WO2004099147A1 - Compuesto intermedio útil para la preparación de pioglitazona - Google Patents

Compuesto intermedio útil para la preparación de pioglitazona Download PDF

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Ernesto Duran Lopez
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    • C07D213/55—Acids; Esters

Definitions

  • the present invention relates to an intermediate compound useful in the synthesis of pioglitazone, to its process for obtaining a natural product, L-tyrosine, and to a process for obtaining pioglitazone from said intermediate.
  • Pioglitazone is the international nonproprietary name for ( ⁇ ) -5 - [[4- [2- (5- ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione of formula (1):
  • EP-A-193256 describes the preparation of pioglitazone (1) from 2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethanol and 4-fluoronitrobenzene.
  • the main drawback of this process is the Meer ein reaction between the aniline derivative and methyl acrylate, catalyzed by copper salts, which generates by-products and proceeds with low yields.
  • Example 3 of patent application WO02088120A1 One such procedure is described in Example 3 of patent application WO02088120A1.
  • the overall performance of said process is less than 10%, which turns out to be too low for the process to be considered industrially useful.
  • This compound (V) is generated by an N-alkylation reaction of the amino group of L-tyrosine on compound (III) with elimination of the leaving group Z.
  • the compound (V) obtained is not an intermediate whose structure allows pioglitazone to be obtained , in accordance with the synthetic scheme proposed in patent application WO02088120A1.
  • Patent application JP-A-2000344748 describes the methyl ester of formula (VI)
  • the object of the invention is a new intermediate compound useful in the preparation of pioglitazone.
  • the invention also has as its object a process for obtaining the new intermediate compound.
  • the invention also has as its object a process based on the previous process, which also includes additional steps that allow obtaining pioglitazone.
  • the invention also has for its object the use of the new intermediate in the preparation of pioglitazone.
  • the authors of the present invention have discovered a new compound that is a useful intermediate in the preparation of pioglitazone.
  • This compound not previously described, can be obtained by a simple procedure from a raw material of natural origin, easily accessible, such as the amino acid L-tyrosine. Furthermore, said intermediate can be transformed into pioglitazone with good performance.
  • the compound of formula (IV) has a chiral center, in the above formula indicated with an asterisk, so it can be in the form of either of its two pure enantiomers, of racemic mixtures, or of mixtures enriched in one of its two enantiomers . All these mentioned forms integrate the present invention.
  • Compound (IV) can also be in the form of salts, solvates and hydrates.
  • the second aspect of the invention has for its object a process for obtaining compound (IV).
  • the inventors have surprisingly found that protecting the amino group of L-tyrosine or an ester thereof in the form of an aromatic imino group solves the problem posed, allowing compound (IV) to be prepared with a high yield without generating undesired intermediates, which, in turn, allows obtaining pioglitazone (I) with good yields and in good purity conditions.
  • the compound of formula (IV) can be prepared in good yields according to a procedure comprising the reaction of a compound of formula (VII)
  • R can be hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 1 and R 2 can be interchangeably hydrogen or an aryl group of formula f in which R 3 and R 4 can be interchangeably hydrogen, a Ct-C é alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group; with the proviso that R 1 and R 2 cannot be hydrogen at the same time, with a compound of formula (III)
  • the compound of formula (VII), in which the amino group is protected as an aromatic imino group, can be obtained from L-tyrosine or an ester thereof of formula (IX) in which R has the meaning mentioned above, by reaction with a carbonyl compound of formula
  • R'COR 2 where R 1 and R 2 have the meanings mentioned above.
  • R is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl isopropyl, "-butyl, jec-butyl or re / ⁇ -butyl. More preferably, R is the methyl group.
  • R 1 is hydrogen and R 2 is an aryl group
  • R 3 and R 4 may be interchangeably hydrogen, a CpC ⁇ alkyl group, or a Ci-Q alkoxy group, and more preferably R 1 is hydrogen and R 2 is phenyl.
  • C 1 -C 4 is an ester of tyrosine, which can be obtained by esterification reaction of L-tyrosine (II) with a C 1 -C 4 aliphatic alcohol, by acid catalysis. Eventually the carboxyl group of L-tyrosine can be activated to facilitate the reaction with the C 1 -C4 aliphatic alcohol.
  • This compound can be obtained by reacting L-tyrosine (II) with methyl alcohol in the presence of thionyl chloride, as an activating agent for the carboxyl group of L-tyrosine.
  • Z is a leaving group
  • they can be obtained by conventional methods.
  • the compound in which the leaving group Z is a methanesulfonic ester (mesylate) can be obtained according to the procedure described in reference example 2 of EP-A-506273, cited above, from 2- (5- ethylpyridin-2-yl) ethanol, (X):
  • Group Z present in the compounds of formula (III) is a leaving group susceptible to nucleophilic attack.
  • the leaving groups are known to the expert and are described in the book “Advanced Organic Chemistry" of
  • Halogen atoms fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • the deprotection can be carried out, for example, by treatment with hydrochloric acid, or by catalyzed hydrogenation with palladium on carbon as catalyst, or by reaction with hydrazine at reflux of ethanol.
  • the ester group hydrolysis reaction is well known to the person skilled in the art and can be carried out in both an acidic and an alkaline medium.
  • the process for obtaining compound (IV) further comprises the following steps until obtaining pioglitazone (I): bromination of compound (IV) to obtain the compound of formula (XI)
  • step (c) hydrolysis of compound (XII) to obtain pioglizatone.
  • the bromination step (a) of compound (IV) can be carried out according to any of the methods described in O02088120A1, mentioned above, for analogous compounds. For example, by diazotization with sodium nitrite of the amino group of compound (IV) dissolved in aqueous hydrobromic acid.
  • step (b) the reaction of compound (XI) with thiourea can be carried out, for example, according to the procedure described in example 3 of WO02088120A1 for an analogous compound.
