PT1623977E

PT1623977E - Composto intermediário o qual é usado para a preparação de pioglitazona

Info

Publication number: PT1623977E
Application number: PT04731028T
Authority: PT
Inventors: Ernesto Duran Lopez
Original assignee: Medichem Sa
Priority date: 2003-05-09
Filing date: 2004-05-04
Publication date: 2008-01-22
Also published as: PL1623977T3; EP1623977B1; ATE377588T1; WO2004099147A1; ES2219180A1; ES2297415T3; AR044267A1; EP1623977A1; US7375231B2; DE602004009917D1; CA2525190A1; DE602004009917T2; US20070083050A1; ES2219180B1

Description

1

DESCRIÇÃO "COMPOSTO INTERMEDIÁRIO O QUAL É USADO PARA A PREPARAÇÃO DE PIOGLITAZONA"

Campo de indústria A presente invenção refere-se a um intermediário que pode ser usado na síntese de pioglitazona, e o seu método de produção a partir de um produto natural, a L-tirosina, e um método para se obter pioglitazona a partir do referido intermediário.

Estado da técnica anterior

Pioglitazona é o nome comum internacional de (±)-5-[[4-[2-(5-etil-2-piridil}etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona de fórmula (I):

O

A pioglitazona e as suas propriedades anti-diabéticas foram descritas pela primeira vez no documento EP-A-193256,

A produção de pioglitazona (I) de 2-(5-etil-2-piridyl)etanol e 4-fluoronitrobenzeno é descrita no documento EP-A-193256. A desvantagem principal deste processo é a reacção de Meerwein entre o derivado de anilina e o acrilato de metilo, catalisado por sais de cobre, o que dá a origem a subprodutos e realiza-se em baixos rendimentos.

I 2

Os métodos são descritos nos documentos EP-A-257781, EP-A-506273 e EP-A-816340 para a produção de pioglitazona que incluem a reacção de um derivado de 2-(5-etil-2-piridil)etanol, no qual o grupo de hidroxilo é activado por um grupo de partida, com um sal de metal de álcali de p-hidroxibenzaldeído. O referido processo de produção inclui uma etapa de hidrogenação a pressão elevada que é difícil de activar industrialmente uma vez que são necessárias fábricas especiais. O pedido de patente WO9313095A1 tentou resolver este problema usando boro-hidrito de sódio como agente de redução e cloreto de cobalto, o qual é altamente tóxico, como catalisador.

Dois métodos que podem usar a tirosina, um amino ácido natural, como o produto de partida para a produção de pioglitazona são divulgados no pedido de patente W002088220A1.

Um dos referidos métodos é descrito no exemplo 3 do pedido de patente W002088120A1. 0 rendimento total do referido processo é menor do que 10 %, o que comprova ser demasiado baixo para o processo a ser considerado como industrialmente útil.

Outro método do pedido de patente W002088120A1 que também usa a tirosina como produto de partida só é divulgado de uma maneira geral, e o citado pedido de patente não contém nenhuma descrição concreta de uma sua realização prática. O referido método divulgado de um modo geral inclui a reacção do amino ácido natural L-tirosina (II)

9 3 ou um seu éster, com um composto de fórmula (III) 3

H

Z ? no qual Z é um grupo de partida, para a suposta produção do composto de fórmula (IV)

o qual, depois de várias etapas adicionais, vai levar à pioglitazona. 0 pedido de patente citado não descreve o composto (IV), ou um método para a sua preparação.

No entanto, a reacção directa entre a L-tirosina ou um seu éster com o composto de fórmula (III) resulta inexequível na prática. Os autores da presente invenção demonstraram experimentalmente que a referida reacção dá origem ao composto não desejado (V)

H

Este composto (V) é produzido por uma reacção de N-alquilação do grupo de amino de L-tirosina no composto (III) com a eliminação do grupo de partida Z. 0 composto (V) obtido não é um intermediário cuja estrutura torna possível a obtenção de pioglitazona, de acordo 4 com o esquema sintético proposto no pedido de patente W002088120A1.

Existe assim uma necessidade para um método de produção de pioglitazona começando a partir de um produto que é facilmente acessível como é a L-tirosina natural em um bom rendimento. 0 pedido de patente JP-A-2000344748 descreve o éster de metilo de fórmula (VI)

o qual é usado na produção de compostos com uma estrutura que é claramente diferente da pioglitazona, uma vez que eles não possuem a estrutura derivada de tio-ureia que está presente na pioglitazona.

Obj ectivo da invenção 0 obj ectivo da invenção é o de um novo intermediário que pode ser usado na preparação de pioglitazona.

Num segundo aspecto, um outro objectivo da invenção é um método de produção do novo intermediário.

