BR122021020040B1 - Processos para a preparação de (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina e composto - Google Patents

Processos para a preparação de (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina e composto Download PDF

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Abstract

São aqui providos novos processos para a preparação de intermediários de aminossulfona para a síntese de 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, que é útil para a prevenção ou o tratamento de doenças ou condições relacionadas com um nível ou atividade anormalmente elevado de TNF-a. Além disso, são providos aqui os processos para a produção comercial de (S)-1-(3-etoxi-4- metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido Provisório dos Estados Unidos de série N ° 61/601226, depositado em 21 de fevereiro de 2012, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade e para todos os efeitos.
1. CAMPO
[002] Aqui providos são novos processos para a preparação de intermediários de aminossulfona para a síntese de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolina-1,3-diona, que é útil para a prevenção ou o tratamento de doenças ou condições relacionadas com um nível ou atividade anormalmente elevado de TNF-α. Além disso, são providos aqui os processos para a produção comercial de (S)-1-(3-etoxi- 4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina.
2. FUNDAMENTOS
[003] Doenças inflamatórias, tais como artrite, condições artríticas relacionadas (por exemplo, osteoartrite, artrite reumatóide, e artrite psoriática), doença inflamatória do intestino (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerosa), sépsis, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto, e doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças pulmonares inflamatórias crônicas são dores prevalentes e problemáticos. Produção de TNF-α reforçada ou desregulada desempenha um papel central na resposta inflamatória e a administração dos seus antagonistas bloqueia as respostas crônicas e agudas em modelos de animais de doença inflamatória. Muitos inibidores de pequenas moléculas têm demonstrado uma capacidade para tratar ou prevenir doenças inflamatórias implicadas por TNF-α (para uma revisão, ver Lowe, 1998 Exp Opin Ther Patents 8:13091332). Uma tal classe de moléculas é substituída fenetilsulfonas como descrito nas Patentes US Nos 6.020.358; 6.962.940; 7.208.526; e 7.659.302, e a Publicação da Patente dos Estados Unidos No. 2008/0234359, todas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Por exemplo, o (+) enanciômero de 2-[1-(3-etoxi-4- metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, também conhecido como o Apremilast, ou uma pró-droga, metabólito, polimorfo, sal, solvato ou clatrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um novo imunomodulador pluripotente oral que inibe especificamente a PDE4 e inibe a produção espontânea de TNF-α a partir de células sinoviais reumatóides humanas e melhora a artrite experimental. (McCann et al, Arthritis Res Ther 2010, 12 (3): R107). Este composto está em um programa acelerado para o tratamento de psoríase.
[004] Sem ser limitado pela teoria, o enanciômero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4- metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona é acreditado ser (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolina-4-il) acetamida, que tem a estrutura seguinte (Composto A):
Figure img0001
[005] Métodos existentes para sintetizar o Composto A são descritos na Patente US No. 6.962.940, intitulada “(+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2- metilsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: Methods Of Using And Compositions Thereof" ou a Publicação de Patente US 2010/0168475, cada uma dos quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Geralmente, a 2-[1-(3-etoxi- 4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona racêmica pode ser facilmente preparada utilizando os métodos descritos na Patente dos Estados Unidos No. 6.020.358, que é incorporada aqui por referência na sua totalidade. O correspondente enanciômero (+) pode ser isolado a partir do composto racêmico por meio de técnicas conhecidas na técnica. Exemplos incluem, mas não estão limitadas a, formação de sais quirais e a utilização de cromatografia líquida de alto desempenho ou quiral "HPLC", e a formação e cristalização de sais quirais. Ver, por exemplo, Jacques, J., et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen, S. H., et al, Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, EL, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); e Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (EL Eliel, Ed., Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[006] Em um método específico, o enanciômero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4- metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona é sintetizado a partir do anidrido 3-acetamidoftálico e um sal de aminoácido quiral de (S)-1-(3-etoxi-4- metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina (Composto B).
Figure img0002
[007] Sais de aminoácido quiral de (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metanossulfoniletilamina incluem, mas não estão limitados a sais formados com os isômeros L de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ornitina, ácido 4-aminobutírico, ácido 2- aminoisobutírico, ácido 3-aminopropiônico, ornitina, norleucina, norvalina, hidroxiprolina, sarcosina, citrulina, ácido cisteico, t-butilglicina, t-butilalanina, fenilglicina, ciclo-hexilalanina, e N-acetil-L-leucina. Um sal específico de aminoácido quiral é sal de (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina N-acetil-L- leucina, que pode ser resolvido a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metanossulfoniletilamina e N-acetil-L-leucina em metanol.
[008] Enquanto estes métodos estão permitindo e são úteis para a preparação do composto A, há possibilidades de alterações que podem resultar em síntese uma forma mais eficiente, de custo eficaz, comercialmente viável e segura.
[009] A citação de qualquer referência na seção 2 do presente pedido não deve ser interpretada como uma admissão de que tal referência é técnica anterior ao presente pedido.
3. RESUMO
[010] São providos aqui os processos para a produção de composto intermediário chave na preparação de Apremilast, nomeadamente a aminossulfona (S)-1-(3-etoxi-4- metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina (composto B), que são de baixo custo e facilmente escalonáveis com reagentes comerciais, e não envolvem qualquer separação quiral clássica. Em uma forma de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo as etapas de: (a) acoplar uma benzonitrila opcionalmente substituída com um dialquilsulfona; (b) hidrolisar o produto acoplado, para se obter uma beta-cetosulfona; (c) reagir o beta-cetosulfona, com um auxiliar quiral para formar uma enamina quiral; (d) reduzir a enamina quiral para proporcionar uma aminossulfona N-protegida; e (e) opcionalmente desproteger a aminossulfona N- protegida.
[011] Em uma outra forma de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo as etapas de: (a) condensar um auxiliar quiral com um aldeído ou cetona; (b) adicionar um nucleófilo ao produto condensado; e (c) desproteger o produto de adição.
[012] Em ainda outras formas de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas como apresentado no Esquema 1, em que R e R1 a R6 são como descrito abaixo.
[013] Em ainda outras formas de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas como estabelecido nos Esquemas 2 e 3, em que R1 a R6 são tal como descrito abaixo.
[014] Em ainda outra forma de realização, os processos aqui providos são úteis para a preparação de aminossulfonas ou sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em ainda outra forma de realização, os processos aqui providos são úteis para a preparação de compostos úteis para a prevenção ou tratamento de doenças ou condições relacionadas com um nível ou atividade anormalmente elevado de TNF-α. Em ainda outra forma de realização, os processos aqui providos são úteis para a preparação de compostos úteis para o tratamento ou prevenção de condições inflamatórias.