  • compound (XI) reacts with thiourea in ethanol at reflux temperature in the presence of sodium acetate, to give compound (XII).
  • step (b) can also be carried out equivalently between thiourea and a C 1 -C 4 alkyl ester of compound (XI).
  • Step (c) consists of the hydrolysis of compound (XII) to obtain pioglitazone, and can be carried out according to example 1 section d) of EP-A-193256, mentioned above.
  • compound (XII) is treated with aqueous hydrochloric acid at reflux temperature and, after a conventional isolation process, pioglitazone crystals are obtained.
  • the overall yield from L-tyrosine to pioglitazone is 25.6%.
  • the oil obtained in the previous step is introduced into a 2 L flask with a magnetic stirrer, and is dissolved in 100 mL of meta ⁇ ol. 100 mL of 10% NaOH are added and the mixture is heated under reflux for 3 hours. 100 mL of concentrated hydrochloric acid (37%) are then charged and heated under reflux for 18 hours. At the end of this time, it is allowed to cool to room temperature and the methanol is evaporated on the rotary evaporator. The aqueous phase is washed with 100 mL of toluene. It is neutralized to pH 5 by adding 50% NaOH solution, observing the precipitation of a white solid, which is filtered on a Büchner. 2.43 g (22.4% of overall yield in the substitution and deprotection steps) of the compound (PV) are obtained.
  • the suspension obtained in the previous step is introduced into a 250 ml three-necked flask, provided with mechanical agitation, and 100 ml of 10% NaOH are added. Reflux for 7 hours. After this time, the resulting mixture is transferred to a settling funnel and the aqueous phase is extracted. It is neutralized with concentrated HCl until pH 5, precipitating a beige-colored solid that is filtered in a Büchner and dried in the vacuum oven. 0.90 g (14% overall yield of substitution and deprotection) of compound (IV) are obtained.
  • Table I summarizes the different protecting groups tested and the overall performance of the steps from tyrosine methyl ester to compound (IV), according to the following scheme:

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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IV) que es un intermedio útiI para la preparación de pioglitazona. También se refiere a un procedimiento de obtención del nuevo compuesto (IV) a partir del producto natural, L-tirosina, en el quo se protege el grupo amino en forma de grupo imino aromático, y a un procedinniento de obtención de pioglitazona a partir de dicho intermedio.

Description

COMPUESTO INTERMEDIO ÚTIL PARA LA PREPARACIÓN DE PIOGLITAZONA
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un compuesto intermedio útil en la síntesis de pioglitazona, a su procedimiento de obtención a partir de un producto natural, L-tirosina, y a un procedimiento de obtención de pioglitazona a partir de dicho intermedio.
Estado de la técnica anterior
Pioglitazona es la denominación común internacional de (±)-5-[[4-[2-(5- etil-2-piridil)etoxi]feniI]metil]-2,4-tiazolidinadiona de fórmula (1):
La pioglitazona y sus propiedades antidiabéticas fueron descritas por primera vez en EP-A- 193256.
En EP-A-193256 se describe la obtención de pioglitazona (1) a partir de 2-(5-etil-2-piridil)etanol y 4-fluoronitrobenceno. El principal inconveniente de este proceso es la reacción de Meer ein entre el derivado de anilina y acrilato de metilo, catalizada por sales de cobre, que genera subproductos y transcurre con rendimientos bajos.
En EP-A-257781, EP-A-506273 y EP-A-816340 se describen procedimientos para la obtención de pioglitazona que comprenden la reacción de un derivado del 2-(5-etil-2-piridil)etanol, que tiene el grupo hidroxilo activado mediante un grupo saliente, con una sal de metal alcalino del p-hidroxibenzaldehído. Dicho proceso de obtención incluye una etapa de hidrogenación a alta presión que es difícil de escalar industrialmente puesto que se necesitan instalaciones especiales. La solicitud de patente WO9313095A1 ha intentado resolver este problema usando el borohidruro sódico como agente reductor y cloruro de cobalto, altamente tóxico, como catalizador. En la solicitud de patente WO02088120A1 se enuncian dos procedimientos que pueden utilizar la tirosina, aminoácido natural, como producto de partida para la obtención de pioglitazona.
Uno de dichos procedimientos se encuentra descrito en el ejemplo 3 de la solicitud de patente WO02088120A1. El rendimiento global de dicho proceso es inferior al 10 %, que resulta ser demasiado bajo para que el proceso pueda ser considerado industrialmente útil.
El otro procedimiento de la solicitud de patente WO02088120A1 que también utiliza la tirosina como producto de partida, se encuentra enunciado solamente de forma general, y no hay ninguna concreción en la citada solicitud de patente que describa una realización práctica del mismo. Dicho procedimiento enunciado de forma general comprendería la reacción del aminoácido natural L-tirosina (II)
,.C02H (H) NH2 o un éster del mismo, con un compuesto de fórmula (III)
(III) "N" ^ "Z en la que Z es un grupo saliente, para la supuesta obtención del compuesto de fórmula
(IV)
Figure imgf000003_0001
el cual, después de varias etapas adicionales, debiera conducir a pioglitazona. En la citada solicitud de patente no se describe el compuesto (IV), ni un procedimiento para su preparación.
Sin embargo, la reacción directa entre la L-tirosina o un éster de la misma con el compuesto de fórmula (III) resulta inviable en la práctica. Los autores de la presente invención han comprobado experimentalmente que dicha reacción genera el compuesto indeseado (V)
Figure imgf000003_0002
Este compuesto (V) se genera mediante una reacción de N-alquilación del grupo amino de la L-tirosina sobre el compuesto (III) con eliminación del grupo saliente Z. El compuesto (V) obtenido no es un intermedio cuya estructura permita obtener pioglitazona, de acuerdo con el esquema sintético propuesto en la solicitud de patente WO02088120A1.
