reducing agent constitutes a reducing amination.
  • the reducing agent when R is methyl, is selected from NaBCNH and NaB (AcO) H, preferably NaB (AcO) H, or alternatively, the Reduction is carried out by hydrogenation in the presence of the appropriate catalyst, for example, an optionally supported metal catalyst, such as Pd / C, etc.
  • the appropriate catalyst for example, an optionally supported metal catalyst, such as Pd / C, etc.
  • This reaction is carried out in an organic solvent, such as an ether, for example, tetrahydrofuran (THF), etc., a halogenated hydrocarbon, for example, dichloromethane, etc., an alcohol, for example, methanol, etc., acetonitrile, etc.
  • the reductive amination proceeds through the corresponding intermediate "immonium salt” and can be carried out either in two consecutive stages, formation of the ammonium salt and subsequent reduction, or in a single stage ("one-pot"), both Alternatives fall within the scope of the present invention.
  • the reductive amination proceeds with a high yield, typically greater than 90%, thus contributing to the high overall yield of the process for obtaining the compound of formula (I) provided by this invention.
  • this reductive amination step is carried out at a temperature comprised between -20 ° C and 40 ° C, preferably, between 0 ° C and 20 ° C.
  • the removal of the hydroxyl protecting group from the compound of formula (III) to obtain the compound of formula (I) can be carried out by conventional methods, for example, by treatment with mineral acids, Lewis acids, organic sulfides, etc.
  • R in the compound of formula (III) is methyl
  • the removal of the hydroxyl protecting group is carried out by treatment with aqueous hydrobromic acid in acetic acid, and, optionally, in the presence of a phase transfer catalyst , such as an alkyl ammonium halide, for example tetrabutylammonium bromide.
  • This stage is carried out at the appropriate temperature, depending on the species involved, which can be easily determined by an expert in the field; in a particular embodiment, when R in the compound of formula (III) is methyl, the removal of said hydroxyl protecting group is carried out at a temperature of between 90 ° C and 150 ° C, preferably between 110 ° C and 120 ° C.
  • the intermediate of formula (III) can be converted to a salt, which, if desired, can be isolated, before proceeding to removal of the hydroxyl protecting group [step (b)].
  • said compound of formula (III) is reacted with an appropriate acid, in an appropriate solvent, such as an ester, an alcohol, etc., whereby the corresponding acid addition salt is formed due to the presence of the amino group in said intermediate.
  • any acid, organic or inorganic can be used to form said salt of the compound of formula (III).
  • said acid is an inorganic acid.
  • Illustrative, non-limiting examples of such salts of the compound of formula (III) include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, etc.
  • said salt will be a salt that can be isolated from the reaction medium, for example, hydrobromide. From the salt of the compound of formula (III) the compound of formula (I) can be obtained by removing the protecting group from the hydroxyl, which can be done by any of the methods previously mentioned in relation to removing the protecting group of the carboxyl in the compounds of formula (III).
  • the product resulting from the removal of the hydroxyl protecting group may be a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I).
  • Said product can be obtained in high purity, which simplifies its purification to a degree of pharmaceutical quality. Therefore, the isolation of the salt of the compound of formula (III) contributes to the purification of the intermediate of formula (III) since impurities would remain in the reaction mother liquor and, consequently, when converting said intermediate into the compound of formula (I) a final product is obtained that is substantially free of impurities that hardly needs subsequent purifications.
  • the salt of the compound of formula (III) is N, N-diisopropyl-3- (2-methoxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropylamine hydrobromide.
  • Said acid addition salt can be obtained by reacting the compound of formula (III) with hydrobromic acid and acetic acid in a suitable organic solvent, such as ethyl acetate, isopropanol, isobutanol, etc. and keeping the pH between 3 and 5, thereby precipitating said salt, which facilitates its isolation (Example 8).
  • the compound of formula (I) is an amine and can form addition salts with organic or inorganic acids when reacted with the appropriate acids.
  • Such salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, methanesulfonate, phosphate, nitrate, benzoate, citrate, tartrate, fumarate, maleate, etc. (WO 98/29402).
  • Said salts can be obtained by conventional methods by reacting the free amine with the acid in question.
  • said salt is a pharmaceutically acceptable salt, for example, hydrobromide.
  • Said salt can be obtained either by reaction of the free amine with hydrobromic acid or as a result of removing the hydroxyl protecting group by treatment with hydrobromic acid.
  • said addition salt can be transformed into the corresponding free amine by conventional methods, for example, varying the pH of a solution comprising said salt until the free amine is obtained.
  • the compound of formula (I) has a chiral carbon. Therefore, the compound of formula (I) exists either in the form of its isolated (R) or (S) enantiomers or in the form of mixtures of said enantiomers. As used in this description the term "mixtures" applied to enantiomers includes both racemic mixtures and mixtures enriched in any one of the enantiomers.
  • the compound of formula (I) has a chiral carbon. Therefore, the compound of formula (I) exists either in the form of its isolated (R) or (S) enantiomers or in the form of mixtures of said enantiomers.
  • the term "mixtures" applied to enantiomers includes both racemic mixtures and mixtures enriched in any one of the enantiomers.
  • (I) can be obtained from a mixture of enantiomers, such as a racemic mixture, of the compound of formula (II) or of the compound of formula (III) or of a salt thereof, or from the pure enantiomers of said compounds of formula
  • the starting material is a mixture of enantiomers
  • the (R) and (S) enantiomers of the compound of formula (I) obtained can be separated by conventional methods of solving mixtures of enantiomers, for example, by fractional crystallization, conventional chromatographic methods, etc.
  • the compound of formula (I) obtained by the process provided by this invention is obtained in the form of a mixture of enantiomers, for example, in the form of a racemic mixture. Therefore, if desired, the obtained enantiomer mixture can be resolved into their corresponding enantiomers to obtain the desired enantiomer.
  • said enantiomer is the (R) [(+) - (R) -3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -N, N-diisopropyl-3-phenylpropylamine] enantiomer, or tolterodine, also known as (R) -tolterodine, pharmaceutically useful.
  • said enantiomer is the (S) [(-) - (S) -3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -N, N-diisopropyl-3-phenylpropyl-amine] enantiomer or (S) -tolterodine, which also has therapeutic applications.
  • the resolution of the mixture of enantiomers can be carried out by any conventional method, for example, using chiral chromatographic columns or by fractional crystallization of salts of the corresponding enantiomers with the appropriate chiral acids.
  • the separation of the (R) enantiomer from the compound of formula (I) is performed by optical resolution by treating the mixture of enantiomers with L-tartaric acid.
  • the (R) -tolterodine L-tartrate salt or any other corresponding salt with an appropriate chiral acid can be recrystallized as many times as necessary until obtaining the (R) enantiomer of the compound of formula (I) with the desired purity.