4. DESCRIÇÃO DETALHADA 4.1 Terminologia
[015] Como aqui se utiliza e a menos que indicado de outra forma, o termo "halo", "halogênio", ou meios semelhantes -F, -Cl, -Br, ou -I.
[016] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "halo de peso molecular mais baixo" significa -F ou -Cl.
[017] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "halogênio de maior peso molecular" significa -Br ou -I.
[018] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "alquila" significa um cadeia de hidrocarboneto ramificada ou não ramificada, saturado, monovalente. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, grupos alquila (C1-C6), tais como metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2- propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2- metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4- metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, e hexila. Grupos alquila mais longos incluem grupos heptila, octila, nonila e decila. Um grupo alquila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados.
[019] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "alcoxi" significa um grupo alquila que está ligado a outro grupo através de um átomo de oxigênio (isto é, -O-alquila). Um grupo alcoxi pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados. Exemplos de grupos alcoxi incluem, mas não estão limitados a, grupos alcoxi (C1-C6), tais como -O-metila, -O-etila, -O-propila, -O- isopropila, -O-2-metil-1-propila, -O-2-metil-2-propila, -O-2-metil-1-butila, -O-3-metil- 1-butila, -O-2-metil-3-butila, -O-2,2-dimetil-1-propila, -O-2-metil-1-pentila, 3-O-metil- 1-pentila, 4-O-metil-1-pentila, -O-2-metil-2-pentila, -O-3-metil-2-pentila, O-4-metil-2 pentila, -O-2,2-dimetil-1-butila, -O-3,3-dimetil-1-butila, -O-2-etil-1-butila, -O-butila, -O- isobutila, -O-t-butila, -O-pentila, -O-isopentila, neopentila e -O-O-hexila.
[020] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "alquila inferior" significa alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, e butila terciária (tBu, ou t-butila).
[021] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "alcoxi inferior" significa um grupo alquila inferior que está ligado a outro grupo através de um átomo de oxigênio (isto é, -O-alquila inferior). Exemplos incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, butoxi terciário e (tOBu, ou t- butoxi).
[022] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "álcool" significa qualquer composto substituído com um grupo -OH.
[023] Salvo indicação em contrário, os compostos aqui providos, incluindo os intermediários úteis para a preparação dos compostos aqui providos, que contêm grupos funcionais reativos (tais como, sem limitação, porções carboxi, hidroxi, e amino) também incluem derivados protegidos dos mesmos. "Derivados protegidos" são aqueles compostos em que um sítio ou sítios reativos são bloqueados com um ou mais grupos de proteção (também conhecidos como grupos de bloqueio). Grupos de proteção adequados para as porções carboxi incluem benzila, t-butila, e semelhantes. Os grupos de proteção adequados para os grupos amino e amido incluem acetila, t-butilaxicarbonila, benzilaxicarbonila, e outros semelhantes. Os grupos de proteção adequados para hidroxila incluem benzila e semelhantes. Outros grupos de proteção adequados são bem conhecidos das pessoas versadas na técnica. A escolha e a utilização de grupos de proteção e as condições de reação para instalar e remover grupos de proteção se encontram descritas em T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third ed., Wiley, Nova Iorque, 1999, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
[024] Tal como aqui e a menos que indicado de outra forma, o termo "substituído" tal como utilizado para descrever um composto ou porção química significa que pelo menos um átomo de hidrogênio do referido composto ou porção química é substituído por uma segunda porção química utilizada. Em uma forma de realização, a segunda porção química pode ser qualquer substituinte desejado, que não afeta de forma adversa a atividade desejada do composto. Exemplos de substituintes são aqueles encontrados nos exemplos de compostos e formas de realização aqui descritas, bem como halogênio; alquila C1-8; C2-8 alquenila; C2-8 alquinila; hidroxila; C1-6 alcoxila; amino; um grupo nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxila; tiocarbonila; sulfonila; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; oxigênio (=O); haloalquila (por exemplo, trifluorometila); cicloalquila carbocíclico, que pode ser monocíclico ou policíclico fundido ou não fundido (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo- hexila), ou um heterocicloalquila, os quais podem ser monocíclicos ou policíclicos fundidos ou não fundidos (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiazinila); arila policíclica fundida ou não fundida ou monocíclica, carbocíclica ou heterocíclica, (por exemplo, fenila, naftila, pirrolila, indolila, furanila, tiofenila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, acridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, benzimidazolila, benzotiofenila, ou benzofuranila); amino (primário, secundário ou terciário); o-alquila inferior; o-arila, arila; arila-alquila inferior; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2H; OCHF2; CF3; OCF3; -NH (alquila (C1-C8)); -N ((C1-C8) alquila)2; NH ((C6) arila); N ((C6) arila)2; CHO; -CO (alquila (C1-C8)); CO ((C6) arila); CO2 (alquila (C1-C8)); e (arila (C6)) CO2; e essas porções pode também ser opcionalmente substituídas por uma estrutura de anel fundido ou ponte, por exemplo -OCH2O-. Estes substituintes podem ser ainda opcionalmente substituídos com um substituinte selecionados dentre os tais grupos.
[025] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, uma composição que é "substancialmente livre" de um composto significa que a composição contém menos do que cerca de 20 %, em peso, mais de preferência menos do que cerca de 10 % em peso, ainda mais de preferência menos do que cerca de 5 %, em peso, e mais de preferência menos do que cerca de 3 %, em peso, do composto.
[026] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "estereoquimicamente puro" significa uma composição que compreende um estereoisômero de um composto e é substancialmente livre de outros estereoisômeros desse composto. Em certas formas de realização tal como é aqui utilizado, uma composição com um excesso enanciomérico ("ee") de cerca de 99 %, 95 %, 90 %, 85 %, ou 80 % é estereoquimicamente puro.
[027] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "enanciomericamente puro" significa uma composição estereoisomericamente pura de um composto possuindo um centro quiral.
[028] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "racêmico" ou "racemato" significa cerca de 50 % de um enanciômero e cerca de 50 % do enanciômero correspondente relativo a todos os centros quirais na molécula. A divulgação engloba todas as misturas enanciomericamente enriquecidas, enanciomericamente puras, diastereomericamente puras, enriquecidos diastereomericamente, e racêmicas dos compostos aqui providos.
[029] Como aqui se utiliza e a menos que indicado de outra forma, o termo "processo (s) aqui provido (s)" se refere aos métodos aqui descritos, que são úteis para a preparação de um composto aqui proporcionado. Modificações nos métodos aqui descritos (por exemplo, materiais, reagentes, grupos de proteção, solventes, temperaturas, tempos de reação, a partir de purificação) também são abrangidos pelas presentes formas de realização.