Existe pues la necesidad de disponer de un procedimiento de obtención de pioglitazona a partir de un producto fácilmente accesible como es la L-tirosina natural con un buen rendimiento.
En la solicitud de patente JP-A-2000344748 se describe el éster metílico de fórmula (VI)
Figure imgf000004_0001
que se utiliza en la obtención de compuestos con una estructura claramente distinta de la pioglitazona, ya que no poseen la estructura derivada de la tiourea presente en la pioglitazona.
Objeto de la invención
El objeto de la invención es un nuevo compuesto intermedio útil en la preparación de pioglitazona.
En un segundo aspecto, la invención tiene también como objeto un procedimiento para la obtención del nuevo compuesto intermedio.
En un tercer aspecto, la invención tiene también como objeto un procedimiento basado en el procedimiento anterior que incluye, además, etapas adicionales que permiten la obtención de pioglitazona.
En un cuarto aspecto, la invención también tiene como objeto el uso del nuevo compuesto intermedio en la preparación de pioglitazona.
Descripción detallada de la invención
Los autores de la presente invención han descubierto un nuevo compuesto que es un intermedio útil en la preparación de pioglitazona. Este compuesto, no descrito anteriormente, se puede obtener mediante un procedimiento sencillo a partir de una materia prima de origen natural, fácilmente accesible, como es el aminoácido L-tirosina. Además, dicho intermedio se puede transformar en pioglitazona con un buen rendimiento.
El nuevo compuesto responde a la fórmula (IV):
Figure imgf000005_0001
El compuesto de fórmula (IV) presenta un centro quiral, en la fórmula anterior señalado con un asterisco, por lo que puede presentarse en forma de cualquiera de sus dos enantiómeros puros, de mezclas racémicas, o de mezclas enriquecidas en alguno de sus dos enantiómeros. Todas estas formas mencionadas integran la presente invención. El compuesto (IV) también puede presentarse en forma de sales, solvatos e hidratos.
El segundo aspecto de la invención tiene por objeto un procedimiento para la obtención del compuesto (IV).
La preparación del compuesto de fórmula (IV) a partir de la L-tirosina o un éster de la misma requiere que la reacción de la L-tirosina con el compuesto (III) tenga lugar a través del grupo hidroxilo fenólico de la L-tirosina, y no a través del grupo amino de la misma. Tal y como se ha señalado antes al comentar la solicitud de patente WO02088120A1, la reacción directa entre ambos compuestos conduce al intermedio indeseado de fórmula (V).
A priori podría pensarse que una solución al problema podría consistir en la protección del grupo amino de la L-tirosina, para evitar la indeseada reacción de dicho grupo amino con el grupo electrófilo Z del compuesto (III), y obtener de esta forma el intermedio correcto de fórmula (IV).
Sin embargo, los autores de la presente invención han comprobado que la protección del grupo amino de la L-tirosina, o de un éster de la misma, mediante grupos protectores habituales de grupos amino como son el acetilo, el férr-butiloxicarbonilo, el benciloxicarbonilo o el etiloxicarbonilo, no resuelve el problema, ya que el uso de dichos grupos protectores solamente permite obtener el compuesto (IV) con un rendimiento muy bajo.
Los inventores han descubierto que, sorprendentemente, la protección del grupo amino de la L-tirosina o de un éster de la misma en forma de grupo imino aromático resuelve el problema planteado, permitiendo preparar el compuesto (IV) con un rendimiento elevado sin generar intermedios indeseados, lo que permite, a su vez, la obtención de pioglitazona (I) con buenos rendimientos y en buenas condiciones de pureza.
Así, el compuesto de fórmula (IV) puede prepararse con buenos rendimientos según un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VII)
Figure imgf000006_0001
en la que: R puede ser hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R1 y R2 pueden ser indistintamente hidrógeno o un grupo arilo de fórmula f en la que R3 y R4 pueden ser indistintamente hidrógeno, un grupo alquilo Ct-Cé, un grupo alcoxi C1-C4; con la condición de que R1 y R2 no pueden ser hidrógeno a la vez, con un compuesto de fórmula (III)
tT ^^Z en la que Z es un grupo saliente, para obtener el compuesto de fórmula (VIII)
Figure imgf000006_0002
que, posteriormente, se somete a la desprotección del grupo amino y a la hidrólisis del grupo éster.
El compuesto de fórmula (VII), en el que el grupo amino se encuentra protegido en forma de grupo imino aromático, se puede obtener a partir de la L-tirosina o de un éster de la misma de fórmula (IX)
Figure imgf000007_0001
en la que R tiene el significado mencionado anteriormente, por reacción con un compuesto carbonílico de fórmula
R'COR2, en la que R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente.
Estas reacciones de protección del grupo amino se pueden realizar según cualquiera de los métodos descritos en el libro "Protective Groups in Organic Síntesis" de T. .Greene y P.G.M.Wuts, Third Edition, Editorial John Wiley & Sons, 1999 (ISBN 0-471 -16019-9) (Páginas 586-589). Por ejemplo, la reacción de un grupo amino con benzaldehído (R = hidrógeno y R2 = fenilo) protege dicho grupo amino en forma de bencilidenamino.
Preferiblemente R se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo isopropilo, «-butilo, jec-butilo o re/ϊ-butilo. Más preferiblemente, R es el grupo metilo.
Preferiblemente R1 es hidrógeno y R2 es un grupo arilo
-R3 ** . en el que R3 y R4 pueden ser indistintamente hidrógeno, un grupo alquilo CpCβ, o un grupo alcoxi Ci-Q, y más preferiblemente R1 es hidrógeno y R2 es fenilo.