  • the enantiomer obtained can be transformed into a pharmaceutically acceptable salt thereof by conventional procedures known to those skilled in the art.
  • the starting product, compound of formula (II) can be prepared by oxidation of the corresponding alcohol of formula (IV)
  • (II) can be carried out using any appropriate oxidizing agent, system or oxidizing method, capable of transforming a primary alcohol into the corresponding aldehyde.
  • the oxidation of the alcohol of formula (IV) in the aldehyde of formula (II) is carried out using pyridinium chlorochromate
  • the means of action necessary to carry out said oxidation for example, temperature, solvent, etc., will be chosen based on the oxidizing agent, system or method selected.
  • the alcohol of formula (IV) is a known product whose synthesis is described, for example, in patent application WO 03/014060.
  • said alcohol of formula (IV) can be obtained by a process developed in this invention that comprises reacting the compound of formula (V)
  • This reaction is carried out at a temperature between -80 ° C and + 50 ° C, preferably between -80 ° C and -40 ° C when the solvent is THF or DMF or between 20 ° C and 60 ° C when the solvent is DMSO.
  • the deprotonation of the compound of formula (V) is carried out with BuLi in THF, at a temperature comprised between -78 ° C and -50 ° C and the addition of ethylene oxide is carried out controlling that the temperature does not exceed -50 ° C.
  • the compound of formula (V) can be obtained from a compound of formula (VI) by a method that comprises subjecting said compound to a Friedel-Crafts acylation reaction and subsequent deoxygenation (Alternative A) or to a reaction of Friedel-Crafts alkylation (Alternative B).
  • a Friedel-Crafts acylation reaction and subsequent deoxygenation Alternative A
  • a reaction of Friedel-Crafts alkylation Alternative B
  • obtaining the compound of formula (V) according to Alternative A comprises: a) subjecting the compound of formula (VI)
  • the benzoyl halide can be, for example, benzoyl chloride or benzoyl bromide.
  • Virtually any Lewis acid can be used; however, in a particular embodiment, said Lewis acid is tin tetrachloride (SnCl 4 ).
  • Friedel-Crafts acylation is carried out in a suitable solvent, for example dichloromethane, acetonitrile, nitromethane, dioxane, DMF, etc.
  • the addition of acid Lewis is carried out at a temperature between approximately 0 ° C and
  • the deoxygenation of the compound of formula (VII) can be carried out by conventional methods, for example, by employing a suitable reducing agent for the deoxygenation of ketones.
  • said reducing agent is selected from NaBH 4 in the presence of BF 3 .THF, NaBH 3 CN in the presence of BF 3 .THF, and Zn / HAcO.
  • This reaction is carried out in a suitable solvent, such as an ether, for example THF, dioxane, etc., a halogenated hydrocarbon, for example dichloromethane, etc., preferably THF.
  • the deoxygenation reaction can be carried out at a temperature between 20 ° C and 100 ° C, preferably between 50 ° C and 70 ° C.
  • Obtaining the compound of formula (V) according to Alternative B comprises subjecting said compound of formula (VI) to a Friedel Crafts alkylation by reaction with a benzyl halide in the presence of a Lewis acid to give said compound of formula (V ).
  • the benzyl halide can be any suitable benzyl halide, for example, benzyl bromide. Virtually any Lewis acid can be used; however, in a particular embodiment, said Lewis acid is tin tetrachloride.
  • the invention relates to the compound of formula (II).
  • the compound of formula (II) is a compound in which R is methyl.
  • the compounds of formula (II) are new compounds, they can be used in the synthesis of the compound of formula (I) and therefore constitute a further aspect of this invention as well as its use in obtaining the compound of formula (I), in particular tolterodine.
  • the invention relates to a salt of a compound of formula (III), such as an acid addition salt.
  • any acid, organic or inorganic can be used to form said addition salt of the compound of formula (III).
  • said acid is an inorganic acid, eg, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric acid, etc.
  • acid addition salts of the compound of formula (III) include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, etc.
  • said salt will be a salt that can be isolated from the reaction medium.
  • anion of the salt of the compound of formula (III) is an anion of a pharmaceutically acceptable salt, for example hydrobromide.
  • said salt of the compound of formula (III) is N, N-diisopropyl-3- (2-methoxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropyl-amine hydrobromide.
  • the salts of the compounds of formula (III) can be obtained by conventional methods by reacting the compound of formula (III) with the acid, organic or inorganic, in question in an appropriate solvent, such as an ester, an alcohol, etc.
  • said addition salt can be transformed into the corresponding free amine [compound of formula (III)] by conventional methods, for example, varying the pH of a solution comprising said salt until the free amine is obtained.
  • the N, N-diisopropyl-3- (2-methoxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropylamine hydrobromide salt can be obtained by reacting the compound N, N-diisopropyl-3- (2- methoxy-5-methylphenyl) -3- phenylpropylamine with hydrobromic acid and acetic acid in an appropriate organic solvent, such as ethyl acetate, isopropanol, isobutanol, etc., and keeping the pH between 3 and 5, thereby precipitating said salt, which facilitates its isolation.
  • an appropriate organic solvent such as ethyl acetate, isopropanol, isobutanol, etc.
  • Said salt constitutes a good starting product to obtain the compound of formula (I), its enantiomers or mixtures thereof, or its pharmaceutically acceptable salts, for example, hydrobromide, by removal of the hydroxyl protecting group.
  • the salts of the compounds of formula (III) are new compounds, they can be used in the synthesis of 3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -N, N-diisopropyl-3- phenylpropylamine, its (R) and (S) enantiomers, or their mixtures, or their pharmaceutically acceptable salts, and therefore constitute an additional aspect of this invention as well as its use in obtaining the compound of formula (I), in particular tolterodine.
  • the procedure for obtaining said salt of the compound of formula (III) constitutes a further aspect of this invention.
  • the process provided by this invention allows the compound of formula (I), its isolated enantiomers or mixtures thereof, and its pharmaceutically acceptable salts, in particular the (R) and (S) enantiomers, to be obtained from the compound of formula ( II).
  • Said compound of formula (II) can be obtained easily and in good yield from the corresponding alcohol of formula (IV).
  • the process provided by this invention to obtain the compound of formula (I) has numerous advantages since it allows, among other things, to obtain tolterodine without having to go through reaction steps that have, among other drawbacks, long reaction times;
  • Tolterodine can be prepared from simple, inexpensive and affordable starting and reactive compounds, which is inexpensive and / or dangerous, and provides tolterodine and / or its pharmaceutically acceptable salts with good performance and pharmaceutical quality. All this contributes to reducing the overall cost of the process for obtaining tolterodine, which makes said process commercially interesting and can be advantageously practiced at the industrial level.
  • the following examples illustrate the invention and should not be considered as limiting the scope of the invention.