Num terceiro aspecto, um outro objectivo da invenção é um método baseado no método precedente que inclui, além disso, etapas adicionais que tornam possível a obtenção de pioglitazona.

Num quarto aspecto, um outro objectivo da invenção é a utilização do novo intermediário na preparação de pioglitazona. 5

Descrição detalhada da invenção

Os presentes inventores descobriram um novo composto que é um intermediário que pode ser usado na preparação de pioglítazona. Este composto, não descrito anteriormente, pode ser obtido por um método simples começando a partir de uma matéria-prima de origem natural, e facilmente acessível, como é o amino ácido L-tirosina. Além disso, o referido intermediário pode ser convertido em pioglitazona em um bom rendimento. O novo composto corresponde à fórmula (IV):

O composto da fórmula (IV) tem um centro quiral, marcado com um asterisco na fórmula acima mencionada, por isso, pode estar na forma de qualquer um dos seus dois enantiõmeros puros, de misturas racémicas, ou de misturas enriquecidas em qualquer um dos seus dois enantiómeros. Todas estas formas que foram mencionadas estão incluídas na presente invenção. O composto (IV) também pode estar na forma de sais, solvatos e hidratos. 0 objectivo do segundo aspecto da invenção é um método de produção do composto (IV). A preparação do composto de fórmula (IV) a partir de L-tirosina ou de um seu éster necessita que a reacção de L-tirosina com o composto (III) se realize através do grupo de hidroxilo fenólico de L-tirosina, e não através do seu grupo de amino. Como mencionado 6 anteriormente no que se refere ao pedido de patente W002088120A1, a reacção directa entre os dois compostos leva ao intermediário não desejado de fórmula (V).

Poderia pensar-se a priori que uma solução para o problema poderia consistir da protecção do grupo de amino na L-tirosina, para evitar a reacção não desejada do referido grupo de amino com o grupo electrofílico Z do composto (III), e desta maneira obter-se o intermediário correcto de fórmula (IV).

No entanto, os presentes inventores verificaram que a protecção do grupo de amino da L-tirosina, ou de um seu éster, por meio dos grupos de protecção habituais de grupos de amino tais como de acetilo, terc-butiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou etiloxicarbonilo, não resolve o problema, uma vez que a utilização dos referidos grupos de protecção só torna possivel a obtenção do composto (IV) em um rendimento muito baixo.

Os inventores descobriram que, surpreendentemente, a protecção do grupo de amino da L-tirosina ou de um seu éster na forma de grupo de imino aromático resolve o problema determinado, tornando possivel preparar o composto (IV) em alto rendimento sem dar origem a intermediários não desejados, o qual por sua vez torna possível a obtenção de pioglitazona (I) em bons rendimentos e em boas condições de pureza.

Assim, o composto da fórmula. (IV) pode ser preparado em bons rendimentos de acordo com um método que compreende a reacção de um composto de fórmula (VII) 7

em que: R pode ser hidrogénio ou um grupo de alquilo Ci-C4; R1 e R2 podem ser, sem distinção, hidrogénio ou um grupo de arilo de fórmula

no qual R3 e R4 podem ser, sem distinção, hidrogénio, ou um grupo de alquilo Ci-C6, ou um grupo de alcoxilo Ci-C4; com a condição que R1 e R2 não podem ser ambos hidrogénio, com um composto de fórmula (III)

no qual Z é um grupo de partida, para se obter o composto de fórmula (VIII)

8 o qual, posteriormente, é submetido a desprotecção do grupo de amino e a hidrólise do grupo de éster. O composto de fórmula (VII) , no qual o grupo de amino é protegido na forma de um grupo de imino aromático, pode ser obtido a partir de L-tirosina ou de um seu éster de fórmula (IX)

no qual R tem o significado afirmado anteriormente, por reacção com um composto de carbonilo de fórmula R1COR2, no qual R1 e R2 têm os significados afirmados. anteriormente.

Estas reacções de protecção do grupo de amino podem ser executadas de acordo com um dos métodos descritos no livro "Protect.ive Groups in Organic Synthesis" por T.W.Greene e P.G.M.Wuts, Terceira Edição, John Wiley & Sons Editores, 1999 (ISBN 0-471-16019-9) (páginas 586-589) . Por exemplo, a reacção de um grupo de amino com benzaldeído (R1 - hidrogénio e R2 = fenilo) protege o referido grupo de amino na forma de benzilideno-amino.

De um modo preferido R é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n^butilo, sec-butilo ou terc-butilo. De um modo mais preferido, R é o grupo de metilo.