[030] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "adicionar" ou meios semelhantes contatando um reagente, reagente, solvente, catalisador, ou similar, com um outro reagente, indicador, solvente, catalisador, ou semelhantes. Reagentes, indicadores, solventes, catalisadores, ou semelhantes podem ser adicionados individualmente, simultaneamente ou separadamente, e podem ser adicionados em qualquer ordem. Eles podem ser adicionados, na presença ou ausência de calor e pode ser opcionalmente adicionado, sob uma atmosfera inerte.
[031] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "acoplar", ou semelhantes significa ligação covalente de dois ou mais reagentes, através de reação (ões) química (s). A ligação pode ser facilitada por ácido (s), base (s), agente (s) de ativação, catalisador (es), e assim por diante. A ligação pode ocorrer na presença ou na ausência de calor, luz, som (sonicação), radiação por microondas, e assim por diante e, opcionalmente, pode ocorrer sob uma atmosfera inerte.
[032] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, uma reação que é "substancialmente completa" ou é levado a "conclusão substancial" significa que a reação contém mais do que cerca de 80 % por cento de rendimento, mais de preferência mais do que cerca de 90 % por cento de rendimento, mesmo mais de preferência mais do que cerca de 95 % por cento de rendimento, e mais de preferência mais do que cerca de 97 % por cento de rendimento do produto desejado.
[033] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal preparado a partir de um ácido inorgânico ou orgânico não tóxico aceitável farmaceuticamente. Ácidos não tóxicos, adequados incluem, mas não estão limitados a, ácidos acético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, e p- toluenossulfônico. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis específicos são o cloridrato, o ácido maleico, e o ácido tartárico.
[034] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "hidrato" significa um composto aqui fornecido ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
[035] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "solvato" significa um solvato formado a partir da associação de uma ou mais moléculas de solvente para um composto aqui apresentado. O termo "solvato" inclui hidratos (por exemplo, mono-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato, e outros semelhantes).
[036] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "polimorfo" significa formas cristalinas sólidas de um composto aqui fornecido ou um complexo do mesmo. Diferentes polimorfos do mesmo composto podem exibir diferentes propriedades físicas, químicas e/ou espectroscópicas.
[037] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "tautômero" se refere a formas isoméricas de um composto que pode estar em equilíbrio um com o outro. As concentrações das formas isoméricas dependerão no ambiente onde o composto se encontra e podem ser diferentes, dependendo, por exemplo, se o composto é um sólido ou é uma solução orgânica ou aquosa. Por exemplo, enaminas e iminas podem apresentar as seguintes formas isoméricas, as quais são referidas como tautômeros um do outro:
Figure img0003
[038] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, a frase "doenças ou condições associadas a um nível ou atividade anormalmente elevada de TNF- α" significa doenças ou condições que não poderiam surgir, tolerar, ou causar sintomas, se o nível ou a atividade de TNF-α era mais baixo, ou de doenças ou condições que podem ser evitadas ou tratadas por um abaixamento do nível ou da atividade de TNF-α.
[039] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "tratar", "tratamento", "tratando", ou semelhantes se refere à redução ou melhoria da progressão, severidade e/ou duração de uma doença ou condição, ou o melhoramento de um ou mais sintomas (de preferência, um ou mais sintomas visíveis) de uma doença ou condição resultante da administração de uma ou mais terapias (por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos, tais como um composto aqui fornecido).
[040] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "prevenir", "prevenção", "prevendo" ou semelhante se refere à redução do risco de contrair ou desenvolver uma determinada doença ou condição, ou a redução ou inibição da recorrência, aparecimento ou desenvolvimento de um ou mais sintomas de uma determinada doença ou condição.
[041] Siglas ou símbolos para grupos ou reagentes têm a seguinte definição: ProtG = grupo de proteção; Cbz = benzilaxicarbonila; Boc = t-butilaxicarbonila; Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonila; p-TsOH = ácido p-toluenossulfônico; TFA = ácido trifluoroacético; TMSCI = cloreto de trimetilsilila; DMAP = N,N-dimetilaminopiridina; DBU = 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno; CDI = 1,1'-carbonildiimidazol; NBS = N- bromosuccinimida; Vazo® = 1,1 -azobis- (ciclohexanocarbonitrila); DMF = N, N- dimetilformamida; THF = tetrahidrofurano; DCM = diclorometano; MTBE = éter metil- terc-butílico.
[042] Se existir uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome dando aquela estrutura, a estrutura descrita é para ser atribuída com mais peso. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou de uma parte dela não é indicada, por exemplo, com linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou a uma sua porção é para ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros do mesmo.
[043] As formas de realização aqui providas podem ser compreendidas mais completamente por referência aos seguintes exemplos ilustrativos e de descrição detalhada, que se destinam a exemplificar formas de realização não limitativos da invenção. 4.2 Processos
[044] São providos aqui processos economicamente eficazes e eficientes para a produção comercial de aminossulfonas quirais, os quais podem ser intermediários para a síntese de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina- 1,3-diona (Apremilast), que é útil para a prevenção ou tratamento de doenças ou condições relacionadas com um nível ou atividade anormalmente elevado de TNF- α. Em particular, são providos aqui os processos para a produção comercial de (S)-1-(3-etoxi-4- metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina (Composto B).
[045] Em algumas formas de realização, os processos providos aqui utilizam um auxiliar quiral para induzir quiralidade e eliminam a necessidade de resolução clássicas. Em outras formas de realização, os processos aqui providos utilizam transaminação enzimática. Em outras formas de realização, os processos aqui providos utilizam epoxidação assimétrica e abertura de anel.
[046] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos para a preparação de um composto de Fórmula I:
Figure img0004
ou um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R é -CH(C1-C6 alquila)Ar ou hidrogênio; R1 é C1-C6 alquila; cada um de R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, independentemente, hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, CF3, CN ou NO2; e Ar é arila, que compreende as sequências alternativas de etapas de: (a) acoplar uma benzonitrila opcionalmente substituída com um dialquilsulfona; (b) hidrolisar o produto acoplado, para se obter uma beta-cetosulfona; (c) reagir o beta-cetosulfona, com um auxiliar quiral para formar uma enamina quiral; (d) reduzir a enamina quiral para proporcionar uma aminossulfona N-protegida; e (e) opcionalmente desproteger a aminossulfona N-protegida.
[047] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é -CH (CH3) fenila.
[048] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é hidrogênio.
[049] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I em que R1 é CH3.
[050] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6.