El compuesto de fórmula (IX), en el caso de que R sea un grupo alquilo
C1-C4, es un éster de la tirosina, que se puede obtener por reacción de esterificación de la L-tirosina (II) con un alcohol alifático C1-C4, mediante catálisis acida. Eventualmente se puede activar el grupo carboxilo de la L-tirosina para facilitar la reacción con el alcohol alifático C1-C4.
Resulta especialmente preferido el compuesto de fórmula (IX) en el que el grupo R es el grupo metilo, es decir, el éster metílico de la tirosina. Este compuesto puede obtenerse por reacción de la L-tirosina (II) con alcohol metílico en presencia de cloruro de tionilo, como agente activante del grupo carboxilo de la L-tirosina.
Los compuestos de fórmula (III)
Figure imgf000007_0002
en la que Z es un grupo saliente, pueden obtenerse por métodos convencionales. Por ejemplo, el compuesto en el que el grupo saliente Z es un éster metanosulfónico (mesilato) se puede obtener según el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 2 de EP-A-506273, citada anteriormente, a partir del 2-(5-etilpiridin-2-il)etanol, (X):
^ r"^ (X)
El grupo Z presente en los compuestos de fórmula (III) es un grupo saliente susceptible de sufrir un ataque nucleofílico. Los grupos salientes son conocidos por el experto y se encuentran descritos en el libro "Advanced Organic Chemistry" de
J.March, 3a Edición, Editorial John Wiley & Sons, 1985 (Páginas 310-316). A título de ejemplo y de forma no exhaustiva, los grupos salientes pueden ser:
- Átomos de halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo)
- Esteres sulfόnicos (tosilato, brosilato, nosilato, mesilato)
- Esteres fluoroalquilsulfónicos (triflatos, nonaflatos, tresilatos)
- Iones oxonio - Percloratos de alquilo
- Esteres de amonioalcanosulfonatos (betilatos)
Resultan preferidos los grupos Z en los que el grupo saliente es un éster sulfónico, más preferiblemente el grupo metanosulfonilo ( esilo = OMs).
Las reacciones de desprotección del grupo protector de amino son conocidas por el experto en la materia y se encuentran descritas en el libro de
T.W.Greene et al, citado anteriormente. En el caso del grupo bencilidenamino, la desprotección se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante tratamiento con ácido clorhídrico, o por hidrogenación catalizada con paladio sobre carbono como catalizador, o por reacción con hidrazina a reflujo de etanol. La reacción de hidrólisis del grupo éster es bien conocida por el experto en la materia y puede realizarse tanto en medio ácido como en medio alcalino.
Los inventores han comprobado experimentalmente que en el proceso desarrollado se produce racemizaciόn y se obtiene el producto (IV) en forma racémica.
Esto permite utilizar como producto de partida la forma enantioméricamente pura y más económica del aminoácido natural tirosina (L-tirosina), y no es necesario emplear la tirosina racémica, más cara, para obtener la pioglitazona, que se comercializa también en forma racémica. En una realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula
(IV)
Figure imgf000009_0001
se obtiene mediante un procedimiento que comprende la reacción del compuesto de fórmula
con el compuesto de fórmula
Figure imgf000009_0002
para obtener el compuesto de fórmula
Figure imgf000009_0003
que, posteriormente, se somete a la desprotección del grupo bencilidenamino y a la hidrólisis del éster metílico.
En un tercer aspecto de la invención, el procedimiento para la obtención del compuesto (IV) comprende además las siguientes etapas hasta la obtención de pioglitazona (I): bromación del compuesto (IV) para obtener el compuesto de fórmula (XI)
Figure imgf000009_0004
condensación del compuesto (XI) con tiourea para obtener el compuesto de fórmula (XII)
Figure imgf000009_0005
(c) hidrólisis del compuesto (XII) para obtener pioglizatona. La etapa (a) de bromación del compuesto (IV) se puede llevar a cabo según cualquiera de los métodos descritos en O02088120A1, citada anteriormente, para compuestos análogos. Por ejemplo, mediante la diazotación con nitrito sódico del grupo amino del compuesto (IV) disuelto en ácido bromhídrico acuoso. En la etapa (b), la reacción del compuesto (XI) con tiourea se puede llevar a cabo, por ejemplo, según el procedimiento descrito en el ejemplo 3 de WO02088120A1 para un compuesto análogo. Así, el compuesto (XI) reacciona con tiourea en el seno de etanol a temperatura de reflujo en presencia de acetato sódico, para dar el compuesto (XII). Para el experto en la materia, resulta obvio que la etapa (b) también se puede llevar a cabo de forma equivalente entre la tiourea y un éster de alquilo C1-C4 del compuesto (XI).
La etapa (c) consiste en la hidrólisis del compuesto (XII) para obtener pioglitazona, y se puede realizar según el ejemplo 1 apartado d) de EP-A- 193256, citada anteriormente. En dicho ejemplo se trata el compuesto (XII) con ácido clorhídrico acuoso a temperatura de reflujo y, tras un proceso de aislamiento convencional, se obtienen cristales de pioglitazona.
Ejemplos Ejemplo 1.- Obtención del compuesto (TV)
Figure imgf000010_0001
LA.- Obtención del compuesto (VII), en el que R = metilo, R1 = hidrógeno y R2 -fenilo
Figure imgf000010_0002
En un matraz de 100 mL de 3 bocas, provisto de agitación magnética, se introducen 5,10 g (28,1 mmoles) de L-tirosina y se suspenden en 30 L de metano!. Se enfria la suspensión hasta 0°C en un baño de agua/hielo. Se adicionan 4,5 mL (62,0 mmoles) de cloruro de tionilo en 20 minutos. Acabada la adición, se retira el baño de hielo y se deja calentar a temperatura ambiente. Posteriormente, se calienta la suspensión a reflujo durante 4,5 horas. Se deja enfriar y se evapora el disolvente a sequedad en el rotavapor. Se obtiene un sólido, éster metílico de la tirosina, con un rendimiento prácticamente cuantitativo.