De um modo preferido R1 é hidrogénio e R2 é um grupo de arilo 9 9

* no qual R3 e R4 podem ser, sem distinção, hidrogénio, um grupo de alquilo Ci-Cg, ou um grupo de alcoxilo C1-C4, e de um modo mais preferido R1 é hidrogénio e R2 é fenilo. 0 composto de fórmula (IX) , no caso em que R é um grupo de alquilo C1-C4, é um éster de tirosina, o qual pode ser obtido por esterificação de L-tirosina (II) com um álcool alifático C1-C4, utilizando catálise de ácido. Opcionalmente o grupo de carboxilo de L-tirosina pode ser activado para facilitar a reacção com o álcool alifático C1-C4. O composto de fórmula (IX) no qual o grupo R é um grupo de metilo, isto é, o éster de metilo da tirosina, é especialmente preferido. Este composto pode ser obtido pela reacção de L-tirosina (II) com metanol na presença de cloreto de tionilo, como agente de activação do grupo de carboxilo de L-tirosina. OS compostos de fórmula (III)

nos quais Z é um grupo de partida, podem ser obtidos por métodos convencionais. Por exemplo, o composto no qual o grupo de partida Z é um éster metanossulfónico (mesilato) pode ser obtido de acordo 10 com o método descrito no exemplo da referência 2 do documento EP-A-506273, citado anteriormente, a partir de 2 -(5-etilpiridin-2-il)etanol, (X):

O grupo Z presente nos compostos de fórmula (III) é um grupo de partida que é sujeito ao ataque nucleofílico. Os grupos de partida são conhecidos por um especialista na técnica e descritos no livro "Advanced Organic Chemistry" por J.March, 3a Edição, publicada por John Wiley & Sons, 1985 (páginas 310-316) . Como um exemplo, e não exaustivamente, os grupos de partida podem ser: - Átomos de halogéneo (flúor, cloro, bromo, iodo) - Ésteres sulfónicos (tosilato, brosilato, nosilato, mesilato) Ésteres fluoroakquilsulfónicos (triflatos, nonaflatos, tresilatos) - Iões de oxónio - Percloratos de alquilo - Ésteres de amonioalcanossulfonatos (betilatos)

Os Grupos Z nos quais o grupo de partida é um éster sulfónico, de um modo mais preferido o grupo de metanossulfonilo (mesilo = OMs), são preferidos.

As reacções de desprotecção do grupo de protecção de amino são conhecidas por um especialista na técnica e descritas no livro por T.W.Greene et al. , citado anteriormente. No caso do grupo de benzilideno-amino, a desprotecção pode ser efectuada, por exemplo, pelo tratamento com o ácido clorídrico, ou pela hidrogenação 11 catalisada por paládio em carbono como catalisador, ou pela reacção com hidrazina sob refluxo de etanol. A reacção da hidrólise do grupo de éster ê bem conhecida por um especialista na técnica e pode ser executada tanto em meio ácido como em meio alcalino.

Os inventores demonstraram experimentalmente que a racemização ocorre no processo que foi desenvolvido e o produto (IV) é obtido na forma racémica. Isto torna possivel utilizar, como produto de partida, a forma enantiomericamente pura e mais económica do amino ácido natural tirosina (L-tirosina), e não é necessário utilizar a tirosina racémica mais dispendiosa, para se obter a pioglitazona, a qual também é comercializada na forma racémica.

Numa forma de realização preferida da invenção, o composto de fórmula (IV)

é obtido por um método que compreende a reacção do composto de fórmula

com o composto de fórmula 12

para se obter o composto de fórmula

o qual é submetido posteriormente a desprotecção do grupo de benzilideno-amino e a hidrólise do éster de metilo.

Num terceiro aspecto da invenção, o método de produção do composto (IV) compreende adicionalmente as etapas seguintes para se obter a pioglitazona (I) : (a) a brominação do composto (IV) para se obter o composto de fórmula (XI)

(b) a condensação do composto (xi) com a tio-ureia para se obter o composto de fórmula (XII) (b) 13

<c) a hidrólise do composto (XII) para se obter a pioglitazona. A etapa (a) de brominação do composto (IV) pode ser executada de acordo com qualquer dos métodos descritos no documento WOO2088120AI, citado anteriormente, para os compostos análogos. Por exemplo, por diazotização com nitrito de sódio do grupo amino de composto (IV) dissolvido em ácido bromidrico aquoso.

Na etapa (b) , a reacção do composto (XI) com a tio-ureia pode ser executada, por exemplo, de acordo com o método descrito no exemplo 3 do documento W002088120A1 para um composto análogo. Assim, o composto (XI) reage com a tio-ureia em meio de etanol à temperatura de refluxo na presença de acetato de sódio, para dar o composto (XII)·

Será óbvio, para um especialista na técnica, que a etapa (b) também pode ser executada de uma maneira equivalente entre a tio-ureia e um éster de alquilo Ci-C4 do composto (XI). A etapa (c) consiste da hidrólise do composto (XII) para se obter a pioglitazona, e pode ser executada de acordo com o exemplo 1 secção d) do documento EP-A-193256, citado anteriormente. No referido exemplo, o composto (XII) é tratado com o ácido clorídrico aquoso à temperatura de refluxo e, depois que um processo de isolamento convencional, os cristais de pioglitazona são obtidos.