[051] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é CH (C1-C6) arila, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[052] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é -CH (CH3) fenila, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[053] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I em que R, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[054] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I em que R, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[055] Em algumas formas de realização, a etapa de acoplamento no processo descrito acima ocorre sob condições básicas. Em algumas formas de realização, a etapa de hidrólise no processo descrito acima ocorre sob condições ácidas. Em algumas formas de realização, a reação com uma etapa de auxiliar quiral descrito acima no processo ocorre na presença de um ácido. Em algumas formas de realização, a enamina quiral é reduzida em condições aquirais para suportar uma aminossulfona N-protegida.
[056] Em uma forma de realização, a benzonitrila é 3-etoxi-4- metoxibenzonitrila. Em uma forma de realização, a dialquilsulfona é dimetilsulfona. Em uma forma de realização, o auxiliar quiral é (S)-α-metilbenzilamina, que também é conhecida como (S)-feniletilamina. Em uma forma de realização, o auxiliar quiral é (R)- terc-butilsulfinamida. Em uma forma de realização, o ácido usado quando a reação de um auxiliar quiral é um ácido de Lewis. Em uma forma de realização, o ácido utilizado quando se faz reagir com um auxiliar quiral é o ácido de Lewis tetraetóxido de titânio (Ti (OEt)4). Em uma forma de realização, o ácido utilizado quando se faz reagir com um auxiliar quiral é o ácido para-toluenossulfônico ácido de Bronsted (p-TsOH). Em uma forma de realização, a desproteção da aminossulfona N-protegida é feita através de desbenzilação. Em uma forma de realização, a desbenzilação é por meio de hidrogenação catalítica. Em uma forma de realização, o agente redutor é o boro-hidreto de sódio (NaBH4).
[057] Em algumas formas de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo a redução diastereosseletiva de um derivado de enamina a partir de um auxiliar quiral como mostrado no Esquema 1 abaixo.
Figure img0005
ESQUEMA 1
[058] Nestas formas de realização, cada um de R, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 é como definido acima. Em uma forma de realização do Esquema 1, Etapa 1 é caracterizada como acoplamento, Etapa 2 é a hidrólise de enamina, Etapa 3 é a formação de enamina com o auxiliar quiral, Etapa 4 é a redução diastereosseletiva de enamina, e Etapa 5 é desproteção opcional da aminossulfona N-protegida.
[059] Em uma forma de realização do Esquema 1, na Etapa 1, dimetilsulfona (R1 = CH3) é desprotonada com butil lítio, e o ânion resultante é 3-etoxi-4- metoxibenzonitrila adicionada 1 (em que R2 = R3 = R6 = H, R4 = -OCH3, R5 = - OCH2CH3). A enamina resultante 2 (em que R1 = CH3) é então hidrolisada na Etapa 2 com HCl aquoso para proporcionar a β-cetosulfona 3. Este intermediário é, em seguida, reagido na Etapa 3 com o auxiliar quiral de (S)-α-metilbenzilamina na presença de 2,0 equivalentes de tetraetóxido de titânio ou de uma quantidade catalítica (0,2 equivalentes) de ácido para-toluenossulfônico, para formar a enamina quiral 4 (em que R = (S)-α- metilbenzila) que não é isolada, mas em vez disso é reduzida in situ na Etapa 4 através da adição de boro-hidreto de sódio e ácido acético, para proporcionar um grupo amino sulfona protegida por benzila 5. Em uma forma de realização, o composto 5 pode ser opcionalmente purificado por meio de conversão de um sal (por exemplo, um sal de cloridrato), em seguida, isolado (por exemplo, como o sal de HCl de solvato de isopropanol). Na Etapa 5 final, a desbenzilação através de hidrogenação catalítica sobre catalisador de 10 % de Pd-C, ou 5 % de Pd-C em metanol remove seletivamente o grupo α-metilbenzil "R" e proporciona a aminossulfona 6, que é o Composto B (no qual R = R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CH3, R4 = -OCH3, R5 = -OCH2CH3).
[060] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é -CH (CH3) fenila.
[061] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é hidrogênio.
[062] Em uma forma de realização do Esquema 1, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I em que R1 é CH3.
[063] Em uma forma de realização do Esquema 1, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[064] Em uma forma de realização do Esquema 1, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é CH (C1-C6 alquila) arila, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[065] Em uma forma de realização do Esquema 1, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é - CH (CH3) fenila, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é - OCH2CH3.
[066] Em uma forma de realização do Esquema 1, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula I em que R, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[067] Em uma forma de realização do Esquema 1, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I em que R, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[068] Em uma outra forma de realização, são providos aqui os processos para a preparação de um composto de Fórmula II:
Figure img0006
ou um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é C1-C6 alquila; e cada um de R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, independentemente, hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, -CF3, -CN ou NO2, que compreende as sequências alternativas das etapas: (a) condensar um auxiliar quiral com um aldeído ou cetona; (b) adicionar um nucleófilo ao produto condensado; e (c) desproteger o produto de adição.
[069] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é -CH3.
[070] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[071] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[072] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 = -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[073] Em algumas formas de realização, a etapa de adição no processo descrito acima ocorre sob condições básicas. Em algumas formas de realização, a desproteção do produto de adição ocorre sob condições ácidas.
[074] Em uma forma de realização deste processo, o aldeído é 3-etoxi-4- metoxibenzaldeído. Em uma forma de realização do presente processo, o auxiliar quiral é (R) - (+) - butilsulfinamida terciária ou (R)-terc-butilsulfinamida (chamado auxiliar de Ellman). Ver Liu et al, JACS, (1997) 119: 9913. Em uma outra forma de realização do presente processo, o auxiliar quiral é (S)-α-metilbenzilamina. Em uma forma de realização do presente processo, o nucleófilo é o ânion de lítio de dimetilsulfona, o qual pode, opcionalmente, ser preparado por desprotonação com butil lítio.
[075] A condensação de terc-butanossulfinamida comercialmente disponível com aldeídos e cetonas prossegue sob condições suaves e fornece terc-butanossulfinil iminas em rendimentos elevados. O grupo terc- butanossulfinila ativa estas iminas para a adição de muitas classes diferentes de nucleófilos. A subsequente remoção do grupo terc- butanossulfinila sob condições suaves proporciona os produtos de amina de forma Limpa. As terc-butanossulfinil iminas têm sido utilizadas como intermediários na síntese assimétrica de diversos blocos de construção versáteis (Ellman et al, Acc Chem Res (2002) 35: 984), incluindo ácidos e ésteres beta-amino (Ver, por exemplo, Jacobsen e Skrydstrup, J. Org Chem, (2003) 68:7122; Tang e Ellman, J. Org Chem, (2002) 67:7819; Tang e Ellman, J. org Chem, (1999) 64:12).