Se añadieron 82,9 g (425 mmoles) del sólido obtenido en la etapa anterior y 43,2 mL (425 mmoles) de benzaldehído sobre 1 L de diclorometano a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se evaporó el disolvente a presión reducida, obteniéndose el éster metílico de la tirosina con el grupo amino protegido en forma de bencilidenamino, compuesto (VII) en el que R = metilo, R1 = hidrógeno y R2 = fenilo, en forma de aceite, que se utiliza en la etapa 1.B.
l.B. - Obtención del compuesto (IV)
Figure imgf000011_0001
Se disolvieron 66,0 g (436 mmoles) de 2-(5-etilpiridin-2-il)etanol, en 500 mL de tolueno. Sobre esta disolución, a temperatura ambiente, se añadieron 72,5 mL (523 mmoles) de trietilamina. La solución resultante se enfrió entre 0 y 10°C, tras lo cual se añadieron 34,0 mL (438 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo, gota a gota, durante 75 minutos. Acabada la adición se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se lavó la fase orgánica con disolución saturada de bicarbonato sódico (400 mL) y con agua (400 mL), y se secó sobre sulfato sódico, obteniéndose una disolución en tolueno del metanosulfonato de 2-(5-etilpiridin-2-il)etilo, compuesto de fórmula (III) en el que Z = OMs.
Dicha disolución en tolueno (equivalente a 436 mmoles) se añadió sobre una mezcla conteniendo 120 g (425 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa LA. , 64,5 g (467 mmoles) de carbonato potásico y 2,7 g (8,4 mmoles) de bromuro de tetrabutilamonio. Se añadieron 700 mL adicionales de tolueno, y la suspensión resultante se agitó a 70°C. Transcurridas 8 horas, se añadieron otros 110 mL de la disolución en tolueno citada (equivalente a 93 mmoles) y 14,0 g (191 mmoles) de carbonato potásico sobre la mezcla de reacción, que se continuó agitando a 70°C. Transcurridas 30 horas, se añadieron 2,7 g (8,4 mmoles) de bromuro de tetrabutilamonio. Una vez completada la reacción (40 horas), se utilizó directamente la suspensión obtenida sin purificar en la siguiente etapa
Se añadieron 1360 L de HC1 2N sobre la suspensión obtenida en la etapa anterior. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 70°C. Se decantaron las fases y se extrajo la fase acuosa, descartándose la fase de tolueno. Se cargó nuevamente la fase acuosa en el reactor y se alcalinizó por adición de disolución acuosa de NaOH al 50%. Tras alcalinizar, se agitó la disolución resultante durante 2 horas a 70°C. Tras enfriar, se lavó la fase acuosa con tolueno (2 x 250 mL) y se neutralizó con HC1 concentrado hasta pH 5, precipitando un sólido de color amarillo pálido que se filtró en un Büchner.
El sólido filtrado se sometió a digestión en 825 mL de agua y se recristalizó de metanol, obteniéndose el ácido (±)-2-amino-3-[4-[2-(5-etilpiridin-2- il)etoxi]fenil]propiónico, compuesto (IV), (83,9 g, 62,8% rendimiento global desde la L-tirosina) en forma de sólido de color amarillo pálido. Se comprobó mediante HPLC quiral y mediante experimentos de dispersión óptica rotatoria que el producto se obtiene en forma de mezcla racémica.
El compuesto es muy poco soluble en los disolventes habituales de RMN. Para registrar sus espectros de 1H y 13C se disuelve una alícuota en HC1 1M en MeOH (anhidro), evaporándose a continuación el disolvente a presión reducida. consiguiente, los espectros de RMN registrados corresponden al doble clorhidrato del compuesto IV. Los datos espectrales son los siguientes:
Η-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8,68 (s, 1 H, H6 piridina), 8,48 (d, 3JH3-H4 = 7,8 Hz, 1 H, H4 piridina), 8,05 (d, H3-H = 7,8 Hz, 1 H, H3 piridina), 7,22 (d, H2-H3 = 8,6 Hz, 2 H, H3 benceno), 6,93 (d, H2-H3 = 8,6 Hz, 2 H, H2 benceno), 4,42 (t, 3JH-H = 5,6 Hz, 2 H, pyr-CH2-CH2θ-), 4,21 (dd, VHb-H = 7,2 Hz, 3yH_-H = 6,0 Hz, 1 H, -CH-COOH), 3,54 (t, H-H = 5,6 Hz, 2 H, pyr-CHz-CHzO-), 3,23 (dd, Ha-Hb = 14,4 Hz, 3 H.-H = 6,0 Hz, 1 H, H. bencílico), 3,13 (dd, JH_-Hb = 14,4 Hz, VHb-H = 7,2 Hz, 1 H, Hb bencílico), 2,89 (q, H-H = 7,4 Hz, 2 H, pyr-CIfc-CHj), 1,33 (t, H-H = 7,4 Hz, 3 H,
Figure imgf000012_0001
13C-RMN (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm): 171,11 (-COOH), 159,18 (C2 piridina), 153,15 (Cl benceno), 147,73 (C4 piridina), 143,83 (C5 piridina), 140,95 (C6 piridina), 131,76 (C3 benceno), 128,82 (C3 piridina), 128,19 (C4 benceno), 1 16,17 (C2 benceno), 66,89 (pyr-CH2-CH20-), 55,16 (-CH-COOH), 36,36 (CH2 bencílico), 34,15 (pyr-CH2-CH20- ), 26,30 (pyr-CH2-CH3), 14,85 (pyr-CH2-CH3).
Ejemplo 2.- Obtención de pioglitazona (I)
Figure imgf000013_0001
En un matraz de 500 mL de 3 bocas se introducen 60,0 g (190,9 mmoles) de compuesto (IV), y se suspenden en 170 mL de agua. Se añaden 86,0 mL (765,2 mmoles) de ácido bromhidrico concentrado (48%), observándose la disolución del compuesto inicial. La disolución resultante se enfria en un baño de agua hielo a 3°C. Se adicionan lentamente (1 h) 20,4 g (295,7 mmoles) de nitrito sódico disueltos en 41 mL de agua, a través de un embudo de adición de presión compensada. Finalizada la adición se agita durante otras 3 horas en el baño de agua/hielo y a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día siguiente se observa la precipitación de un aceite de color marrón, que se extrae con diclorometano. Tras secar y evaporar la fase orgánica, se obtiene un aceite rojizo que se emplea directamente en la siguiente etapa.
En un matraz de 1L de una boca, provisto de agitación magnética, se introduce el aceite obtenido en la etapa anterior, junto con 25,0 g (328,4 mmoles) de tiourea y 28,0 g (341,3 mmoles) de acetato sódico anhidro. Se suspende la mezcla en 585 mL de etanol absoluto, y se agita a reflujo durante 5 horas. Se deja agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evapora el disolvente a sequedad en el rotavapor, y se suspende el residuo obtenido en una mezcla de 175 mL de disolución saturada de bicarbonato sódico y 175 mL de acetato de etilo. Se agita la suspensión resultante durante 3 horas a temperatura ambiente, y se filtra en un Büchner el sólido precipitado, lavándolo con 2 x 85 mL de acetato de etilo. Se obtienen 34,4 g de un sólido rojizo que es idéntico por RMN y HPLC a una muestra del compuesto (XII) sintetizado por la ruta descrita la patente EP193256B1.
En un matraz de 1 L de 3 bocas, provisto de agitación mecánica, se introducen 29,9 g (84,1 mmoles) del sólido rojizo obtenido en la etapa anterior. Se añaden 240 mL de agua y 36,8 mL de ácido clorhídrico concentrado, y se agita la disolución resultante durante 8 horas a reflujo. Se neutraliza la mezcla obtenida con NaOH hasta pH 8 y se filtra el sólido obtenido. Se obtienen 23,6 g (40,7 % de rendimiento desde el producto (IV)) de pioglitazona.
El rendimiento global desde L-tirosina hasta pioglitazona es del 25,6 %.
Ejemplo comparativo L- Obtención del compuesto (TV) utilizando el grupo tert- butiloxicarbonilamino como grupo protector de amino
En un matraz de 250 mL, provisto de agitación magnética y bajo atmósfera anhidra, se cargan 10,0 g (51,4 mmoles) de éster metílico de L-tirosina y se disuelven en 50 mL de diclorometano. Se añaden 14,2 mL (102,4 mmoles) de trietilamina y se enfría la disolución a 0°C con un baño de agua/hielo. Se añade lentamente (2,5 h) una disolución de 13,4 g (61,4 mmoles) de dicarbonato de di-/err- butilo (Boc20) en 30 mL de diclorometano. Finalizada la adición, se deja agitando a temperatura ambiente toda la noche. Se añaden 100 mL de agua y se extrae la fase orgánica, que se lava con 2 x 20 mL de agua, 2 x 40 mL de HCl 1 M, 2 x 40 L de agua y 2 x 40 mL de disolución saturada de NaCl. Se seca y se evapora la fase orgánica, obteniéndose 13,7 g (90,4% rendimiento) de un aceite que se emplea en la siguiente reacción de sustitución.
En un matraz de 500 mL de 3 bocas, provisto de agitación mecánica, se cargan los 13,7 g (46,4 mmoles) del aceite obtenido en la etapa anterior, 10,6 g (46,2 mmoles) de metanosulfonato de 2-(5-etilpiridin-2-il)etilo, obtenido por evaporación de la disolución en tolueno resultante de la primera etapa del ejemplo I.B., y 7,0 g (50,6 mmoles) de carbonato potásico. Se añaden 150 mL de tolueno y 50 mL de MeOH, y se agita la mezcla a reflujo (65°C) durante 18 horas. Tras este tiempo, se evapora el disolvente y se redisuelve el residuo obtenido en 50 mL de AcOEt y 20 mL de agua. Se extrae y se lava la fase orgánica con 2 x 20 mL de NaOH al 10%. Se seca y se evapora a sequedad la fase orgánica. Se obtiene un aceite que pesa 14,6 g, que se somete sin purificar a la etapa de desprotección del grupo rer/-butiloxicarbonilamino.
Los 14,6 g (34,0 mmoles) del aceite obtenido en la etapa anterior se introducen en un matraz de 250 mL provisto de agitación magnética. Se cargan 10,1 g (179,5 mmoles) de KOH y se disuelve la mezcla en 100 mL de metanol/agua 1 :1. Se calienta la disolución resultante a reflujo durante 2 horas. Se evapora el metanol en el rotavapor y se extrae la fase acuosa con 2 x 30 mL de acetato de etilo. Se seca y se evapora la fase orgánica. Se obtiene un aceite que pesa 15,9 g. Dicho aceite se introduce en un matraz de 250 mL y se disuelve en 200 mL de MeOH. Se añaden 9,2 mL (126,1 mmoles) de cloruro de tionilo y se calienta la disolución a reflujo durante 1 hora. Se evapora el disolvente en el rotavapor. Se redisuelve el crudo obtenido en 50 mL de diclorometano. Se añade disolución saturada de bicarbonato sódico hasta llegar a pH 6. Se extrae la fase orgánica, se seca y se evapora a sequedad. Se obtienen 6,43 g (42,3% rendimiento global para las etapas de sustitución y desprotección) de un aceite que se somete directamente a la etapa de hidrólisis del éster metílico.
En un matraz de 250 mL provisto de agitación magnética se introducen 3,47 g (10,6 mmoles) del aceite obtenido en la etapa anterior, y se disuelven en una mezcla de 40 mL de agua y 40 mL de metanol. Se añaden 1,2 g (21,4 mmoles) de KOH y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora. Al enfriar comienza a precipitar un sólido amarillento. Se evapora el metanol en el rotavapor. Se neutraliza la disolución acuosa resultante hasta pH 5. Se filtra el sólido obtenido y se seca en la estufa de vacío. Se obtienen 2,09 g (63,0% rendimiento) de compuesto (IV).
El rendimiento global desde el éster metílico de la L-tirosina hasta el compuesto (IV) utilizando el grupo protector /erí-butiloxicarbonilamino es solamente del 24,1 %.
Ejemplo comparativo 2.- Obtención del compuesto (IV) utilizando el grupo benciloxicarbonilamino como grupo protector de amino
En un matraz de 3 bocas de 1 L, provisto de agitación mecánica, se introducen 28,4 g (122,6 mmoles) de hidrocloruro del éster metílico de tirosina y 54,2 g (782,8 mmoles) de carbonato potásico. Se disuelven los sólidos en una mezcla de 160 mL de agua y 160 mL de acetona. Se obtiene una disolución transparente, que se enfría a 5 °C con un baño de agua hielo. Se adicionan, en 30 minutos, 27,5 mL (195,4 mmoles) de cloroformiato de bencilo a través de un embudo de adición de presión compensada. Finalizada la adición, se agita la suspensión amarillenta resultante toda la noche a temperatura ambiente. Pasado este tiempo, se añaden 100 mL de acetato de etilo, se traspasa la mezcla a un embudo de decantación y se separa la fase orgánica, que se seca y se evapora a sequedad. Se obtienen 44,3 g (92,2% rendimiento) de un aceite, que se utiliza en la siguiente reacción de sustitución. En un matraz de 3 bocas de 1 L, provisto de agitación magnética, se introducen los 44,3 g (134,6 mmoles) del aceite obtenido en la etapa anterior, 37,3 g (162,5 mmoles) de metanosulfonato de 2-(5-etilρiridin-2-il)etilo, obtenido por evaporación de la disolución en tolueno resultante de la primera etapa del ejemplo 1.B, y 22,3 g (161,3 mmoles) de carbonato potásico. La mezcla se suspende en 500 mL de acetato de isopropilo, y se calienta a reflujo durante 96 horas. Transcurridas 20 horas, se añaden 0,87 g (2,7 mmoles) de bromuro de tetrabutilamonio. Tras dejar enfriar a temperatura ambiente, se traspasa la suspensión obtenida a un embudo de decantación y se lava con 2 x 200 mL de NaOH 10%. Se seca y se evapora la fase orgánica. Se obtienen 39,5 g de un aceite, que se utiliza sin purificar en la siguiente reacción de desprotección
En un matraz de 2 L de una boca, provisto de agitación magnética, se introduce el aceite obtenido en la etapa anterior, y se disuelve en 100 mL de metaπol. Se añaden 100 mL de NaOH 10% y se calienta la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se cargan a continuación 100 mL de ácido clorhídrico concentrado (37%) y se calienta a reflujo durante 18 horas. Transcurrido este tiempo, se deja enfriar a temperatura ambiente y se evapora el metanol en el rotavapor. Se lava la fase acuosa con 100 mL de tolueno. Se neutraliza hasta pH 5 por adición de disolución de NaOH al 50%, observándose la precipitación de un sólido blanco, que se filtra en un Büchner. Se obtienen 2,43 g (22,4 % de rendimiento global en las etapas de sustitución y desprotección) del compuesto (PV).
El rendimiento global desde el éster metílico de la L-tirosina hasta el compuesto (IV) utilizando el grupo protector benciloxicarbonilamino es solamente del 20,7 %.
Ejemplo comparativo 3.- Obtención del compuesto (IV) utilizando el grupo acetilamino como grupo protector de amino
En un matraz de 500 mL de 3 bocas, provisto de agitación mecánica, se cargan 15,1 g (77,3 mmoles) de éster metílico de L-tirosina y 9,0 g (84,9 mmoles) de carbonato sódico. Los sólidos se suspenden en una mezcla de 200 L de diclorometano y 60 mL de agua. Bajo tuerte agitación mecánica, se adicionan 6,9 mL (97,0 mmoles) de cloruro de acetilo a través de un embudo de adición de presión compensada. La suspensión se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante otros 30 minutos a reflujo de diclorometano. Se observa la disolución de gran parte del sólido en suspensión, que vuelve a precipitar al enfriar. Se añaden 2 x 50 mL de acetato de etilo, que disuelven el sólido precipitado, y se extrae la fase orgánica, que se seca y se evapora a sequedad. Se obtienen 15,6 g (85,0% rendimiento) de un sólido, que se utiliza directamente en la siguiente reacción.
En un matraz de 250 mL de tres bocas, provisto de agitación mecánica, se introducen 5,03 g (21,2 mmoles) del sólido obtenido en la etapa anterior, 4,85 g (21,2 mmoles) de metanosulfonato de 2-(5-etilpiτidin-2-il)etilo, obtenido por evaporación de la disolución en tolueno resultante de la primera fase del ejemplo l.B, 2,92 g (21,1 mmoles) de carbonato potásico y 0,15 g (0,47 mmoles) de bromuro de tetrabutilamonio. La mezcla se suspende en 50 mL de tolueno, y se agita a reflujo durante 16 horas. La suspensión resultante se emplea directamente en la siguiente etapa.
En un matraz de 250 mL de tres bocas, provisto de agitación mecánica, se introduce la suspensión obtenida en la etapa anterior y se añaden 100 mL de NaOH al 10%. Se calienta a reflujo durante 7 horas. Transcurrido este tiempo, se traspasa la mezcla resultante a un embudo de decantación y se extrae la fase acuosa. Se neutraliza con HCl concentrado hasta pH 5, precipitando un sólido de color beige que se filtra en un Büchner y se seca en la estufa de vacío. Se obtienen 0,90 g (14% rendimiento global de la sustitución y la desprotección) del compuesto (IV).
El rendimiento global desde el éster metílico de la L-tirosina hasta el compuesto (IV) utilizando el grupo protector acetilamino es solamente del 11 ,5 %.
Ejemplo comparativo 4.- Obtención del compuesto (TV) utilizando el grupo etiloxicarbonilamino como grupo protector de amino
En un matraz de 250 mL de 3 bocas se introducen 10,1 g (51,7 mmoles) de éster metílico de L-tirosina y 8,5 g (61,5 mmoles) de carbonato potásico. Los sólidos se disuelven en una mezcla de 50 mL de acetona y 50 mL de agua, y la disolución resultante se enfría a 5 "C en un baño de agua hielo. Se adicionan, en 30 minutos, 6,0 mL (62,8 inmoles) de cloroformiato de etilo, y a continuación se agita la disolución obtenida a temperatura ambiente durante toda la noche. Se traspasa la mezcla obtenida a un embudo de decantación y se separa la fase superior, de color amarillento. La fase acuosa se lava con 20 mL de acetato de etilo. Esta fase orgánica se junta con la anterior, se secan y se evaporan a sequedad. Se obtiene un aceite que pesa 13,6 g (98,3% rendimiento), que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
En un matraz de 250 mL de 3 bocas, provisto de agitación mecánica, se introducen 13,6 g (50,8 mmoles) del aceite obtenido en la etapa anterior, 12,8 g (55,9 mmoles) de metanosulfonato de 2-(5-etilpiridin-2-il)etilo, obtenido por evaporación de la disolución en tolueno resultante de la primera etapa del ejemplo l.B, y 8,4 g (61,0 mmoles) de carbonato potásico. La mezcla se disuelve en 140 mL de acetato de isopropilo, y se calienta a reflujo durante 16 horas. Transcurrido este tiempo, se extrae la fase orgánica con 2 x 60 mL de agua (ajustando el pH de la fase acuosa a 6). Se seca y se evapora a sequedad la fase orgánica. Se obtiene un aceite rojizo que pesa 23,5 g. El análisis por RMN del crudo obtenido muestra una proporción de producto de sustitución inferior a la obtenida con otros grupos protectores, quedando todavía bastante metanosulfonato sin reaccionar. A la vista de este resultado, se decidió descartar el empleo de este grupo protector.
En la tabla I se presentan, a modo de resumen, los diferentes grupos protectores ensayados y el rendimiento global de las etapas comprendidas desde el éster metílico de la tirosina hasta el compuesto (IV), según el esquema siguiente:
Figure imgf000018_0001
Grupo protectoi Rendimiento global (%) re/r-butiloxicatbonilammo (Ejemplo comparativo I ) I BenciloMcarbonilamino (.Ejemplo comparatn o 2) 20.7
, Acettlamino (Eiempio comparalrs o 3 ι 1 1 ,5
' EliioλiCtiibonilamino (Ejemplo comp iativo 4j no aιs!ααo
¡ Bencihdenamino (Ejemplo i ) A la vista de los resultados obtenidos, puede comprobarse que los grupos protectores ensayados en los ejemplos comparativos conducen a la obtención del compuesto nuevo (IV) con rendimientos muy bajos, en comparación con el rendimiento obtenido (62,8 %) mediante el grupo protector objeto de la invención según el ejemplo 1, apartado B.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- El compuesto de fórmula (TV):
Figure imgf000020_0001
en forma de cualquiera de sus dos enantiómeros puros, de mezclas racémicas, o de mezclas enriquecidas en alguno de sus dos enantiómeros, así como sus sales, solvatos e hidratos.
2.- Un procedimiento para la obtención del compuesto de la reivindicación 1 caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VII)
Figure imgf000020_0002
en la que: R puede ser hidrógeno o un grupo alquilo C|-C4; R1 y R2 pueden ser indistintamente hidrógeno o un grupo arilo de fórmula
Figure imgf000020_0003
en la que R3 y R4 pueden ser indistintamente hidrógeno, un grupo alquilo Ci-Cβ, un grupo alcoxi C1-C4; con la condición de que R1 y R2 no pueden ser hidrógeno a la vez. con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000020_0004
en la que Z es un grupo saliente, para obtener el compuesto de fórmula (VIII)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000021_0001
que, posteriormente, se somete a la desprotección del grupo amino y a la hidrólisis del grupo éster.
3.- Un procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque R es el grupo metilo.
4.- Un procedimiento según las reivindicaciones 2 y 3, caracterizado porque Z es un éster sulfónico.
5.- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque Z es el grupo metanosulfonilo (mesilo).
6.- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque R es hidrógeno y R es un grupo arilo de fórmula
Figure imgf000021_0002
en el que R3 y R4 pueden ser indistintamente hidrógeno, un grupo alquilo Ci-Cβ, o un grupo alcoxi C1-C4.
7.- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque R1 es hidrógeno y R2 es fenilo.
8.- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque comprende la reacción del compuesto de fórmula
Figure imgf000021_0003
con el compuesto de fórmula
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000022_0001
para obtener el compuesto de fórmula
Figure imgf000022_0002
que, posteriormente, se somete a la desprotección del grupo bencilidenamino y a la hidrólisis del éster metílico.
9.- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizado porque además comprende las siguientes etapas hasta la obtención de pioglitazona (I):
(a) bromación del compuesto (IV) para obtener el compuesto de fórmula (XI)
Figure imgf000022_0003
(b) condensación del compuesto (XI) con tiourea para obtener el compuesto de fórmula (XII)
Figure imgf000022_0004
(c) hidrólisis del compuesto (XII) para obtener pioglizatona.
10.- El uso del compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de pioglitazona.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
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