Exemplos 14

Exemplo 1. - Produção de composto (IV) 14

I.A.- Produção de composto (VII), em que R = metilo, R1 = hidrogénio e R2 = fenilo

H

Coloque 5,10 g (28,1 mmol) de L-tirosina num frasco de três gargalos de 100 mL adaptado com um agitador magnético, e suspenda em 30 mL de metanol. Arrefeça a suspensão a 0 °C em um banho de água/gelo. Adicione 4,5 mL (62,0 mmol) de cloreto de tionilo em 20 minutos. Na realização da adição, retire o banho de gelo e deixe a aquecer à temperatura ambiente. A seguir, aqueça a suspensão sob refluxo durante 4,5 h. Deixe a arrefecer, e a evaporar o solvente até à secura no evaporador rotativo. Um sólido é obtido, o éster de metilo de tirosina, em rendimento praticamente quantitativo.

82,9 g (425 mmol) do sólido obtido na etapa precedente e 43,2 mL (425 mmol) de benzaldeído foram adicionados a 1,1 L de diclorometano â temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A seguir, o solvente foi evaporado a pressão reduzida, para se obter o éster de metilo de tirosina com o grupo de amino protegido na forma de benzilideno-amino, composto (VII) em que R = metilo, RI 15 hidrogénio e R2 = fenilo, na forma de óleo, o qual é usado na etapa l.B. l.B.- Produção de composto (IV)

66,0 g (436 mmol) de 2-(5-etilpiridin-2-il)etanol foram dissolvidas em 500 mL de tolueno. 72,5 mL (523 mmol) de trietilamina foram adicionados a esta solução, â temperatura ambiente. A solução resultante foi arrefecida entre 0 e 10 °C, depois do que 34,0 mL (438 mmol) de cloreto de metansosulfonilo foram adicionados gota a gota durante 75 minutos. Quando a adição foi concluída, foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A seguir, a fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (400 mL) e com água (40 0 mL) , e foi seca sobre sulfato de sódio, obtendo-se uma solução de tolueno de metanossulfonato de 2-(5-etilpiridin-2-il)etilo, um composto de fórmula (III) no qual Z = OMs. A referida solução em tolueno (equivalente a 436 mmol) foi adicionada a uma mistura que contém 120 g (425 mmol) do composto obtido na etapa 1. A, 64,5 g (467 mmol) de carbonato de potássio e 2.7 g (8,4 mmol) de brometo de tetrabutilamónio. Uns 700 mL adicionais de tolueno foram adicionados, e a suspensão resultante foi qagitada a 7 0 °C. Depois de 8 horas, uns 110 mL adicionais da solução acima mencionada em tolueno (equivalente a 93 mmol) e 14,0 g (191 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados â mistura de reacção, cuja agitação continuou a 70 °C. Depois de 30 horas, 2.7 g (8,4 mmol) de brometo de tetrabutilamónio foram adicionados. Uma vez que a reacção foi concluída (40 horas), a suspensão obtida 16 foi usada directamente, sem purificação, na etapa seguinte. 1360 mL de 2N de HC1 foram adicionados à suspensão obtida na etapa precedente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 70 °C. As fases foram decantadas e a fase aquosa foi extraída, descartando a fase de tolueno. A fase aquosa foi devolvida ao reactor e foi alcalizada pela adição da solução aquosa de NaOH em 50 %. Depois da alcalização, a solução resultante foi agitada durante 2 horas a 70 °C. Depois do arrefecimento, a fase aquosa foi lavada com tolueno (2 x 250 mL) e foi neutralizada com HC1 concentrado a pH 5, com a precipitação de um sólido de uma cor amarela pálida que foi filtrada em um funil de Buchner. O sólido filtrado foi digerido em 825 mL de água e foi recristalizado a partir de metanol, obtendo-se ácido (±)-2-amino-3-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]fenil]propiónico, composto (IV) (83,9 g, 62,8 % do rendimento total de L-tirosina) na forma de um sólido de uma cor amarela pálida. Foi demonstrado por HPLC quiral e por experiências da dispersão rotativa óptica que o produto é obtido na forma de uma mistura racémica. 0 composto é muito ligeiramente solúvel nos solventes habituais par o RMN. Para registar os seus espectros de 1H e de 13C, uma alíquota em 1M de HC1 é dissolvida em MeOH (anidro), seguido pela evaporação do solvente a pressão reduzida. Consequentemente, os espectros de RMN registados correspondem ao cloridrato duplo do composto (TV) . Os dados espectrais são como se segue: 17 COOH) , 3,54 (t, 3Jh-h = 5,6- Hz, 2 H, pyr-CH2-CH20-) , 3,23 (dd, 2JHa-Hb = 14,4 Hz, 3JHa-H = 6,0 Hz, 1 H, Ha benzilo) , 3,13 (dd, 2JHa-Hb =14,4