[076] Em algumas formas de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo a adição diastereosseletiva de uma imina derivada a partir de um auxiliar quiral como mostrado no Esquema 2 abaixo.
Figure img0007
ESQUEMA 2
[077] Nestas formas de realização, cada um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, conforme definido acima. Em uma forma de realização do Esquema 2, Etapa 1 é caracterizada como formação de imina, Etapa 2 é adição diastereosseletiva, Etapa 3 é desproteção da aminossulfona N-protegida.
[078] Em uma forma de realização do Esquema 2, na Etapa 1, 3-etoxi-4- metoxibenzaldeído, 7 (em que R2 = R3 = R6 = H, R4 = OCH3, R5 = -OCH2CH3) é condensado com ácido (R) - (+) - butilsulfinamida terciária (o chamado auxiliar de Ellman) 8 para se obter imina 9 na Etapa 2, dimetilsulfona (R1 = CH3) é desprotonada com butil lítio, em seguida, adicionada a imina 9. Na Etapa final 3, o intermediário do produto de adição resultante 10 é em seguida, desprotegido sob condições suaves (por exemplo, HCl em metanol) para dar a aminossulfona 6, que é o composto B (em que R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CH3, R4 = -OCH3, R5 = -OCH2CH3).
[079] Em uma forma de realização do Esquema 2, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é CH3.
[080] Em uma forma de realização do Esquema 2, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[081] Em uma forma de realização do Esquema 2, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[082] Em uma forma de realização do Esquema 2, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[083] Em algumas formas de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo a adição diastereosseletiva de uma imina derivada de um auxiliar quiral como mostrado no Esquema 3 abaixo.
Figure img0008
ESQUEMA 3
[084] Nestas formas de realização, cada um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, conforme definido acima. Em uma forma de realização do Esquema 3, Etapa 1 é caracterizada como formação de imina, Etapa 2 é adição diastereosseletiva, Etapa 3 é desproteção da aminossulfona N-protegida.
[085] Em uma forma de realização do Esquema 3, na Etapa 1, 3-etoxi-4- metoxibenzaldeído 7 (em que R2 = R3 = R6 = H, R4 = -OCH3, R5 = -OCH2CH3) é condensado com (S)-α-metilbenzilamina 11 para se obter imina 12. Na Etapa 2, dimetilsulfona (R1 = CH3) é desprotonada com butil lítio, em seguida, adicionado a imina 12 (para um exemplo de adição de imina diastereosseletiva ver, por exemplo, a patente US No. 5.932.749, em que o alil Grignard foi adicionado à (S)-α-metilbenzilamina de 3,4-metilenodioxibenzaldeído em 82 % de rendimento e 99 % d.e.). Na Etapa final 3, o intermediário do produto de adição resultante 13 (note que este é o mesmo produto que pode ser obtido como o Composto 5 em certas formas de realização do Esquema 1, acima), é depois desprotegido (por exemplo, hidrogenação catalítica), para se obter a aminossulfona 6, que é o composto B (em que R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CH3, R4 = -OCH3, R5 = -OCH2CH3).
[086] Em uma forma de realização do Esquema 3, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é CH3.
[087] Em uma forma de realização do Esquema 3, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[088] Em uma forma de realização do Esquema 3, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[089] Em uma forma de realização do Esquema 3, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[090] Em uma outra forma de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo a adição diastereosseletiva ao de um auxiliar quiral a uma sulfona aquiral como representado no Esquema 4 abaixo.
Figure img0009
ESQUEMA 4
[091] Nestas formas de realização, cada um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, conforme definido acima. Em uma forma de realização do Esquema 4, Etapa 1 se caracteriza como adição nucleofílica, Etapa 2 é a desidratação, Etapa 3 é adição diastereosseletiva, e Etapa 4 é desproteção da aminossulfona N-protegida.
[092] Em uma forma de realização do Esquema 4, nas Etapas 1 e 2, 3-etoxi- 4-metoxibenzaldeído 7 (em que R2 = R3 = R6 = H, R4 = -OCH3, R5 = -OCH2CH3) é condensado com uma dialquilsulfona (por exemplo, dimetilsulfona desprotonada com butil lítio, em que R1 = -CH3), para se obter estiril sulfona α,β-insaturada 14 na Etapa 3, auxiliar quiral (S)-α-metilbenzilamina 11, que pode ser desprotonado (por exemplo, com uma base de butil lítio) ou em forma neutra, é adicionado ao produto de adição 14, para se obter o produto intermediário 13 (notar que este é o mesmo produto que pode ser obtido como o Composto 5 em certas formas de realização do Esquema 1, acima). Na Etapa final 4, o produto 13 é depois desprotegido (por exemplo, hidrogenação catalítica), para se obter a aminossulfona 6, que é o Composto B (em que R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CH3, R4 = -OCH3, R5 = - OCH2CH3).
[093] Em uma forma de realização do Esquema 4, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é CH3.
[094] Em uma forma de realização do Esquema 4, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[095] Em uma forma de realização do Esquema 4, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[096] Em uma forma de realização do Esquema 4, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[097] Em outras formas de realização, aqui providos processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo transaminação enzimática como descrito no Esquema 5 abaixo.
Figure img0010
[098] Nestas formas de realização, cada um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, conforme definido acima. A produção biocatalítica de aminas usa enzimas da classe transaminase, que transferem o grupo amino de um composto orgânico doador tais como isopropilamina a um aceptor de cetona ou aldeído (Curr Org Chem, (2010), 14: 1914-1927; para um exemplo do uso de transaminação enzimática em uma etapa de formação de API ver Angew Chem Int Ed, (2011), 50: 1974-1976). Em certas formas de realização aqui proporcionadas, o substrato seria o β-cetossulfona 3, o qual também é um intermediário nos esquemas aqui descritos.
[099] Em uma forma de realização do Esquema 5, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é CH3.
[100] Em uma forma de realização do Esquema 5, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[101] Em uma forma de realização do Esquema 5, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[102] Em uma forma de realização do Esquema 5, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[103] Em outras formas de realização, aqui providos processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo redução de boro-hidreto diastereosseletiva de um aduto de auxiliar quiral como mostrado no Esquema 6 abaixo.