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Abstract

El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), donde R es un grupo protector de hidroxilo, y el asterisco indica un átomo de carbono asimétrico, con diisopropilamina en presencia de un agente reductor; opcionalmente convertir el intermedio resultante en una sal y, si se desea, aislarla; retirar el grupo protector del hidroxilo; y, si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La tolterodina es un antagonista de los receptores muscarínicos útil en el tratamiento de la incontinencia urinaria y de otros síntomas de hiperactividad de la vejiga urinaria.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE TOLTERODINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de 3-(2-hidroxi-5- metilfenil)-N,N-diisopropil-3-fenilpropilamina, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, así como a un nuevo compuesto útil para la síntesis de dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La tolterodina, nombre genérico del compuesto (R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-
N,N-diisopropil-3-fenilpropilamina, en ocasiones identificada como (R)-tolterodina, es un antagonista de los receptores muscarínicos útil en el tratamiento de la incontinencia urinaria y de otros síntomas de hiperactividad de la vejiga urinaria. El enantiómero (S), también conocido como (S)-tolterodina, y su empleo en el tratamiento de alteraciones urinarias y gastrointestinales se ha descrito en la solicitud de patente WO 98/03067. La patente US 6.538.035 describe el empleo de la tolterodina y algunos de sus derivados en el tratamiento del asma en mamíferos. La tolterodina fue descrita por primera vez en la patente US 5.382.600. En dicha patente se describen varios métodos para la preparación de tolterodina y análogos basados, en general, en el desplazamiento de un tosilato con diisopropilamina. Dicho procedimiento presenta varios inconvenientes. La reacción de desplazamiento transcurre muy lentamente, por lo que se necesitan varios días para llevar a cabo dicha reacción, y los rendimientos totales son bajos. Algunos de los reactivos empleados tales como el yoduro de metilo o el hidruro de litio y aluminio son caros y su uso conlleva peligro. Todo ello encarece el procedimiento total y lo hace poco productivo. Un procedimiento alternativo para la obtención de tolterodina se describe en la patente US 5.922.914. Dicho procedimiento comprende la reducción de 3,4-dihidro-6- metil-4-fenil-2H-benzopiran-2-ona con DIBAL (hidruro de diisobutilo y aluminio) en tolueno para dar el correspondiente hemicetal 6-metil-4-fenil-3,4-dihidro-2H-l- benzopiran-2-ol que, a continuación, se somete a aminación reductora para dar tolterodina racémica. Este procedimiento también presenta algunas desventajas ya que se emplea el reactivo DIBAL, que resulta caro y peligroso, por lo que su puesta en práctica no resulta conveniente a nivel industrial. La solicitud de patente WO 03/014060 describe un procedimiento para obtener tolterodina que, aunque supera parcialmente algunos inconvenientes de los procedimientos anteriores, sigue incluyendo etapas problemáticas, en particular, la obtención del intermedio 3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanol, su transformación en el derivado tosilato y posterior desplazamiento del tosilato con diisopropilamina.
Estas etapas siguen presentando graves problemas, tales como el impedimento estérico de la diisopropilamina en la reacción de desplazamiento del tosilato, que dificulta la reacción de sustitución nucleófila, las altas temperaturas necesarias para la misma, así como los largos tiempos de reacción que comprenden, incluso, días. Una aproximación diferente para la preparación del enantiómero (R)-tolterodina lo constituyen diversas síntesis enantioselectivas tales como las descritas en la patente US 6.310.248 o por Andersson et al. en J. Org. Chem. 1998, 63, 8067-8070, que describen procedimientos en los que es necesaria la participación de inductores de asimetría o auxiliares quirales, respectivamente, que, por lo general, suelen ser reactivos muy costosos. Existe, por tanto, la necesidad de solucionar los problemas asociados con los procedimientos pertenecientes al estado de la técnica y proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de tolterodina que mejore la economía del proceso empleando reactivos y materiales de partida más económicos y menos peligrosos y que sea, por tanto, más productivo. Ventajosamente dicho procedimiento debe ser susceptible de aplicación a escala industrial y debe proporcionar el producto deseado con buen rendimiento y calidad.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se enfrenta con el problema de proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de tolterodina que supere la totalidad o parte de los problemas mencionados anteriormente. La solución proporcionada por la invención se basa en que los inventores han observado que es posible obtener 3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-3- fenilpropil-amina, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, a partir de un compuesto de fórmula (II) (definido más adelante) que, por aminación reductora con diisopropilamina en presencia de un agente reductor y posterior desprotección del hidroxilo, rinde dichos compuestos con muy buenos rendimientos. En una realización particular, el intermedio resultante de la aminación reductora [compuesto de fórmula (III) (definido más adelante)] se convierte en una sal, y, si se desea, se aisla dicha sal, antes de proceder a retirar el grupo protector del hidroxilo. Dicho compuesto de fórmula (II) puede obtenerse a partir de compuestos de partida comerciales y económicos. Un procedimiento como el proporcionado por la presente invención presenta la ventaja de que las reacciones químicas implicadas transcurren con altos rendimientos, con tiempos cortos de reacción, típicamente inferiores a los requeridos en otros procedimientos del estado de la técnica, sin implicar un aumento en el número de pasos de síntesis con respecto a los procedimientos existentes. Adicionalmente, si el compuesto de fórmula (III) se aisla en forma de una sal, por ejemplo, hidrobromuro, antes de proceder a retirar el grupo protector del hidroxilo, se obtiene un producto sustancialmente puro que constituye el material de partida para obtener, mediante hidrólisis del grupo protector del hidroxilo, la 3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N- diisopropil-3 -fenilpropilamina, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, con elevada pureza y rendimiento. Asimismo, dicho procedimiento no requiere el empleo de reactivos caros y/o peligrosos y proporciona 3- (2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-3-fenilpropilamina, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular (R)- tolterodina con buen rendimiento y calidad farmacéutica. Todo ello contribuye a reducir el coste global del procedimiento, lo que hace que el mismo resulte interesante comercialmente y permita su puesta en práctica a nivel industrial. Por tanto, un aspecto de la invención lo constituye un procedimiento para la obtención de 3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-3-fenilpropilamina, a partir de un compuesto de fórmula (II). La resolución del compuesto 3-(2-hidroxi-5-metil-fenil)- N,N-diisopropil-3 -fenilpropilamina en su enantiómero (R) rinde (R)-tolterodina terapéuticamente útil. Un aspecto adicional de esta invención lo constituye un compuesto de fórmula (II) y su empleo en la obtención de 3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-3- fenilpropilamina, sus enantiómeros (R) y (S), o sus mezclas, o sus sales farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto adicional de esta invención lo constituye un procedimiento para la obtención de dicho compuesto de fórmula (II). Otro aspecto adicional de esta invención lo constituye una sal de un compuesto de fórmula (III) y su empleo en la obtención de 3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N- diisopropil-3 -fenilpropilamina, sus enantiómeros (R) y (S), o sus mezclas, o sus sales farmacéuticamente aceptables. En una realización particular, dicha sal es una sal de adición de ácido inorgánico, tal como el hidrobromuro. Otro aspecto adicional de esta invención lo constituye un procedimiento para la obtención de dicha sal del compuesto de fórmula (III).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la obtención de
3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-3-fenilpropilamina de fórmula (I)
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(I) donde el asterisco indica un átomo de carbono asimétrico; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000005_0002
donde R es un grupo protector de hidroxilo y el asterisco tiene el significado previamente indicado; con diisopropilamina en presencia de un agente reductor para dar un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000006_0001
(III) donde (R) y el asterisco tienen los significados indicados previamente; (b) retirar el grupo protector del hidroxilo del compuesto de fórmula (III) para obtener el compuesto de fórmula (I); y (c) si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización particular, el intermedio de fórmula (III) se convierte en una sal, y, si se desea, se aisla, antes de proceder a retirar el grupo protector del hidroxilo [etapa (b)]. El material de partida, compuesto de fórmula (II), es un compuesto nuevo que puede obtenerse mediante un procedimiento como el que describe más adelante. Tal como se utiliza en esta descripción, el término "grupo protector de hidroxilo" incluye cualquier grupo capaz de proteger a un grupo hidroxilo. Ejemplos de grupos protectores del grupo hidroxilo han sido descritos por Green TW et al. en "Protective groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999), Ed. John Wiley & Sons (ISBN 0-471-16019-9). Aunque prácticamente cualquier grupo protector de hidroxilo puede ser utilizado, en una realización particular, el grupo protector de hidroxilo es un grupo alquilo Cj-C4, grupo bencilo opcionalmente sustituido, aralquilo, sililéter, carbonato o éster bencílico. El término "alquilo CrC4" se refiere a un radical derivado de un alcano lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, etc. En una realización particular, el grupo protector de hidroxilo es un grupo alquilo Cι-C4, preferentemente, metilo, o un grupo bencilo. La reacción de los compuestos de fórmula (II) con diisopropilamina en presencia de un agente reductor constituye una aminación reductora. Aunque prácticamente cualquier agente reductor apropiado puede ser utilizado en dicha reacción, en una realización particular, cuando R es metilo, el agente reductor se selecciona entre NaBCNH y NaB(AcO) H, preferentemente NaB(AcO) H, o bien, alternativamente, la reducción se lleva a cabo mediante hidrogenación en presencia del catalizador apropiado, por ejemplo, un catalizador metálico opcionalmente soportado, tal como Pd/C, etc. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), etc., un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, etc., un alcohol, por ejemplo, metanol, etc., acetonitrilo, etc. La aminación reductora transcurre a través del correspondiente intermedio "sal de imonio" y puede llevarse a cabo bien en dos etapas consecutivas, formación de la sal de amonio y posterior reducción, o bien en una única etapa ("one-pot"), ambas alternativas caen dentro del ámbito de la presente invención. La aminación reductora transcurre con un alto rendimiento, típicamente superior al 90%, contribuyendo de este modo al elevado rendimiento global del procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (I) proporcionado por esta invención. En una realización particular, cuando R en el compuesto de fórmula (II) es metilo, esta etapa de aminación reductora se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -20°C y 40°C, preferentemente, entre 0°C y 20°C. La retirada del grupo protector del hidroxilo del compuesto de fórmula (III) para obtener el compuesto de fórmula (I) se puede realizar por métodos convencionales, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos minerales, ácidos de Lewis, sulfuras orgánicos, etc. En una realización particular, cuando R en el compuesto de fórmula (III) es metilo, la retirada del grupo protector del hidroxilo se realiza por tratamiento con ácido bromhídrico acuoso en ácido acético, y, opcionalmente, en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como un haluro de alquilamonio, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio. Esta etapa se realiza a la temperatura adecuada, dependiendo de las especies intervinientes, la cual puede ser fácilmente determinada por un experto en la materia; en una realización particular, cuando R en el compuesto de fórmula (III) es metilo, la retirada de dicho grupo protector de hidroxilo se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 90°C y 150°C, preferentemente, entre 110°C y 120°C. Alternativamente, el intermedio de fórmula (III) puede convertirse en una sal, la cual, si se desea, puede ser aislada, antes de proceder a retirar el grupo protector del hidroxilo [etapa (b)]. Para ello, se hace reaccionar dicho compuesto de fórmula (III) con un ácido apropiado, en un disolvente apropiado, tal como un éster, un alcohol, etc., con lo que se forma la sal de adición de ácido correspondiente debido a la presencia del grupo amino en dicho intermedio. Prácticamente cualquier ácido, orgánico o inorgánico, puede ser utilizado para formar dicha sal del compuesto de fórmula (III). En una realización particular, dicho ácido es un ácido inorgánico. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichas sales del compuesto de fórmula (III) incluyen el hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, etc. Ventajosamente, dicha sal será una sal que pueda ser aislada del medio de reacción, por ejemplo, el hidrobromuro. A partir de la sal del compuesto de fórmula (III) se puede obtener el compuesto de fórmula (I) mediante la retirada del grupo protector del hidroxilo, lo cual puede realizarse por cualquiera de los métodos citados previamente en relación con la retirada del grupo protector del carboxilo en los compuestos de fórmula (III). Ventajosamente, cuando el anión de la sal del intermedio de fórmula (III) es un anión farmacéuticamente aceptable, el producto resultante de la retirada del grupo protector del hidroxilo puede ser una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Dicho producto puede obtenerse con una elevada pureza, lo que simplifica su purificación hasta un grado de calidad farmacéutica. Por tanto, el aislamiento de la sal del compuesto de fórmula (III) contribuye a la purificación del intermedio de fórmula (III) ya que las impurezas quedarían en las aguas madres de reacción y, consecuentemente, al convertir dicho intermedio en el compuesto de fórmula (I) se obtiene un producto final sustancialmente libre de impurezas que casi no necesita de purificaciones posteriores. En una realización particular, la sal del compuesto de fórmula (III) es N,N- diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina hidrobromuro. Dicha sal de adición de ácido puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) con ácido bromhídrico y ácido acético en un disolvente orgánico apropiado, tal como acetato de etilo, isopropanol, isobutanol, etc. y manteniendo el pH entre 3 y 5, con lo que precipita dicha sal, lo que facilita su aislamiento (Ejemplo 8). De esta manera, se obtiene un sólido sustancialmente puro, es decir, prácticamente libre de impurezas, y estable, que puede constituir el producto de partida para la obtención del compuesto de fórmula (I), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, el hidrobromuro, tras la retirada del grupo protector del hidroxilo. Utilizando dicha sal N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3- fenilpropilamina hidrobromuro, la retirada del grupo protector del hidroxilo mediante hidrólisis con ácido bromhídrico y ácido acético tiene lugar a tiempos cortos de reacción (típicamente en 4-6 horas frente a los 2-3 días empleados en otros procedimientos), obteniéndose como producto resultante el hidrobromuro del compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, con una elevada pureza, típicamente, con una pureza mayor del 99,5%, con lo cual sólo habría que realizar una purificación sencilla, por ejemplo, con metanol, para obtener un producto final con una pureza del 99,8% o mayor. El compuesto de fórmula (I) es una amina y puede formar sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con los ácidos apropiados. Ejemplos de dichas sales incluyen el hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, metanosulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, etc. (WO 98/29402). Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar la amina libre con el ácido en cuestión. En una realización particular, dicha sal es una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el hidrobromuro. Dicha sal puede obtenerse bien por reacción de la amina libre con ácido bromhídrico o bien como resultado de efectuar la retirada del grupo protector de hidroxilo por tratamiento con ácido bromhídrico. Opcionalmente, si se desea, dicha sal de adición puede ser transformada en la correspondiente amina libre por métodos convencionales, por ejemplo, variando el pH de una disolución que comprende dicha sal hasta obtener la amina libre. El compuesto de fórmula (I) tiene un carbono quiral. Por tanto, el compuesto de fórmula (I) existe bien en forma de sus enantiómeros (R) o (S) aislados o en forma de mezclas de dichos enantiómeros. Tal como se utiliza en esta descripción el término "mezclas" aplicado a enantiómeros incluye tanto las mezclas racémicas como las mezclas enriquecidas en uno cualquiera de los enantiómeros. El compuesto de fórmula
(I) puede obtenerse a partir de una mezcla de enantiómeros, tal como una mezcla racémica, del compuesto de fórmula (II) o del compuesto de fórmula (III) o de una sal del mismo, o bien a partir de los enantiómeros puros de dichos compuestos de fórmula
(II) o de fórmula (III) o de una sal del mismo. Cuando el material de partida es una mezcla de enantiómeros, los enantiómeros (R) y (S) del compuesto de fórmula (I) obtenidos pueden separarse por métodos convencionales de resolución de mezclas de enantiómeros, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, métodos cromatográficos convencionales, etc. En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) obtenido mediante el procedimiento proporcionado por esta invención se obtiene en forma de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, en forma de una mezcla racémica. Por tanto, si se desea, la mezcla de enantiómeros obtenida puede resolverse en sus enantiómeros correspondientes para obtener el enantiómero deseado. En una realización particular, dicho enantiómero es el enantiómero (R) [(+)-(R)-3-(2-hidroxi-5- metilfenil)-N,N-diisopropil-3 -fenilpropilamina], o tolterodina, también conocido como (R)-tolterodina, farmacéuticamente útil. En otra realización particular, dicho enantiómero es el enantiómero (S) [(-)-(S)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-3- fenilpropil-amina] o (S)-tolterodina, que también presenta aplicaciones terapéuticas. La resolución de la mezcla de enantiómeros puede realizarse por cualquier método convencional, por ejemplo, utilizando columnas cromatográficas quirales o bien mediante cristalización fraccionada de sales de los enantiómeros correspondiente con los ácidos quirales apropiados. En una realización particular, la separación del enantiómero (R) del compuesto de fórmula (I) se realiza mediante resolución óptica tratando la mezcla de enantiómeros con el ácido L-tartárico. La sal (R)-tolterodina L- tartrato o cualquier otra sal correspondiente con un ácido quiral apropiado se puede recristalizar las veces necesarias hasta obtener el enantiómero (R) del compuesto de fórmula (I) con la pureza deseada. Asimismo, si se desea, el enantiómero obtenido puede ser transformado en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia. El producto de partida, compuesto de fórmula (II), puede ser preparado por oxidación del alcohol correspondiente de fórmula (IV)
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(IV) donde R es un grupo protector de hidroxilo y el asterisco indica un átomo de carbono asimétrico. La oxidación del alcohol de fórmula (IV) para obtener el aldehido de fórmula
(II) puede llevarse a cabo utilizando cualquier agente de oxidación, sistema o método oxidante apropiado, capaz de transformar un alcohol primario en el correspondiente aldehido. No obstante, en una realización particular, la oxidación del alcohol de fórmula (IV) en el aldehido de fórmula (II) se realiza utilizando clorocromato de piridinio
(PCC), SO3.piridina (SO3.pyr), el sistema N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina
(TMPP)/NaClO, o el método de Swern, preferentemente el método de Swern [Omura K.
& Swern D. Tetrahedron 34:1651 (1978)]. Los medios de actuación necesarios para llevar a cabo dicha oxidación, por ejemplo, temperatura, disolvente, etc., se elegirán en función del agente oxidante, sistema o método seleccionado. El alcohol de fórmula (IV) es un producto conocido cuya síntesis se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente WO 03/014060. Alternativamente, dicho alcohol de fórmula (IV) puede ser obtenido mediante un procedimiento desarrollado en esta invención que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V)
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(V) donde R es un grupo protector de hidroxilo; con óxido de etileno en presencia de una base fuerte, en un disolvente. Prácticamente cualquier base fuerte, orgánica o inorgánica, capaz de arrancar un protón del grupo metileno presente en el compuesto de fórmula (V) puede ser utilizada; no obstante, en una realización particular, dicha base es una base orgánica o inorgánica tal como t-BuOK, BuLi, NaH, NaNH2, MeONa, etc. La reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado, por ejemplo, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF) o un éter, tal como THF o dioxano, etc. Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -80°C y +50°C, preferentemente entre -80°C y -40°C cuando el disolvente es THF o DMF o entre 20°C y 60°C cuando el disolvente es DMSO. En una realización particular, la desprotonación del compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo con BuLi en THF, a una temperatura comprendida entre -78°C y -50°C y la adición del óxido de etileno se lleva a cabo controlando que la temperatura no supere los -50°C. El compuesto de fórmula (V) puede ser obtenido a partir de un compuesto de fórmula (VI) mediante un procedimiento que comprende someter dicho compuesto a una reacción de acilación de Friedel-Crafts y posterior desoxigenación (Alternativa A) o bien a una reacción de alquilación de Friedel-Crafts (Alternativa B). Mediante cualquiera de dichas alternativas es posible preparar el compuesto de fórmula (V), ventajosamente en el que R es alquilo C]-C4 o bencilo, a partir de compuestos de partida y reactivos sencillos, asequibles y económicos, con tiempos de reacción cortos y elevados rendimientos. De forma más concreta, la obtención del compuesto de fórmula (V) según la Alternativa A comprende: a) someter el compuesto de fórmula (VI)
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(VI) donde R es un grupo protector de hidroxilo; a una acilación de Friedel-Crafts por reacción con un haluro de benzoílo en presencia de un ácido de Lewis para dar el compuesto de fórmula (VII)
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(VII) donde R tiene el significado indicado previamente; y b) someter dicho compuesto de fórmula (VII) a una reacción de desoxigenación para dar el compuesto de fórmula (V). El haluro de benzoílo puede ser, por ejemplo, cloruro de benzoílo o bromuro de benzoílo. Prácticamente cualquier ácido de Lewis puede ser utilizado; no obstante, en una realización particular, dicho ácido de Lewis es el tetracloruro de estaño (SnCl4). La acilación de Friedel-Crafts se lleva a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo, nitrometano, dioxano, DMF, etc. La adición del ácido de Lewis se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y
30°C, preferentemente próxima a 0°C. La desoxigenación del compuesto de fórmula (VII) se puede realizar por métodos convencionales, por ejemplo, mediante el empleo de un agente reductor apropiado para la desoxigenación de cetonas. En una realización particular, dicho agente reductor se selecciona entre NaBH4 en presencia de BF3.THF, NaBH3CN en presencia de BF3.THF, y Zn/HAcO. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como un éter, por ejemplo, THF, dioxano, etc., un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, etc., preferentemente THF. La reacción de desoxigenación se puede llevar a cabo a una temperatura comprendida entre 20°C y 100°C, preferentemente entre 50°C y 70°C. La obtención del compuesto de fórmula (V) según la Alternativa B comprende someter dicho compuesto de fórmula (VI) a una alquilación de Friedel Crafts por reacción con un haluro de bencilo en presencia de un ácido de Lewis para dar dicho compuesto de fórmula (V). El haluro de bencilo puede ser cualquier haluro de bencilo apropiado, por ejemplo, bromuro de bencilo. Prácticamente cualquier ácido de Lewis puede ser utilizado; no obstante, en una realización particular, dicho ácido de Lewis es el tetracloruro de estaño. La alquilación de Friedel-Crafts se lleva a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo, nitrometano, dioxano, DMF, etc. La adición del ácido de Lewis se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y 30°C, preferentemente próxima a 0°C. En una realización particular, la preparación del compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo según la Alternativa A. Aunque la Alternativa A comprende, en comparación con la Alternativa B, dos etapas de reacción, presenta la ventaja de que las reacciones implicadas transcurren con altos rendimientos (véase el Ejemplo 1) en torno al 78% y 93% respectivamente, lo que permite obtener una cetona intermedia de fórmula (VII) de forma sencilla y con un rendimiento elevado. Dicha cetona intermedia es fácilmente purificable, mediante técnicas convencionales de recristalización, con lo que puede obtenerse un sólido cristalino que puede utilizarse como producto de partida purificado en etapas posteriores. En otro aspecto, la invención se relaciona con el compuesto de fórmula (II). En una realización particular, el compuesto de fórmula (II) es un compuesto en el que R es metilo. Los compuestos de fórmula (II) son compuestos nuevos, pueden ser utilizados en la síntesis del compuesto de fórmula (I) y constituyen, por tanto, un aspecto adicional de esta invención al igual que su empleo en la obtención del compuesto de fórmula (I), en particular, de tolterodina. En otro aspecto, la invención se relaciona con una sal de un compuesto de fórmula (III), tal como una sal de adición con un ácido. Prácticamente cualquier ácido, orgánico o inorgánico, puede ser utilizado para formar dicha sal de adición del compuesto de fórmula (III). En una realización particular, dicho ácido es un ácido inorgánico, e.g., ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, etc. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichas sales de adición de ácido del compuesto de fórmula (III) incluyen el hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, etc. Ventajosamente, dicha sal será una sal que pueda ser aislada del medio de reacción. Asimismo, ventajosamente, el anión de la sal del compuesto de fórmula (III) es un anión de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, hidrobromuro. En una realización particular, dicha sal del compuesto de fórmula (III) es N,N- diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropil-amina hidrobromuro. Las sales de los compuestos de fórmula (III) pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) con el ácido, orgánico o inorgánico, en cuestión en un disolvente apropiado, tal como un éster, un alcohol, etc. Opcionalmente, si se desea, dicha sal de adición puede ser transformada en la correspondiente amina libre [compuesto de fórmula (III)] por métodos convencionales, por ejemplo, variando el pH de una disolución que comprende dicha sal hasta obtener la amina libre. La sal N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina hidrobromuro puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto N,N-diisopropil-3-(2- metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina con ácido bromhídrico y ácido acético en un disolvente orgánico apropiado, tal como acetato de etilo, isopropanol, isobutanol, etc., y manteniendo el pH entre 3 y 5, con lo que precipita dicha sal, lo que facilita su aislamiento. Dicha sal constituye un buen producto de partida para obtener el compuesto de fórmula (I), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, el hidrobromuro, por retirada del grupo protector del hidroxilo. Las sales de los compuestos de fórmula (III) son compuestos nuevos, pueden ser utilizadas en la síntesis de 3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-3- fenilpropilamina, sus enantiómeros (R) y (S), o sus mezclas, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y constituyen, por tanto, un aspecto adicional de esta invención al igual que su empleo en la obtención del compuesto de fórmula (I), en particular, tolterodina. El procedimiento para la obtención de dicha sal del compuesto de fórmula (III) constituye un aspecto adicional de esta invención. El procedimiento proporcionado por esta invención permite obtener el compuesto de fórmula (I), sus enantiómeros aislados o mezclas de los mismos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular los enantiómeros (R) y (S), a partir del compuesto de fórmula (II). Dicho compuesto de fórmula (II) puede obtenerse fácilmente y con buen rendimiento a partir del correspondiente alcohol de fórmula (IV). El procedimiento proporcionado por esta invención para obtener el compuesto de fórmula (I) presenta numerosas ventajas puesto que permite, entre otras cosas, obtener tolterodina sin necesidad de tener que pasar por etapas de reacción que presentan, entre otros inconvenientes, largos tiempos de reacción; la tolterodina puede prepararse a partir de compuestos de partida y reactivos, sencillos, económicos y asequibles, que no resultan caros y/o peligrosos, y proporciona tolterodina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables con buen rendimiento y calidad farmacéutica. Todo ello contribuye a reducir el coste global del procedimiento de obtención de tolterodina, lo que hace que dicho procedimiento resulte interesante comercialmente y pueda ser ventajosamente puesto en práctica a nivel industrial. Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
EJEMPLO 1 2-metoxi-5-metiIbenzofenona Sobre una mezcla de 4-metilanisol (100 g, 0,82 mol) y cloruro de benzoílo (95,15 mi, 0,82 mol) en 500 mi de CH2C12 a 0°C se goteó SnCl4 (47,5 mi, 0,41 mol). Una vez completada la adición se dejó reaccionar durante 3-4 horas permitiendo que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. Finalizada la reacción, la mezcla se enfrió a 0°C, se hidrolizó con una mezcla de HCl concentrado (41 mi) en H2O (376 mi), se lavó con 2x50 mi de NaOH (10 %), se secó y se evaporó para dar 140 g (78 %) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino. EJEMPLO 2 (2-metoxi-5-metilfenil)fenilmetano Sobre una mezcla de 2-metoxi-5-metilbenzofenona (140 g, 0,62 mol), en 840 mi de THF se adicionó BF3THF (204 mi, 1,86 mol) y NaBH4 (46,8 g, 1,24 mol) y se calentó lentamente a la temperatura de reflujo (60°C) manteniéndola durante aproximadamente 6 horas. Finalizada la reacción, la mezcla se enfrió, se añadió sobre 500 mi de NaHCO3 (7%), se extrajo la fase orgánica con 200 mi de acetato de etilo, se lavó con 3x50 mi de NaHCO3 (7%), se secó y se evaporó obteniéndose un líquido viscoso [122,5 g (93 %)] que contenía el compuesto del título.
EJEMPLO 3 3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanoI Sobre una disolución de (2-metoxi-5-metilfenil)fenilmetano (24 g, 0,113 mol), en 120 mi de THF a -78°C se añadió BuLi (54,4 mi, 0,147 mol). Finalizada la adición se calentó hasta temperatura ambiente y se mantuvo a dicha temperatura durante 2 horas aproximadamente. De nuevo se bajó la temperatura a -78°C y se adicionó óxido de etileno (4,98 g, 0,113 mol) de manera que la temperatura no superase los -50°C. Se dejó evolucionar la reacción completándose al cabo de las 2 horas. A continuación, se hidrolizó la mezcla con 60 mi de NH4C1, se extrajo con 30 mi de acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con 2x25 mi de NH4C1, se secó y se evaporó obteniéndose 30 g (100%) de un líquido amarillo viscoso que contenía el compuesto del título.
EJEMPLO 4 3-(2-metoxi-5-metiIfenil)-3-fenilpropanal 4.1 Método de oxidación (1) Sobre una mezcla de cloruro de oxalilo (4,06 mi, 47,3 mmol) en 100 mi de C12CH2 y enfriada a -78°C se añadió dimetilsulfóxido (DMSO) (6,72 mi, 94,6 mmol) en 20 mi de C12CH2, manteniendo siempre la temperatura de reacción por debajo de -60°C. Se dejó evolucionar a dicha temperatura durante 15 minutos y, a continuación, se adicionó una mezcla de 3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanol (9,33g, 36,4 mmol) en 40ml de C1 CH2. Se mantuvo la mezcla de reacción durante 45 minutos aproximadamente y se añadió trietilamina (25,72 mi, 0,18 mol). Se mantuvo el crudo de reacción en torno a 1 hora reaccionando y se hidrolizó con 100 mi de NaHCO3 (7%). La extracción se realizó con 100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 2x25ml de HCl (5%), se secó y se evaporó obteniéndose 8,67g (94%) de un líquido anaranjado viscoso que contenía el compuesto del título. 4.2 Método de oxidación (2) Sobre una suspensión de PCC (0,63 g, 2,93 mmol) y 0,5 g de MgSO4 en 4 mi de C12CH2, se añadió 3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanol (0,5 g, 1,95 mmol) disuelto en 1 mi de C12CH2. La reacción se completó al cabo de las 3 horas. A continuación, se filtró con celite y el filtrado se extrajo con 2x25 mi de HCl (5%). La fase orgánica resultante se secó y se evaporó el disolvente obteniéndose 2,21 g de un líquido viscoso oscuro que contenía el compuesto del título.
4.3 Método de oxidación (3) Sobre una mezcla a 0°C consistente en 3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanol (0,5 g, 1,95 mmol), 6,5 mi de C12CH2, 0,54 mi de DMSO y trietilamina (2,7 mi, 19,5 mmol) se fue añadiendo lentamente SO3 Py (1,56 g, 9,75 mmol). Una vez finalizada la reacción se lavó con disolución saturada de NH4C1 (2x25 mi). La fase orgánica resultante se secó y se evaporó el disolvente obteniéndose 0,45 g de un liquido viscoso negro que contenía el compuesto del título.
4.4 Método de oxidación (4) Sobre una mezcla consistente en 2,5 mi de C12CH2 y N-óxido de 2,2,6,6- tetrametil-piperidina (TMPP) (3 mg, 0,022 mmol) a -10°C se fue adicionando ácido metacloro-perbenzoico (0,04 g, 0,213 mmol) y posteriormente se goteó 3-(2-metoxi-5- metilfenil)-3-fenilpropanol (0,5 g, 1,95 mmol) disuelto en 2,5 mi de C12CH manteniendo la temperatura a -10°C. A continuación, se subió la temperatura a 0°C y se goteó una disolución al 10% de NaOCl (1,3 mi, 2,13 mmol) a pH 9,5, manteniéndose la reacción durante 1 hora. Transcurrido ese tiempo la mezcla de reacción se trató con agua y CI2CH2, obteniéndose 0,4 g de un líquido amarillo denso impuro que contenía el compuesto del título.
EJEMPLO 5 N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina Sobre una suspensión de NaHB(OAc) (44,3 mmol) en 70 mi de THF, se adicionó 3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanal (8,67 g, 34,1 mmol) disuelto en 10 mi de THF, al igual que diisopropilamina (5,78 mi, 40,92 mmol), manteniéndose el crudo de reacción durante 2 horas. Finalizada la reacción, ésta se hidrolizó con 25 mi de
NaHCO3 (7%), se extrajo con 25 mi de acetato de etilo, se lavó con 2x25ml de HCl
(5%), se secó y se evaporó el disolvente obteniéndose 10,52 g (91%) de un líquido amarillo viscoso que contenía el compuesto del título.
EJEMPLO 6 N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina hidrobromuro 6.1 Método A Una suspensión de N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina (10,52 g, 30,99 mmol) en 24 mi de HBr (48%) y 14 mi de ácido acético se calentó a reflujo (115°C) durante 72 horas. A continuación, se gotearon 21 mi de acetato de etilo, se agitó durante 1 hora a 0°C y se filtró obteniéndose 6,5 g (64%) de producto final
(compuesto del título). 6.2 Método B Una suspensión de N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina (0,85 g, 2,5 mmol) en 2 mi de HBr (48%), 1,1 mi de ácido acético y 4 mg de bromuro de tetrabutilamonio (catalizador de transferencia de fase) se calentó a reflujo (115°C) durante 48 horas. A continuación, se gotearon 2 mi de acetato de etilo, se agitó durante 1 hora a 0°C y se filtró obteniéndose 0,8 g (80%) de producto final (compuesto del título).
EJEMPLO 7 R-(+)-N,N-diisopropiI-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina tartrato Sobre una suspensión de N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenil- propilamina hidrobromuro (53 g, 0,131 mol) en 750 mi de CH2C12 y 375 mi de agua, se adicionaron 5,2 mi de NaOH (50%) ajustando el pH a 9,5 con ácido acético si fuese necesario. Una vez alcanzado este pH se mantuvo agitando durante 45 minutos y se extrajo con CH2C12, obteniéndose 42,55 g de la amina libre. A continuación, sobre dicha amina disuelta en 140 mi de etanol a 60°C, se adicionó una disolución de 29,43 g de ácido L-tartárico disuelto en 280 mi de etanol a 60°C. Se mantuvo la reacción a una temperatura comprendida entre 60°C y 70°C, durante 1 hora y se enfrió lentamente hasta
0°C manteniéndola a dicha temperatura durante otra hora. El precipitado blanco resultante se filtró y secó a vacío durante 14 horas, obteniéndose 31,08 g de producto. A continuación, se mezclaron 1.200 mi de etanol con los 31,08 g de producto obtenido y se calentó a 80°C durante 30 minutos; se concentró el volumen de etanol a la mitad por destilación y se enfrió gradualmente a temperatura ambiente y posteriormente durante 1 hora a 0°C. Se obtuvo tolterodina L-tartrato por filtración y se secó a vacío a 60°C durante 14 horas, obteniéndose 27,51 g de producto. Este procedimiento se repitió en una segunda ocasión con los 27,51 g de tolterodina L-tartrato recristalizada para dar
22,23 g con una pureza del 99,80% del compuesto ópticamente activo.
EJEMPLO 8 N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina hidrobromuro Sobre una suspensión de NaB(AcO)3H (44,3 mmol) en 70 mi de THF, se adicionó 3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanal (8,67 g, 34,1 mmol) disuelto en 10 mi de THF, y diisopropilamina (5,78 mi, 40,92 mmol), manteniéndose la reacción durante 2 horas. Transcurrido ese tiempo, se añadieron 25 mi de NaHCO3 (7%), y el producto resultante se extrajo con 25 mi de acetato de etilo, se lavó con 2x25ml de HCl (5%), se secó y se evaporó el disolvente obteniéndose 10,52 g (91%) de un líquido amarillo viscoso. Sobre el residuo obtenido redisuelto en 40 mi de acetato de etilo y enfriado a 10°C, se añadió una disolución de BrH/CH3-COOH al 33% hasta alcanzar un pH comprendido entre 3 y 5 (se coge una alícuota y se mezcla con agua para medir el pH). Durante el transcurso de la adición, precipita un sólido blanco que se deja agitando 1 hora antes de filtrar y lavar con más acetato de etilo. El producto obtenido se seca para dar 7 g del producto del título, libre de impurezas. Punto de fusión: 179,5-180,5°C
Figure imgf000020_0001

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la obtención de 3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N- diisopropil-3 -fenilpropilamina de fórmula (I)
Figure imgf000021_0001
(i) donde el asterisco indica un átomo de carbono asimétrico; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000021_0002
donde R es un grupo protector de hidroxilo, y el asterisco tiene el significado previamente indicado; con diisopropilamina en presencia de un agente reductor para dar el compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000022_0001
(III) donde R y el asterisco tienen los significados previamente indicados; (b) retirar el grupo protector del hidroxilo del compuesto de fórmula (III) para obtener el compuesto de fórmula (I); y (c) si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho agente reductor se selecciona entre NaBCNH3, NaB(AcO)3H e hidrógeno en presencia de Pd/C.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción del compuesto de fórmula (II) con diisopropilamina se lleva a cabo en un disolvente seleccionado entre tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo y metanol.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende, además, convertir dicho compuesto de fórmula (III) en una sal, y, si se desea, aislar dicha sal del compuesto de fórmula (III), antes de retirar el grupo protector del hidroxilo [etapa (b)].
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicha sal del compuesto de fórmula (III) es una sal de adición de ácido inorgánico, preferentemente, el hidrocloruro, hidrobromuro o sulfato del compuesto de fórmula (III).
6. Procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, en el que dicha sal del compuesto de fórmula (III) es N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3- fenilpropilamina hidrobromuro.
7. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 4, en el que la retirada del grupo protector del hidroxilo del compuesto de fórmula (III), o de dicha sal del compuesto de fórmula (III), se realiza mediante tratamiento con un ácido mineral, un ácido de Lewis o un sulfuro orgánico.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la retirada del grupo protector del hidroxilo del compuesto de fórmula (III), o de dicha sal del compuesto de fórmula (III), se realiza mediante tratamiento con ácido bromhídrico acuoso en ácido acético.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) obtenido se selecciona entre el enantiómero (R), el enantiómero (S) y sus mezclas.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la separación de los enantiómeros (R) o (S) del compuesto de fórmula (I) se realiza mediante cristalización fraccionada de las sales de dichos enantiómeros con ácidos quirales.
11. Un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000023_0001
(II) donde R es un grupo protector de hidroxilo; y el asterisco indica un átomo de carbono asimétrico.
12. Compuesto, según la reivindicación 8, en el que R es metilo.
13. Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000024_0001
(II) donde R es un grupo protector de hidroxilo; y el asterisco indica un átomo de carbono asimétrico; que comprende oxidar el alcohol de fórmula (IV)
Figure imgf000024_0002
donde R y el asterisco tienen los significados previamente indicados.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la oxidación del alcohol de fórmula (IV) para obtener el aldehido de fórmula (II) se lleva a cabo utilizando clorocromato de piridinio (PCC), SO3.piridina (SO .pyr), el sistema N-óxido de 2,2,6,6- tetrametilpiperidina (TMPP)/NaClO, o el método de Swern.
15. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho alcohol de fórmula (IV) se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000024_0003
(V) donde R es un grupo protector de hidroxilo; con óxido de etileno en presencia de una base fuerte, en un disolvente.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicha base fuerte se selecciona del grupo formado por t-BuOK, BuLi, NaH, NaNH2 y MeONa, y dicho disolvente se selecciona del grupo formado por dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano y dioxano.
17. Una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000025_0001
(III) donde R es un grupo protector de hidroxilo; y el asterisco indica un átomo de carbono asimétrico.
18. Sal según la reivindicación 17, en la que, en el compuesto de fórmula (III), R es metilo.
19. Sal según la reivindicación 17, seleccionada entre el hidrocloruro, hidrobromuro y sulfato del compuesto de fórmula (III).
20. Sal según la reivindicación 19, caracterizada porque es N,N-diisopropil-3-(2- metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina hidrobromuro.
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