Hz, 3Jnb-H = 7,2 Hz, 1 H, Hb benzilo), 2,89 (g, 3Jh-h = 7,4 Hz, 2 H, pyr-CH2-CH3) , 1,33 (t, 3JH-H = 7,4 Hz, 3H, pyr-CH2-CH3) . 13C-RMN (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) : 171,11 (-COOH), 159,18 (C2 piridina), 153,15 (Cl benzeno), 147,73 (C4 piridina), 143,83 (C5 piridina), 140,95 (C6 piridina), 131,76 (C3 benzeno), 128,82 (C3 piridina), 128,19 (C4 benzeno), 116,17 (C2 benzeno), 66,89 (pyr- CH2-ÇH2O-), 55,16 (-CH-COOH), 36,36 (CH2 benzilo), 34,15 (pyr-CH2- CH20-), 26,30 (pyr-CH2-CH3) , 14,85 (pyr-CH2-CH3) .

Exemplo 2.- Produção de pioglitazona (I)

60,0 g (190,9 mmol) de composto (IV) é colocado em um frasco de três gargalos de 500 mL e suspenso em 170 mL de água. 86,0 mL (765,2 mmol) de ácido bromídrico concentrado (48 %) são adicionados, observando-se a dissolução do composto de partida. A solução resultante é arrefecida em um banho de ãgua/gelo a 3 °C. 20,4 g (295,7 mmol) de nitrito de sódio dissolvido em 41 mL de água são adicionados lentamente (1 h) , através de um funil gotejante de igualação de pressão. Na finalização a adição, é agitada durante 3 horas no banho de ãgua/gelo e à temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, a precipitação de um óleo colorido castanho é observada, o qual é extraído com diclorometano. Depois da secagem e evaporação da fase orgânica, um óleo avermelhado é obtido, o qual é usado directamente na etapa seguinte. 18 0 ôleo obtido na etapa precedente é introduzido, em conjunto com 25,0 g (328,4 mmol) de tio-ureia e 28,0 g (341,3 mmol) de acetato de sódio anidro, em um frasco de um único gargalo de 1L equipado com um agitador magnético. A mistura é suspensa em 585 mL de etanol absoluto, e é agitada sob refluxo durante 5 horas. É deixada, com agitação â temperatura ambiente, durante a noite. 0 solvente é evaporado à secura no evaporador rotativo, e o resíduo obtido é suspenso em uma mistura de 175 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada e 175 mL de acetato de etilo. A suspensão resultante é agitada durante 3 horas ã temperatura ambiente, e o sólido precipitado é filtrado em um funil de Buchner, lavando-o com 2 x 85 mL de acetato de etilo. 34,4 g de um sólido avermelhado é obtido o qual é idêntico com base em RMN e HPLC a uma amostra de composto (XII) sintetizado pela via descrita na patente EP193256B1. 29,9 g (84,1 mmol) do sólido avermelhado obtido na etapa precedente é introduzido em um frasco de três gargalos de 1L equipado com um agitador mecânico. 240 mL de água e 36,8 mL de ácido clorídrico concentrado são adicionados, e a solução resultante é agitada durante 8 horas sob refluxo. A mistura obtida é neutralizada com NaOH a pH 8 e o sólido obtido é filtrado. 23,6 g (rendimento de 40,7 % do produto (IV) de pioglitazona é obtido. O rendimento total de L-tirosina para pioglitazona é de 25,6 %.

Exemplo comparativo 1. - Produção de composto (IV) utilizando o grupo terc-butiloxicarbonilamino como o grupo de protecção de amino

Um frasco de 25 0 mL, equipado com um agitador magnético e sob atmosfera anidra, é carregado com 10,0 g (51,4 mmol) de éster de metilo de L-tirosina, o qual é depois dissolvido em 50 mL de diclorometano. 14,2 mL (102,4 mmol) de trietilamina é adicionado e a solução é arrefecida a 0 °C com um banho de ãgua/gelo. Uma 19 solução de 13,4 g (61,4 ramol) de bicarbonato de di-terc-butilo (Boc20) em 30 mL de diclorometano é adicionada lentamente (2,5 h).

No fim da adição, é deixada durante a noite, com agitação à temperatura ambiente. 100. mL de água são adicionados e a fase orgânica é extraída, e lavada com 2 x 2 0 mL de água, 2 x 40 mL de 1M de HC1, 2 x 40 mL de água e 2 x 40 mL de solução de NaCl saturada. A fase orgânica é seca e evaporada, obtendo-se 13,7 g (rendimento de 90,4 %) de um óleo, o qual é usado na reacção de substituição subsequente.

Um frasco de três gargalos de 500 mL, equipado com um agitador mecânico, é carregado com 13,7 g (46,4 mmol} do óleo obtido na etapa precedente, 10,6 g (46,2 mmol) de metanossulfonato de 2— (5 — etilpiridin-2-il)etilo, obtido pela evaporação da solução em tolueno que resulta da primeira etapa do exemplo 1. B, e 7,0 g (50,6 mmol) de carbonato de potássio. 150 mL de tolueno e 50 mL de MeOH são adicionados, e a mistura é agitada sob refluxo (65 °C) durante 18 horas. Depois deste período, o solvente é evaporado e o resíduo obtido é redissolvido em 50 mL de AcOEt e 20 mL de água. A fase orgânica é extraída e lavada com 2 x 20 mL de 10 % de NaOH. É seco e a fase orgânica é evaporada à secura. Um óleo é obtido que pesa 14,6 g, e isto é submetido sem purificação à etapa de desprotecção do grupo de terc-butiloxicarbonilamino.

Os 14,6 g (34,0 mmol) do óleo obtido na etapa precedente são colocados em um frasco de 2 50 mL equipado com um agitador magnético. 10,1 g (179,5 mmol) de KOH são adicionados, e a mistura é dissolvida em 10 0 mL de l:.l de metanol/água. A solução resultante é aquecida sob refluxo durante 2 horas. O metanol é evaporado no evaporador rotativo e a fase aquosa é extraída com 2 x 30 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é seca e evaporada. Um óleo que pesa 15,9 g é obtido. O referido óleo é colocado em um frasco de 250 mL e dissolvido em 200 mL de MeOH. 9,2 mL (126,1 mmol) de 20 cloreto de tionilo é adicionado, e a solução é aquecida sob refluxo durante 1 hora. O solvente é evaporado no evaporador rotativo. O produto bruto obtido é redissolvido em 50 mL de diclorometano. A solução de bicarbonato de sódio saturada é adicionada até que o pH 6 seja alcançado. A fase orgânica é extraída, seca e evaporada à secura. 6,43 g (42,3 % do rendimento total para as etapas e substituição e de desprotecção) de um óleo são obtidos e submetidos directamente à etapa de hidrólise do éster de metilo. 3,47 g (10,6 mmol) do óleo obtido na etapa precedente são colocados em um frasco de 2 50 mL equipado com um agitador magnético, e dissolvidos em uma mistura de 40 mL de água e 40 mL de metanol. 1,2 g (21,4 mmol) de KOH são adicionados e a mistura é aquecida sob refluxo durante 1 hora. Em arrefecimento, um sólido amarelado começa a precipitar. O metanol é evaporado no evaporador rotativo. A solução aquosa resultante ê neutralizada a pH 5. O sólido obtido é filtrado e depois seco em um forno de vácuo. 2,09 g (rendimento de 63,0 %) do composto (IV) são obtidos. 0 rendimento total do éster de metilo de L-tirosina para o composto (IV) utilizando o grupo de protecção de terc-butiloxicarbonilamino é só de 24,1 %.

Exemplo comparativo 2.-Produção de composto (IV) utilizando o grupo de benziloxicarbonilamino como o grupo de protecção de amino 28,4 g (122,6 mmol) de cloridrato de metilo de tirosina e 54,2 g (782,8 mmol) de carbonato de potássio são colocados em um frasco de três gargalos de 1L equipado com um agitador mecânico. Os sólidos são dissolvidos em uma mistura de 160 mL de água e 160 mL de acetona. Uma solução clara é obtida, a qual é arrefecida a 5 °C em um banho de ãgua/gelo. 27,5 mL (195,4 mmol) de cloroformato de benzilo é adicionado, em 30 minutos, através de um funil de 21 gotejamento de igualação de pressão. No fim da adição, a suspensão amarelada resultante á agitada durante a noite à temperatura ambiente. No final deste período, 100 mL de acetato de etilo são adicionados, a mistura é transferida para um funil de decantação e a fase orgânica é separada, a qual é seca e evaporada à secura. 44,3 g (rendimento de 92,2 %) de um óleo são obtidos, o qual é usado na reacção de substituição seguinte.