Figure img0011
[104] Nestas formas de realização, cada um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, conforme definido acima. R1'-R4' são, independentemente, em cada ocorrência hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em certas formas de realização do Esquema 6a, a β-cetossulfona 3 é condensada com uma sulfinamida quiral 8. A sulfinil imina quiral resultante 17 é, em seguida, diastereoseletivamente reduzida utilizando boro-hidreto de sódio, para se obter aminossulfona 6, a qual é semelhante ao da via descrita no Esquema 1, em que o auxiliar quiral é um sulfinamida em vez de α-metilbenzilamina. Em uma forma de realização do Esquema 6a, a sulfonamida quiral 8 é o auxiliar de Ellman, terc- butilsulfinamida. Em uma outra forma de realização, como representado no Esquema 6b, a lítio enamida 18 derivada de um acoplamento de benzonitrila com uma dialquilsulfona que foi desprotonada com butil lítio é então reagida com um derivado de oxatiazolidina- 2-óxido quiral 15, para formar um sulfinato de cetimina 19, que, em seguida, sofre redução diastereosseletiva por tratamento com boro-hidreto de sódio para dar aminossulfona 6 (ver, por exemplo, Org Proc Dev Res, (2006), 10: 327-333).
[105] Em uma forma de realização do Esquema 6, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é CH3.
[106] Em uma forma de realização do Esquema 6, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[107] Em certas formas de realização do Esquema 6, são aqui providos os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[108] Em certas formas de realização do Esquema 6, são aqui providos os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[109] Em ainda outras formas de realização, são aqui providos processos para a preparação estereosseletiva de aminossulfonas compreendendo adição de um ânion arila com a aldimina auxiliar quiral como mostrado no Esquema 7 abaixo.
Figure img0012
ESQUEMA 7
[110] Nestas formas de realização, cada um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, conforme definido acima. Em certas formas de realização do Esquema 7, um areno metalado 21 feito a partir de bromobenzeno 20 é reagido com um derivado de sulfinilimina quiral 22 de 2 (metilsulfonil) acetaldeído (por exemplo, terc-butil sulfinilimina quiral). Em algumas formas de realização do Esquema 7, é necessário ativar a sulfinilimina, por exemplo, com um ácido de Lewis tal como trifluoreto de boro. Adições diastereosselectivas proporciona a sulfonamida, e subsequente hidrólise proporciona então a aminossulfona quiral 6. As transformações semelhantes têm sido relatadas na literatura (JACS, (1997), 119: 9913-9914; Tet Lett, (2001), 42: 2051-2054).
[111] Em uma forma de realização do Esquema 7, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é CH3.
[112] Em uma forma de realização do Esquema 7, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[113] Em uma forma de realização do Esquema 7, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[114] Em uma forma de realização do Esquema 7, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[115] Em uma outra forma de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo epoxidação assimétrica e abertura de anel com um nucleófilo de enxofre, como representado no Esquema 8 abaixo.
Figure img0013
ESQUEMA 8
[116] Nestas formas de realização, cada um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, conforme definido acima. Em certas formas de realização do Esquema 8, a conversão do benzaldeído 7 para o estireno correspondente 23 pode ser realizada por várias reações de metilenação, por exemplo, a reação de Wittig. Epoxidação assimétrica subsequente em seguida, fornece um epóxido quiral 24; vários métodos para a epoxidação assimétrica de estirenos para proporcionar óxidos de estireno opticamente enriquecidos, são conhecidos na literatura (Tet, (2010), 66: 6309-6320, J. Inorg Organomet Polym, (2010), 20: 675-683) . Esse epóxido pode ser aberto com um nucleófilo de enxofre, tal como tiometóxido (R1 = CH3), para dar um derivado de 2-(alquiltio) etanol 25. A interconversão de grupos funcionais de rotina, tal como com a reação de Mitsunobu, é, em seguida, ser utilizada para converter o álcool em uma amina 26 (livre ou protegida), com retenção ou inversão de configuração conforme necessário. A oxidação do sulfureto a uma sulfona, seguido por desproteção de nitrogênio proporciona a aminossulfona quiral opcional 6.
[117] Em uma forma de realização do Esquema 8, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é CH3.
[118] Em uma forma de realização do Esquema 8, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[119] Em certas formas de realização do Esquema 8, são aqui providos os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[120] Em certas formas de realização do Esquema 8, são aqui providos os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3. 4.3 Compostos
[121] Em certas formas de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (III):
Figure img0014
ou um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é C1-C6 alquila; e cada um de R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, independentemente, hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, -CF3, -CN ou -NO2.
[122] Em uma forma de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (III), em que R1 é CH3.
[123] Em uma forma de realização, são providos aqui Compostos de Fórmula (III), em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[124] Em uma forma de realização, são providos aqui Compostos de Fórmula (III), em que R1 é alquila; R2 é H; R3 é H; R4 é C1-C6 alcoxi; R5 é C1-C6alcoxi; e R6 é H.
[125] Em uma forma de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (III), em que R1 é CH3; R2 é H; R3 é H; R4 é -OCH3; R5 é -OCH2CH3; e R6 é H.
[126] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (III) é:
Figure img0015
[127] Em certas formas de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (IV):
Figure img0016
ou um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R é C1-C6 alquila; R1 é C1-C6 alquila; cada um de R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, independentemente, hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, -CF3, -CN ou -NO2; e Ar é arila.
[128] Em certas formas de realização, o composto de Fórmula (IV) é racêmico. Em certas formas de realização, o composto de Fórmula 4 é a (+) - ou (-) - enanciômero.
[129] Em certas formas de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (IV), em que R1 é CH3.
[130] Em certas formas de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (IV), em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[131] Em uma forma de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (IV), em que R é CH3 e Ar é fenila.
[132] Em certas formas de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (IV), em que R é C1-C6 alquila; R1 é C1-C6 alquila; R2 é H; R3 é H; R4 é C1-C6 alcoxi; R5 é C1-C6 alcoxi; e R6 é H.
[133] Em certas formas de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (IV), em que R é CH3; R1 representa -CH3; R2 é H; R3 é H; R4 é OCH3; R5 é - OCH2CH3; R6 é H; e Ar é fenila. Em uma forma de realização, o referido composto é o sal de cloridrato. Em uma forma de realização, o referido sal é o cloridrato de solvato de isopropanol.
[134] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (IV) é:
Figure img0017
[135] As formas de realização particulares aqui apresentadas são ilustradas pela síntese do Composto B de aminossulfona nos esquemas anteriores. Modificações de variáveis incluindo, mas não limitados a, solventes de reação, tempos de reação, temperaturas de reação, reagentes, materiais de partida, e grupos funcionais nas formas de realização particulares da síntese do Composto B serão evidentes para as pessoas versadas na técnica.