Um frasco de três gargalos de 1L equipado com um agitador magnético ê carregado com 44,3 g (134,6 mmol) do óleo obtido na etapa precedente, 37,3 g (162,5 mmol) de metanossulfonato de 2-(5-etilpiridin-2-il)etilo, obtido pela evaporação da solução em tolueno que resulta da primeira etapa do exemplo 1. B, e 22,3 g (161,3 mmol) de carbonato de potássio. A mistura é suspensa em 500 mL de acetato de isopropilo, e é aquecida sob refluxo durante 96 horas. Depois de 20 horas, 0,87 g (2,7 mmol) de brometo de tetrabutilamónio são adicionados. Depois de deixar a arrefecer à temperatura ambiente, a suspensão obtida é transferida para um funil de decantação e lavada com 2 x 200 mL de 10 % de NaOH. A fase orgânica é seca e evaporada. 3.9,5 g de μτη óleo são obtidos, o qual é usado sem purificação na reacção de desprotecção seguinte. O óleo obtido na etapa precedente é colocado em um frasco de gargalo único de 2L equipado com um agitador magnético, e dissolvido em 100 mL de metanol. 100 mL de 10 % de NaOH são adicionados, e a mistura é aquecida sob refluxo durante 3 horas. Depois 100 mL de ácido clorídrico concentrado (37 %) são adicionados e são aquecidos sob refluxo durante 18 horas. No final deste período, são deixados a arrefecer à temperatura ambiente e o metanol é evaporado no evaporador rotativo. A fase aquosa é lavada com 100 mL de tolueno. É neutralizado a pH 5 por se adicionar 50 % de solução de NaOH, observando a precipitação de um sólido branco, o qual ê filtrado em um funil de Buchner. 2,43 g (22,4 % do 22 rendimento total nas etapas da substituição e de desprotecção) do composto (IV) são obtidos. 0 rendimento total do éster de metilo de L-tirosina para o composto (IV) utilizando o grupo de protecção de benziloxicarbonilamino é só de 20,7 %.

Exemplo comparativo 3.-Produção de composto (IV) utilizando o grupo de acetilamino como o grupo de protecção de amino

Um frasco de três gargalos de 500 mL equipado com um agitador mecânico é carregado com 15,1 g (77,3 mmol) de éster de metilo de L-tirosina e 9,0 g (84,9 mmol) de carbonato de sódio. Os sólidos são suspensos em uma mistura de 200 mL de diclorometano e 60 mL de água. Com agitação mecânica vigorosa, 6,9 mL (97,0 mmol) de cloreto de acetilo são adicionados através de um funil de gotejamento de igualação de pressão. A suspensão é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e durante 30 minutos adicionais sob refluxo de diclorometano. A dissolução de uma elevada proporção do sólido suspenso é observada, e ele precipita novamente em arrefecimento. 2 x 50 mL de acetato de etilo são adicionados, o qual dissolve o sólido precipitado, e a fase orgânica é extraída, a qual é seca e evaporada à secura. 15,6 g (rendimento de 85,0 %) de um sólido são obtidos, o qual é usado directamente na reacção seguinte.

Um frasco de três gargalos de 250 mL, equipado com um agitador mecânico, é carregado com 5,03 g (21,2 mmol) do sólido obtido na etapa precedente, 4,85 g (21,2 mmol) de metanossulfonato de 2-(5-etilpiridin-2-il)etilo, obtido pela evaporação da solução em tolueno que resulta da primeira etapa do exemplo 1. B, 2,92 g (21,1 mmol) de carbonato de potássio e 0,15 g (0,47 mmol) de brometo de tetrabutilamónio. A mistura é suspensa em 50 mL de tolueno, e agitada sob refluxo durante 16 horas. A suspensão resultante é 23 usada directamente na etapa seguinte. A suspensão obtida na etapa precedente é colocada em um frasco de três gargalos de 250 mL equipado com um agitador mecânico, e 100 mL de 10 % de NaOH são adicionados. É aquecida sob refluxo durante 7 horas. No final deste período, a mistura resultante é transferida para um funil de decantação e a fase aquosa é extraída. É neutralizada com HCl concentrado a pH 5, precipitando um sólido colorido de bege que é filtrado em um funil de Buchner e seco em um forno de vãcuo. 0,9 0 g (14 % do rendimento total da substituição e da desprotecção) do composto (IV) são obtidos. O rendimento total do éster de metilo de L-tirosina para o composto (IV) utilizando o grupo de protecção de acetilamino ê só de 11,5 %.

Exemplo comparativo 4.-Produção de composto (IV) utilizando o grupo de etiloxicarbonilamino como o grupo de protecção de amino 10,1 g (51,7 mmol) de éster de metilo de L-tirosina e 8,5 g (61,5 mmol) de carbonato de potássio são colocados em um frasco de três gargalos de 250 mL. Os sólidos são dissolvidos em uma mistura de 50 mL de acetona e 50 mL de água, e a solução resultante é arrefecida a 5 °C em um banho de água/gelo. 6,0 mL (62,8 mmol) de cloroformato de etilo é adicionado, em 30 minutos, e depois a solução obtida é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura obtida é transferida para um funil de decantação e a fase superior, de uma cor amarelada, é separada. A fase aquosa é lavada com 2 0 mL de acetato de etilo. Esta fase orgânica é combinada com a precedente, e elas são secas e evaporadas à secura. Um óleo é obtido que pesa 13,6 g (98,3 % de rendimento), o qual é usado directamente na fase seguinte.

Um frasco de três gargalos de 250 mL, equipado com um agitador 24 mecânico, ê carregado com 13,6 g (50,8 mmol) do óleo obtido na etapa precedente, 12,8 g (55,9 mmol) de metanossulfonato de 2-(5-etilpiridin-2-il)etilo, obtido pela evaporação da solução em tolueno que resulta da primeira etapa do exemplo 1. B, e 8,4 g (61,0 mmol) de carbonato de potássio. A mistura é dissolvida em 140 mL de acetato de isopropilo, e aquecida sob refluxo durante 16 horas. No final deste período, a fase orgânica é extraída com 2 x 60 mL de água (ajusta-se o pH da fase aquosa para 6) . A fase orgânica é seca e evaporada à secura. Um óleo avermelhado que pesa 23,5 g é obtido. A análise de RMN do produto bruto obtido mostra que a proporção do produto de substituição é mais baixa do que aquela obtida com outros grupos de protecção, deixando ainda uma grande parte de metanossulfonato não reagido. Em vista deste resultado, foi decidido rejeitar a utilização deste grupo de protecção. A Tabela I dá um sumário de vários grupos de protecção testados e o rendimento total das etapas implicadas do éster de metilo de tirosina para o composto (IV), de acordo com o esquema seguinte: „00jMí —-*«0· IHí

{IVJ

Grupo de protecção Q Rendiment o total (%} terc~Butiloxicarbonilamino (Exemplo Comparativo 1) 24,1 Benziloxicarbonilamino (Exemplo Comparativo 2) 20,7 Acetilamino (Exemplo Comparativo 3) 11,5 Etiloxicarbonilamino (Exemplo Comparativo 4) Não isolado Benzilideno-amino (Examplo 1) 52,8

Pode ser visto, com base nos resultados obtidos, que os grupos de 25 protecção testados nos exemplos comparativos levam à produção do novo composto (XV) em rendimentos muito baixos, em comparação com o rendimento obtido (62,8 %) utilizando o grupo de protecção que é o objecto da invenção de acordo com o exemplo 1, secção B.

Lisboa, 11 de Janeiro de 2008

Claims

1 REIVINDICAÇÕES l. Composto de fórmula (IV):

na forma de qualquer um dos seus dois enantiõmeros puros, de misturas racémicas, ou de misturas enriquecidas em qualquer dos seus dois enantiõmeros, bem como dos seus sais, solvatos e hidratos.

2. Método de produção do composto da reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um composto de fórmula (VII)

em que: R pode ser hidrogénio ou um grupo de alquilo C3.-C4; R1 e R2 podem ser, sem distinção, hidrogénio ou um grupo de arilo de fórmula

3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de R ser o grupo de metilo.

4'. Método de acordo com as reivindicações 2 e 3, caracterizado pelo facto d Z ser o éster sulfónico.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo facto de Z ser o grupo (mesilo) de metanossulfonilo.

5 ou um no qual R3 e R4 podem ser, sem distinção, hidrogénio, 2 grupo de alquilo Ci-C6, ou um grupo de alcoxilo Ci-C4; com a condição de que R1 e R2 não podem ser ambos hidrogénio, com um composto de fórmula (III)

no qual Z é um grupo de partida, para se obter o composto de formula (VIII)

rfi (VIII) R1 o qual, posteriormente, é submetido a desprotecção do grupo de amino e a hidrólise do grupo de éster.

6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo facto de R1 ser hidrogénio e R2 ser um grupo 3 de arilo de fórmula

no qual R3 e R4 podem ser, sem distinção, hidrogénio, um grupo de alquilo Ci-C6 ou um grupo de alcoxilo <2χ-04.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo facto de R1 ser hidrogénio e R2 ser fenilo.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, caracterizado pelo facto de compreender a reacção do composto de fórmula

com o composto de fórmula

para se obter o composto de fórmula 4

o qual, posteriormente, é submetido a desprotecção do grupo de benzilideno-amino e a hidrólise de éster de metilo.

9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizado pelo facto de em adição compreender as etapas seguintes para a produção de pioglitazona (I): (a) a brominação do composto (IV) para se obter o composto de fórmula (XI)

b) a condensação do composto (XI) com a tio-ureia para se obter o composto de fórmula (XII)

(c) a hidrólise do composto (XII) para se obter a pioglitazona.

10. Utilização do composto da reivindicação 1 na preparação de pioglitazona. Lisboa, 11 de Janeiro de 2008