5. EXEMPLO Exemplo 1 Síntese de (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina (Composto B), através do Esquema 1
[136] Na primeira etapa, 3-etoxi-4-metoxi benzonitrila (100 g, 0,564 mol) foi tratada com o ânion de dimetilsulfona (106,2 g, 1,128 mol, 2,0 eq), com n-BuLi (640 ml, 1,019 mol, 1,8 eq, 15 % em solução de n-hexano) e em tetra-hidrofurano (900 ml) como solvente para se obter uma enamina, que, após hidrólise in situ com ácido clorídrico aquoso a 2N (800 ml), originou 1-(3-etoxi-4-metoxifenil) etanona -2-metano (135-143 g) (Composto C), em 88 a 93 % de rendimento e com > 98 % de pureza química por HPLC.
[137] Na segunda etapa, durante o tratamento do composto C derivado de ceto (100 g, 0,367 mol) com a (S)-(-)-1-feniletilamina (150 ml, 1,165 mol, 3,17 eq) em tolueno (500 ml) como solvente com ácido para-toluenossulfônico catalítico (14,0 g, 0,073 mol, 0,2 eq) e a remoção de água por destilação de Dean-Stark, um intermediário de imina foi formado, o qual foi tratado, sem isolamento, com boro-hidreto de sódio (20,8 g, 0,551 mol, 1,5 eq), em meio ácido, seguida por hidrólise do borato resultante com hidróxido de sódio aquoso ou ácido clorídrico, para se obter o derivado N-benzilado quiral de aminossulfona, [1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metano-sulfoniletil]-(1-feniletil) amina (Composto D). Este produto foi isolado como o solvato de isopropanol de seu sal de cloridrato para se obter o produto puro (137-141 g) em 79 a 81 % de rendimento em duas etapas, com > 99 % de pureza química e > 99 % de pureza quiral. A formação de enamina pode também ser realizada utilizando o ácido de Lewis forte Ti(OEt)4, em tetra- hidrofurano como solvente.
[138] Finalmente, o composto D de derivado de aminossulfona N-benzilada (100 g, 0,211 mol) foi hidrogenado com 5 % de Pd/C (5,0 g), em solvente de metanol (1000 ml) e à temperatura ambiente, para se obter o Composto B de S-aminossulfona puro (49-54 g) com 86-94 % de rendimento e > 99 % de pureza quiral e química.
Figure img0018
Dados para 1-(3-etoxi-4-metoxifeml)-2-metanossulfomletanona (Composto C)
[139] O composto é um sólido branco; M R (° C) 140,1-142,0; EM ESI: 271,3 [M-1].
[140] IR (cm-1) 3448,8, 3325,7, 2977,1, 2929,3, 1671,9, 1594,0, 1580,0, 1522,7, 1405,1, 1343,2, 1270,1, 1248,2, 1207,2, 1179,8, 1162,1, 1124,5, 1041,0, 1015,0, 961,1, 949,1, 825,1, 804,7, 777,7.
[141] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,55 (s , 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,4 Hz, 1H).
[142] 13C RMN (CDCl3, 100 MHz) δ 14,6, 41,7, 56,2, 61,0, 64,4, 110,3, 111,6, 124,8, 128,7, 148,6, 154,9, 187,5. Dados para o (1S, 1'S) - [1 (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metanossulfonil]etil-N-(1'- feniletil) amina (Composto D)
[143] O composto é um sólido branco; M R (° C) 143,8-147,3; EM ESI: 378,2 [M + 1].
[144] IR (cm-1) 3297,2, 2981,3, 2941,0, 2629,5, 2463,6, 1595,7, 1520,0, 1456,7, 1442,5, 1304,6, 1266,5, 1147,1, 1133,0, 1028,9, 945,9, 873,1, 762,6, 702,9.
[145] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,20 (bs, 1H ), 2,27 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,93-3,96 (m, 1H), 4,01-4,02 (m, 1H), 4,06-4,13 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,33-7,35 (m, 3H), 9,86 (bs, 1H), 10,50 (bs, 1H).
[146] 13C RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 14,6, 18,3, 25,2 (2C), 42,2, 55,8, 57,1, 57,4, 57,6, 64,2, 64,7, 111,3, 112,0, 122,2, 123,7, 128,1 (2C), 128,8 (2C), 129,1, 135,7, 149,2, 150,4. Dados para a (S)-1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina (composto B)
[147] O composto é um sólido branco; M R (° C) 107,6-108,7; EM ESI: 274,3 [M + 1].
[148] IR (cm-1) 3390,8, 3321,0, 2973,0, 2933,6, 1590,9, 1523,9, 1478,3, 1448,5, 1435,4, 1396,1, 1328,8, 1267,3, 1247,5, 1137,2, 1048,9, 1024,7, 963,4, 777,7.
[149] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,87 (bs, 2H), 2,88 (s, 3H), 3,20 (dd, J1,2 = 3,0 Hz, = J1,3 14,0 Hz, 1H), 3,30 (dd, J1,2 = 9,5 Hz, J1,3 = 14,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,55 (dd, J1,2 = 3,0 Hz, J1,3 = 9,5 Hz, 1H), 6,81-6,90 (m, 3H).
[150] 13C RMN (CDCl3, 100 MHz) δ 14,7, 42,3, 50,9, 55,9, 63,0, 64,3, 110,6, 111,5, 118,1, 135,5, 148,6, 148,9.
[151] Esta rota tem sido demonstrada em uma escala de 100 kg. Composto C e Composto D não eram previamente conhecidos na literatura, e são novos intermediários utilizados para a síntese de (S)-Aminossulfona.
[152] Houve um rendimento global de 15 %, que foi melhorado para 45 %, o que é melhor do que o rendimento global de 30 %, tipicamente observado no processo tradicional.
Exemplo 2 Síntese de (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina (Composto B) através do Esquema 2,
[153] Na primeira etapa, um frasco de reação foi carregado com 3-etoxi-4- metoxibenzaldeído (2,0 g, 11 mmol), (R)-terc-butilsulfinamida (auxiliar de Ellman) (1,5 g, 12,2 mmol, 1,1 equiv) e THF (20 vol), em seguida, tratada com Ti (OEt)4 (4,6 mL, 22 mmol, 2,0 equiv, ~ 20 % de Ti). A reação foi aquecida durante ~ 6 h de 65 a 67 ° C e depois resfriada de 20 a 25 ° C e adicionou-se NaCl a 2 % aquoso (20 vol). A suspensão foi filtrada e o precipitado branco (sais de titânio) foi lavado com EtOAc. A porção orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada para dar (E)-N-(3-etoxi-4- metoxibenzilideno)-2-metil-propano-2-sulfinamida (Composto E).
[154] Na segunda etapa, um frasco de reação foi carregado com o composto E (1,0 g, 3,5 mmol), AlMe3 (1,9 mL, 3,9 mmol, 1,1 equiv) em THF (7 vol), em seguida, resfriou-se a -78 ° C. Uma solução de Me2SO2 (0,4 g, 4,2 mmol, 1,2 equiv), n-BuLi (1,4 mL, 3,5 mmol, 1,0 equiv) em THF (3 vol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 30 min, em seguida aquecida de 20 a 25 ° C e agitada durante 3 a 4 h. HCl a 6N em i-PrOH (1,0 ml, 1,2 equiv) foi adicionado seguido de MTBE (10-15 mL) e em seguida agitou-se durante 12 h. O sólido foi coletado por meio de filtração e lavado com MTBE para se obter N-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2 (metilsulfonil) etil)-2-metil- propano-2-sulfinamida (Composto F).
[155] Finalmente, um frasco de reação foi carregado com o composto F em MeOH (10 vol) em 20 a 25 ° C e depois se tratou com 2N HCl/Et2O (~ 2 mL, 2,0 equiv) e agitou-se durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura e o sólido resultante foi dissolvido em água/EtOAc. A porção aquosa foi então neutralizada foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, em seguida, concentrada para dar (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina (Composto B).
Figure img0019
Dados para a (E) -N- (3-etoxi-4-metoxibenzilideno) -2-metil-propano-2- sulfinamida (Composto E)
[156] Parâmetros de HPLC: Aquity UPLC C18, 2,1 x 150 mm, 1,7 μm, de 10:90 a 90:10, de CH3CN: H3PO4 a 0,1 % de água, 35 ° C, 0,85 mL/min, 240 nm, 98 % área. RMN de 1H DMSO-d6: δ 8,4 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,1 (d, 1H, J = 9 Hz,), 4,07 (q, 2H, J = 6 Hz), 3,9 (s, 3H), 1,4 (t, J = 6 Hz), 1,2 (s, 9H). Dados para a (E)-N-(3-etoxi-4-metoxibenzilideno)-2-metil-propano-2-sulfmamida (Composto F)
[157] LC/MS ES + (M + 1) 378; parâmetros de HPLC: Aquity UPLC C18, 2,1 x 150 mm, 1,7 μm, de 10:90 a 90:10, de CH3CN: H3PO4 a 0,1 % de água, 35 ° C, 0,85 mL/min, 240 nm, > 98 % área. Dados para a (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina (composto B)
[158] Parâmetros de HPLC: Aquity UPLC C18, 2,1 x 150 mm, 1,7 μm, de 10:90 a 90:10, de CH3CN: H3PO4 a 0,1 % de água, 35 ° C, 0,85 mL/min, 240 nm, > 89 % área.
[159] Parâmetros de HPLC quiral: ChiralPak AD, 250 x 4,6 mm, 10 mM, 55/45/0,1 v/v, heptanos/IPA/dietilamina, 25 ° C, 1 mL/min, 240 nm, R (10 %), S (90 %), 80 % de ee.
[160] 1H RMN de DMSO-d6: δ 7,0 (s, 1H), 6,99-6,8 (d, 2H), 4,3-4,0 (m, 1H), 4,0 (q, 2H, J = 6 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,5-3,1 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 1,4 (t, 3H, J = 6 Hz).
[161] Os processos aqui descritos fornecem rotas eficientes, de custo eficaz, comercialmente viáveis, ecológicos e sintéticas seguras para a preparação de aminossulfonas quirais, e evitam a resolução clássica para separar enanciômeros não desejados a partir da mistura racêmica, que é necessária no processo tradicional. Em particular, determinados processos aqui providos não requerem qualquer separação quiral para sintetizar o composto B quiral de aminossulfona, eliminando a necessidade de utilizar N-acetil-L-leucina quiral por resolução quiral. A capacidade de isolar a aminossulfona de enanciômero único alvo quiralmente puro e para evitar a formação do sal de leucina na química a jusante para o composto Apremilast (isto é, eliminando o excesso de peso de N-acetil-L-leucina indesejado e ((R)- isômero)) é uma vantagem que permite tamanhos de bateladas maiores dentro instalações de fabricação existentes.
[162] Processos aqui providos contornam a remoção do enanciômero redundantes (por exemplo, o isômero (R)-aminossulfona seguindo a separação do Composto B de (S)-aminossulfona alvo). Processos providos aqui são mais eficientes e ecológicos, pois não há formação de enanciômero indesejado, portanto, não há necessidade de se tratar ou incinerar o isômero indesejado; por conseguinte, o rendimento e a qualidade do isômero alvo são melhorados, o que é um desenvolvimento da química verde. Devido à melhora no rendimento, a produtividade é aumentada com menor tempo necessário para a operação.

Claims (15)

1. Processo para a preparação de um composto de Fórmula (II): (ID
Figure img0020
ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo compreendendo: (a) condensar um auxiliar quiral com um aldeído tendo a fórmula:
Figure img0021
em que o auxiliar quiral é (R)-(+)- butilsulfinamida terciária ou (S)-α- metilbenzilamina; (b) adicionar um nucleófilo ao produto condensado, em que o nucleófilo é um sal de ânion de lítio de dimetilsulfona; e caracterizado pelo fato de que compreende: (c) desproteger o produto de adição, em que: R1 é CH3; e cada um de R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, independentemente, hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, -CF3, -CN ou -NO2.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é CH3; R2 é H; R3 é H; R4 é OCH3; R5 é -OCH2CH3; e R6 é H.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a adição de um nucleófilo ocorre sob condições básicas.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a desproteção do produto de adição ocorre sob condições ácidas.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o aldeído é 3-etoxi-4-metoxibenzaldeído.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o auxiliar quiral é (R)-(+)-butilsulfinamida terciária.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o auxiliar quiral é (S)-α-metilbenzilamina.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o aldeído é 3-etoxi-4-metoxibenzaldeído, o auxiliar quiral é (R)-(+)-butilsulfinamida terciária ou (S)-α-metilbenzilamina, e o nucleófilo é um sal de lítio de um ânion de dimetilsulfona.
9. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (IV):
Figure img0022
ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R é C1-C6 alquila; R1 é C1-C6 alquila; cada um de R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, independentemente, hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, -CF3, -CN ou -NO2; e Ar é arila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (IV) é racêmico.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (IV) é o (+)- ou (-) - enantiômero.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R é -CH3; R1 é -CH3; R2 é H; R3 é H; R4 é -OCH3; R5 é -OCH2CH3; R6 é H; e Ar é fenila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto é:
Figure img0023
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que o composto é o sal de cloridrato.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que o composto é o sal de cloridrato de solvato de isopropanol.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 20/02/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS