CN107922326A - 阿普斯特的制备方法及其中间体 - Google Patents

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CN107922326A CN201680046770.7A CN201680046770A CN107922326A CN 107922326 A CN107922326 A CN 107922326A CN 201680046770 A CN201680046770 A CN 201680046770A CN 107922326 A CN107922326 A CN 107922326A
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Abstract

本申请涉及用于制备式(II)的1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑苯基)‑2‑甲磺酰基‑乙胺的方法，其拆分方法及其在制备式(I)的阿普斯特中的用途，制备阿普斯特的晶体形式B的方法，制备阿普斯特的无定形形式的方法，以及式(Va)的(S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑苯基)‑2‑甲磺酰基‑乙胺的晶体形式。

Description

阿普斯特的制备方法及其中间体
发明领域
本申请涉及用于制备式(II)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的方法及其在制备阿普斯特(apremilast)中的用途。本申请的另一方面提供式(II)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的拆分方法及其在制备阿普斯特中的用途。本申请的另一方面提供制备式(Va)的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的方法及其晶体形式。本申请的另一方面提供由式(Vb)的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺制备式(II)的外消旋1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的方法。本申请的又另一方面提供制备阿普斯特的晶体形式B的方法以及制备阿普斯特的无定形形式的方法。
背景
阿普斯特是PDE4抑制剂，其作为抗炎剂发挥作用用于治疗多种病况(包括哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病和其他过敏性、自身免疫性和风湿性病况)，并且其如式(I)的结构所示：
式(II)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺及其式(Va)的(S)-异构体是用于制备阿普斯特的关键中间体。
阿普斯特的合成路线通常依赖于外消旋氨基砜(II)的经典拆分法，以获得所需的(S)-对映异构体(Va)，这会产生大量不想要的式(Vb)的(R)-对映异构体的废物流，下文称为(R)-氨基砜。
US6020358B2、US7427638B2、US8242310B2、US20130217918A1和US20130217919A1公开了制备阿普斯特的方法及其中间体。
鉴于PDE4抑制剂的重要性，制备这样的药物的成本有效且新颖的方法及其中间体总是令人感兴趣的。本发明提供制备阿普斯特或其中间体以及再利用(R)-氨基砜(Vb)得到外消旋氨基砜(II)的成本和收率改善的方法。
附图简要说明
图1是本发明中所获得的式(Va)的手性氨基砜的PXRD图谱的示意图。
图2是通过实施例20获得的阿普斯特的无定形形式的PXRD图谱的示意图。
发明概述
本申请提供用于获得式(I)的阿普斯特的新合成方法及其相关中间体。
在第一实施方案中，本申请提供制备式(II)的氨基砜或其立体异构体及它们的药学上可接受的盐的方法，
其包括：
(a)使式(III)的苄腈与二甲基砜在碱存在下于合适的溶剂中反应，以得到式(IVa)的化合物，随后进行其转化，以得到式(IV)的烯胺；
其中M＝Na、K
(b)将式(IV)的烯胺在合适的溶剂存在下还原，以得到式(II)的氨基砜；
(c)任选地将式(II)的氨基砜进行纯化。
在第二实施方案中，本申请提供制备式(Va)或其立体异构体的方法，
其包括：
(a)使式(II)的外消旋1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性酸在合适的溶剂存在下接触，以形成式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐；
(b)任选地分离并纯化式(V)的氨基砜的手性酸盐；
(c)将式(V)的氨基砜的手性酸盐用碱在合适的溶剂中处理，以形成式(Va)的手性氨基砜；
(d)任选地分离并纯化式(Va)的手性氨基砜。
在第三实施方案中，本申请提供制备式(I)的阿普斯特或其立体异构体的方法，
其包括：
(a)使式(II)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性酸在合适的溶剂存在下接触，以形成式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐；
(b)任选地分离并纯化式(V)的氨基砜的手性酸盐；
(c)任选地用碱处理式(V)的氨基砜的手性酸盐，以形成式(Va)的手性氨基砜；
(d)使式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐或式(Va)的手性氨基砜与式(VI)的二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-乙酰胺在合适的溶剂存在下反应，以得到式(I)的阿普斯特；
(e)任选地将式(I)的阿普斯特进行纯化。
在第四实施方案中，本申请提供制备式(I)的阿普斯特或其立体异构体的方法，
其包括：
(a)使式(III)的苄腈与二甲基砜在碱存在下于合适的溶剂中反应，以得到式(IVa)的化合物，随后进行其转化，以得到式(IV)的烯胺；
其中M＝Na、K
(b)将式(IV)的烯胺在合适的溶剂存在下还原，以得到式(II)的氨基砜；
(c)任选地将式(II)的氨基砜进行纯化；
(d)使式(II)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性酸在合适的溶剂存在下接触，以形成式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐；
(e)任选地分离并纯化式(V)的氨基砜的手性酸盐；
(f)任选地用碱处理式(V)的氨基砜的手性酸盐，以形成式(Va)的手性氨基砜；
(g)使式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐或式(Va)的手性氨基砜与式(VI)的N-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-乙酰胺在合适的溶剂存在下接触，以得到式(I)的阿普斯特；
(h)任选地将式(I)的阿普斯特进行纯化。
在第五实施方案中，本申请提供式(Va)的手性氨基砜的晶体形式，其特征在于它的粉末X射线衍射(PXRD)图谱具有在约5.97±0.2、17.81±0.2、19.85±0.2和26.07±0.2度2θ处的峰。在实施方案中，本申请提供式(Va)的手性氨基砜的晶体形式，其特征在于它的PXRD图谱具有位于约11.88±0.2、15.88±0.2、21.96±0.2和26.72±0.2度2θ处的另外的峰。在其他实施方案中，本申请提供式(Va)的手性氨基砜的晶体形式，其特征在于它的PXRD图谱具有位于约12.10±0.2、20.72±0.2和22.18±0.2度2θ处的另外的峰。
在第六实施方案中，本申请提供式(Va)的手性氨基砜的晶体形式，其特征在于它的粉末X射线衍射(PXRD)图谱具有在约5.97±0.2、11.88±0.2、12.10±0.2、15.88±0.2、17.81±0.2、19.85±0.2、20.72±0.2、21.96±0.2、22.18±0.2、26.07±0.2和26.72±0.2度2θ处的峰。
在第七实施方案中，本申请提供式(Va)的手性氨基砜的晶体形式，其可由具有位于基本上如图1的图谱所示处的峰的PXRD图谱表征。
在第八实施方案中，本申请提供制备式(II)的外消旋氨基砜及其药学上可接受的盐的方法，
其包括：
(a)使式(Vb)的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺及其药学上可接受的盐与卤化试剂在合适的溶剂存在下反应，以得到式(VII)的卤代胺；
其中X＝Cl、F、Br、I
(b)将式(VII)的卤代胺在合适的碱存在下于合适的溶剂中处理，以得到式(IV)的烯胺；
其中X＝Cl、F、Br、I
(c)将式(IV)的烯胺在还原剂和合适的溶剂存在下转化为式(II)的外消旋氨基砜；
(d)任选地将式(II)的外消旋氨基砜进行纯化。
在第九实施方案中，本申请提供制备式(I)的阿普斯特或其立体异构体的方法，
其包括：
(a)使式(Vb)的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺及其药学上可接受的盐与卤化试剂在合适的溶剂存在下反应，以得到式(VII)的卤代胺；
其中X＝Cl、F、Br、I
(b)将式(VII)的卤代胺在合适的碱存在下于合适的溶剂中处理，以得到式(IV)的烯胺；
其中X＝Cl、F、Br、I
(c)将式(IV)的烯胺在还原剂和合适的溶剂存在下转化为式(II)的外消旋氨基砜；
(d)任选地将式(II)的外消旋氨基砜进行纯化；
(e)将式(II)的外消旋氨基砜转化为式(I)的阿普斯特；
(f)任选地将式(I)的阿普斯特进行纯化。
在第十实施方案中，本申请提供式(VII)的新型化合物，
其中X＝Cl、F、Br、I。
在第十一实施方案中，本申请提供制备式(I)的阿普斯特或其立体异构体的方法，其包括：
(a)使式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐或式(Va)的手性氨基砜与式(VI)的N-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-乙酰胺在酮溶剂和极性溶剂的混合物的存在下接触，以得到式(I)的阿普斯特；
(b)任选地将式(I)的阿普斯特进行纯化。
在第十二实施方案中，本申请提供制备式(I)的阿普斯特的晶体形式B或其立体异构体的方法，
其包括：
(a)使式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐或式(Va)的手性氨基砜与式(VI)的N-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-乙酰胺在酮溶剂和极性溶剂的混合物的存在下接触，以得到式(I)的阿普斯特；
(b)任选地将阿普斯特分离并纯化；
(c)将在步骤(b)中得到的阿普斯特转化为阿普斯特的晶体形式B；
(d)任选地将阿普斯特的晶体形式B分离并纯化。
在第十三实施方案中，本申请提供制备无定形形式的阿普斯特的方法，其包括：
a)将阿普斯特在合适的溶剂或其混合物中溶解；
b)任选地将步骤(a)的溶液加热；
c)将水作为反溶剂加入到阿普斯特的溶液中；或者将阿普斯特的溶液加入到水中；
d)将固体分离；
e)任选地将产物在合适的温度下干燥。
在第十四实施方案中，本发明提供阿普斯特的脱氧(desoxo)杂质，其被指定为杂质M并且具有以下结构：
在第十五实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含根据本申请的方法制备的式(I)的阿普斯特以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
发明详述
本申请提供用于获得式(I)的阿普斯特的新合成方法及其相关中间体。
在第一实施方案中，本申请提供制备式(II)的氨基砜或其立体异构体及它们的药学上可接受的盐的方法，
其包括：
(a)使式(III)的苄腈与二甲基砜在碱存在下于合适的溶剂中反应，以得到式(IVa)的化合物，随后进行其转化，以得到式(IV)的烯胺；
其中M＝Na、K
(b)将式(IV)的烯胺在合适的溶剂存在下还原，以得到式(II)的氨基砜；
(c)任选地将式(II)的氨基砜进行纯化。
步骤(a)可以在一种或多种合适的碱存在下进行。可用于步骤(a)的合适的碱包括但不限于氨基钠、氨基钾、钠的C1-C20醇盐、钾的C1-C20醇盐、镁的C1-C20醇盐、氢化钠、氢化钾等。
步骤(a)可以在一种或多种合适的溶剂中进行。可用于步骤(a)的合适的溶剂包括但不限于醚溶剂，例如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、茴香醚、1,4-二噁烷等；酮溶剂，例如丙酮、二烷基酮等；芳烃溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯、四氢化萘等；腈溶剂，例如乙腈、丙腈等；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；酯溶剂，例如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等；或者酰胺溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等；二甲基亚砜或其混合物。
在一实施方案中，可将式(IVa)的化合物的烯胺盐直接还原，而无需转化为其式(IV)的相应烯胺，以得到式(II)的氨基砜。可采用与烯胺化合物(IV)的游离碱基本相似的反应条件。
本领域已知的用于将烯胺还原成胺的任意还原剂都可用于步骤(b)中的还原。可用于步骤(b)的还原剂包括但不限于三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、钯、拉尼镍等。
步骤(b)中的还原可以在酸存在下进行，所述酸例如但不限于乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、4-(三氟甲基)苯甲酸、对甲苯磺酸、盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、苯磺酸等。
涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的分离和纯化的步骤(c)如果需要可以通过任意合适的分离或纯化操作实现，例如过滤、离心、萃取、酸-碱处理、结晶、常规的分离和精制手段(例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、相转移色谱法、柱色谱法)或通过这些操作的组合。
根据具体步骤中使用的溶剂或溶剂混合物，可实施上述步骤的温度为约0℃至约100℃，优选约5℃至约60℃。
在第二实施方案中，本申请提供制备式(Va)或其立体异构体的方法，
其包括：
(a)使式(II)的外消旋1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性酸在合适的溶剂存在下接触，以形成式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐；
(b)任选地分离并纯化式(V)的氨基砜的手性酸盐；
(c)将式(V)的氨基砜的手性酸盐用碱在合适的溶剂中处理，以形成式(Va)的手性氨基砜；
(d)任选地分离并纯化式(Va)的手性氨基砜。
步骤(a)可以在一种或多种合适的溶剂中进行。可用于步骤(a)的合适的溶剂包括但不限于醚溶剂，例如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、茴香醚、1,4-二噁烷等；酮溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮等；芳烃溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯、四氢化萘等；腈溶剂，例如乙腈、丙腈等；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；酯溶剂，例如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等；或者酰胺溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；或者酸，例如甲酸、乙酸、丙酸；水或它们的混合物。
可用于步骤(a)的合适的手性酸包括但不限于以下酸的单独的对映异构体：10-樟脑磺酸、樟脑酸、甲氧基乙酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、扁桃酸衍生物(例如乙酰基扁桃酸、丙基扁桃酸)、乳酸、布洛芬、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸、萘普生等。具体地，可用于步骤(a)的合适的手性酸包括但不限于酒石酸、二苯甲酰酒石酸和二甲苯酰酒石酸。更具体地，合适的手性酸可以是二苯甲酰酒石酸。拆分也可以在任意Pope-Peachey拆分条件下或任意常规拆分方法条件下进行。对于Pope-Peachey拆分，可将水中的有机或无机酸连同手性拆分剂在手性酸、有机/无机酸和水的任意摩尔比下用于手性拆分过程。
涉及式(V)的化合物或其药学上可接受的盐的分离和纯化的步骤(b)如果需要可以通过任意合适的分离或纯化操作实现，例如过滤、离心、萃取、酸-碱处理、结晶、常规的分离和精制手段(例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、相转移色谱法、柱色谱法)或通过这些操作的组合。可以使用能够溶解盐的任意合适的溶剂进行纯化，以将手性纯度提高到所需的水平。
步骤(c)可以在一种或多种合适的碱以及一种或多种合适的溶剂存在下进行。可用于步骤(c)的合适的碱包括但不限于有机碱，例如吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、1,1,3,3-四甲基胍、DBU、DABCO等；无机碱，例如金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)、金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等)。
步骤(c)可以在一种或多种合适的溶剂中进行。可用于步骤(c)的合适的溶剂包括但不限于芳烃溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯、四氢化萘等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿等；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；水以及它们的混合物。
涉及式(Va)的化合物或其药学上可接受的盐的分离和纯化的步骤(d)如果需要可以通过任意合适的分离或纯化操作实现，例如过滤、离心、萃取、酸-碱处理、结晶、常规的分离和精制手段(例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、相转移色谱法、柱色谱法)或通过这些操作的组合。
任选地，可将所得的式(Va)的手性氨基砜在一种或多种合适的溶剂中进行纯化。
根据具体步骤中使用的溶剂或溶剂混合物，可实施上述步骤的温度为约0℃至约100℃，优选约25℃至约70℃。
在第三实施方案中，本申请提供制备式(I)的阿普斯特或其立体异构体的方法，
其包括：
(a)使式(II)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性酸在合适的溶剂存在下接触，以形成式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐；
(b)任选地分离并纯化式(V)的氨基砜的手性酸盐；
(c)任选地用碱处理式(V)的氨基砜的手性酸盐，以形成式(Va)的手性氨基砜；
(d)使式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐或式(Va)的手性氨基砜与式(VI)的N-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-乙酰胺在合适的溶剂存在下接触，以得到式(I)的阿普斯特；
(e)任选地将式(I)的阿普斯特进行纯化。
用于步骤(a)、(b)和(c)的试剂、溶剂和反应条件可以选自本发明第一和第二实施方案的步骤中所述的一种或多种合适的试剂、溶剂和工艺条件。
步骤(d)可以在一种或多种合适的溶剂中进行。可用于步骤(c)的合适的溶剂包括但不限于醚溶剂，例如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、茴香醚、1,4-二噁烷等；酮溶剂，例如丙酮、二烷基酮等；芳烃溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯、四氢化萘等；腈溶剂，例如乙腈、丙腈等；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；酯溶剂，例如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等；或者酰胺溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺；或者酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、苯磺酸；或者酸酐(例如乙酸酐、丙酸酐)与水的组合；或者它们的混合物。
涉及式(I)的化合物的分离和纯化的步骤(e)如果需要可以通过任意合适的分离或纯化操作实现，例如过滤、离心、萃取、酸-碱处理、结晶、常规的分离和精制手段(例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、相转移色谱法、柱色谱法)或通过这些操作的组合。
根据具体步骤中使用的溶剂或溶剂混合物，可实施上述步骤的温度为约0℃至约100℃，优选约25℃至约100℃。
在第四实施方案中，本申请提供制备式(I)的阿普斯特或其立体异构体的方法，
其包括：
(a)使式(III)的苄腈与二甲基砜在碱存在下于合适的溶剂中反应，以得到式(IVa)的化合物，随后进行其转化，以得到式(IV)的烯胺；
其中M＝Na、K
(c)将式(IV)的烯胺在合适的溶剂存在下还原，以得到式(II)的氨基砜；
(c)任选地将式(II)的氨基砜进行纯化；
(d)使式(II)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性酸在合适的溶剂存在下接触，以形成式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐；
(e)任选地分离并纯化式(V)的氨基砜的手性酸盐；
(f)任选地用碱处理式(V)的氨基砜的手性酸盐，以形成式(Va)的手性氨基砜；
(g)使式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐或式(Va)的手性氨基砜与式(VI)的N-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-乙酰胺在合适的溶剂存在下接触，以得到式(I)的阿普斯特；
(h)任选地将式(I)的阿普斯特进行纯化。
用于步骤(a)至(h)的试剂、溶剂和反应条件可以选自本发明第一、第二和第三实施方案的步骤中所述的一种或多种合适的试剂、溶剂和工艺条件。
在第五实施方案中，本申请提供式(Va)的手性氨基砜的晶体形式，其特征在于它的粉末X射线衍射(PXRD)图谱具有在约5.97±0.2、17.81±0.2、19.85±0.2和26.07±0.2度2θ处的峰。在实施方案中，本申请提供式(Va)的手性氨基砜的晶体形式，其特征在于它的PXRD图谱具有位于约11.88±0.2、15.88±0.2、21.96±0.2和26.72±0.2度2θ处的另外的峰。在其他实施方案中，本申请提供式(Va)的手性氨基砜的晶体形式，其特征在于它的PXRD图谱具有位于约12.10±0.2、20.72±0.2和22.18±0.2度2θ处的另外的峰。
在第六实施方案中，本申请提供式(Va)的手性氨基砜的晶体形式，其特征在于它的粉末X射线衍射(PXRD)图谱具有在约5.97±0.2、11.88±0.2、12.10±0.2、15.88±0.2、17.81±0.2、19.85±0.2、20.72±0.2、21.96±0.2、22.18±0.2、26.07±0.2和26.72±0.2度2θ处的峰。
在第七实施方案中，本申请提供式(Va)的手性氨基砜的晶体形式，其可由具有位于基本上如图1的图谱所示处的峰的PXRD图谱表征。
本文中所报告的PXRD数据是通过使用铜Kα辐射的PANalytical X射线衍射仪获得的。本发明中所获得的式(Va)的手性氨基砜和/或式(I)的阿普斯特的化学纯度和手性纯度大于95％。
在第八实施方案中，本申请提供制备式(II)的外消旋氨基砜及其药学上可接受的盐的方法，
其包括：
(a)使式(Vb)的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺及其药学上可接受的盐与卤化试剂在合适的溶剂存在下反应，以得到式(VII)的卤代胺；
其中X＝Cl、F、Br、I
(b)将式(VII)的卤代胺在合适的碱存在下于合适的溶剂中处理，以得到式(IV)的烯胺；
其中X＝Cl、F、Br、I
(c)将式(IV)的烯胺在还原剂和合适的溶剂存在下转化为式(II)的外消旋氨基砜；
(d)任选地将式(II)的外消旋氨基砜进行纯化。
可用于步骤(a)的合适的卤化试剂包括但不限于二氯异氰尿酸钠(NaDCC)、三氯异氰尿酸、N,N’-二氯双(2,4,6-三氯苯基)脲、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、次氯酸钠、次溴酸钠等。
步骤(a)可以在一种或多种合适的溶剂中进行。可用于步骤(a)的合适的溶剂包括但不限于醚溶剂，例如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、茴香醚、1,4-二噁烷等；芳烃溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯、四氢化萘等；氯化烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷等；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；水；及其混合物。
可用于步骤(b)的合适的碱包括但不限于有机碱，例如2,4,6-可力丁、2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶、1-二乙基氨基-2-丙醇、N-乙基氨基-2-丙醇、N-乙基二异丙胺、4-乙基吗啉、1-乙基哌啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、1-甲基哌啶、三苄胺、三乙胺、DBU、吡啶、LDA、NaHMDS、KHMDS、氢化钠、氢化钾等。合适的无机碱包括但不限于碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等；碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡、氢氧化锶、氢氧化镁、氢氧化钙等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯等；碱土金属碳酸盐，例如碳酸镁、碳酸钙等；以及碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等。
步骤(b)可以在一种或多种合适的溶剂中进行。可用于步骤(b)的合适的溶剂包括但不限于醚溶剂，例如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、茴香醚、1,4-二噁烷等；芳烃溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯、四氢化萘等；氯化烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷等；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；及其混合物。
步骤(c)可以在一种或多种合适的还原剂中进行。可用于步骤(c)的合适的还原剂包括但不限于硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝等。
步骤(c)可以在一种或多种合适的溶剂中进行。可用于步骤(a)的合适的溶剂包括但不限于醚溶剂，例如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、茴香醚、1,4-二噁烷等；芳烃溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯、四氢化萘等；氯化烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷等；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；水；及其混合物。
涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的分离和纯化的步骤(d)如果需要可以通过任意合适的分离或纯化操作实现，例如过滤、离心、萃取、酸-碱处理、结晶、常规的分离和精制手段(例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、相转移色谱法、柱色谱法)或通过这些操作的组合。
根据具体步骤中使用的溶剂或溶剂混合物，可实施上述步骤的温度为约-20℃至约100℃，优选约0℃至约25℃。
在第九实施方案中，本申请提供制备式(I)的阿普斯特或其立体异构体的方法，
其包括：
(a)使式(Vb)的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺及其药学上可接受的盐与卤化试剂在合适的溶剂存在下反应，以得到式(VII)的卤代胺；
其中X＝Cl、F、Br、I
(b)将式(VII)的卤代胺在合适的碱存在下于合适的溶剂中处理，以得到式(IV)的烯胺；
其中X＝Cl、F、Br、I
(c)将式(IV)的烯胺在还原剂和合适的溶剂存在下转化为式(II)的外消旋氨基砜；
(d)任选地将式(II)的外消旋氨基砜进行纯化；
(e)将式(II)的外消旋氨基砜转化为式(I)的阿普斯特；
(f)任选地将式(I)的阿普斯特进行纯化。
用于步骤(a)至(d)的试剂、溶剂和反应条件可以选自本发明第八实施方案的步骤(a)至(d)中所述的一种或多种合适的试剂、溶剂和工艺条件。
可将本发明中所得到的式(II)的外消旋氨基砜通过本领域已知的方法转化为式(I)的阿普斯特。可将本发明中所得到的中间体分离或直接用于下一步骤。
在第十实施方案中，本发明提供式(VII)的新型化合物，
其中X＝Cl、F、Br、I
本发明还包括式(VII)的新型化合物用于制备阿普斯特或其中间体的用途。
在第十一实施方案中，本申请提供制备式(I)的阿普斯特或其立体异构体的方法，其包括：
(a)使式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐或式(Va)的手性氨基砜与式(VI)的N-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-乙酰胺在酮溶剂和极性溶剂的混合物的存在下接触，以得到式(I)的阿普斯特；
(b)任选地将式(I)的阿普斯特进行纯化。
可用于步骤(a)的合适的酮溶剂包括但不限于丙酮、二烷基酮(诸如甲基乙基酮、甲基异丁基酮)等；或其混合物。
可用于步骤(a)的合适的极性溶剂包括但不限于酸，例如乙酸、甲酸等；醚，例如四氢呋喃、乙醚等；腈，例如乙腈、丙腈等；酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；醇，例如甲醇、乙醇等；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等；二甲基亚砜；水；或其混合物。
在一实施方案中，上述步骤中酮与极性溶剂的比率为25:1v/v，优选约20:1v/v。
可用于步骤(a)的合适的手性酸包括但不限于以下酸的单独的对映异构体：10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴代樟脑酸、甲氧基乙酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、乳酸、布洛芬、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸、萘普生、3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-甲基己酸等。
涉及式(I)的化合物的分离和纯化的步骤(b)如果需要可以通过任意合适的分离或纯化操作实现，例如过滤、离心、萃取、酸-碱处理、结晶、常规的分离和精制手段(例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、相转移色谱法、柱色谱法)或通过这些操作的组合。
根据具体步骤中使用的溶剂或溶剂混合物，可实施上述步骤的温度为约0℃至约100℃，优选约25℃至约100℃。
在具体实施方案中，式(Va)的游离碱是氨基砜中间体，其通过按照文献中已知的方法或者通过用碱中和式(Vb)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐以得到外消旋氨基砜来制备。
在第十二实施方案中，本申请提供制备式(I)的阿普斯特的晶体形式B或其立体异构体的方法，
其包括：
(a)使式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐或式(Va)的手性氨基砜与式(VI)的N-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-乙酰胺在酮溶剂和极性溶剂的混合物的存在下接触，以得到式(I)的阿普斯特；
(b)任选地将阿普斯特分离并纯化；
(c)将在步骤(b)中得到的阿普斯特转化为阿普斯特的晶体形式B；
(d)任选地将阿普斯特的晶体形式B分离并纯化。
用于步骤(a)的试剂、溶剂和反应条件可以选自本发明第十一实施方案的步骤中所述的一种或多种合适的试剂、溶剂和工艺条件。
在本发明的步骤b)中得到的晶体形式可以是任意单一晶体形式或者包含一种或多种本领域已知的阿普斯特的晶体形式的混合物。
步骤b)和d)中的分离如果需要可以通过任何合适的分离方法实现，例如沉淀、过滤、离心、萃取、酸-碱处理、常规的分离和精制手段(例如浓缩、减压浓缩)或通过这些操作的组合。
根据具体步骤中使用的溶剂或溶剂混合物，可实施上述步骤的温度为约0℃至约100℃，优选约25℃至约100℃。
可将在本发明的步骤(b)中得到的阿普斯特通过任意已知的干燥方法进行干燥，和/或可以通过已知的纯化技术进一步纯化。
在一实施方案中，可将阿普斯特的晶体形式B作为晶种加入本发明的步骤(c)中。可使用的晶种的量为约0.5wt％至约50wt％，优选地晶种的量可以是原料的约0.5wt％。
在一个实施方案中，可将在本发明的步骤(c)中得到的反应物在不同温度范围下搅拌适当时间。具体地，可将在本发明的步骤(c)中得到的反应物在约70-95℃的温度下搅拌约2-4小时，随后在约40-65℃下搅拌约10-20小时，并进一步在约25-35℃下搅拌约10-30小时。搅拌温度与时间可基于步骤(b)中得到的阿普斯特向阿普斯特的晶体形式B的转化而变化。
在本发明的一个方面，在步骤(b)中得到的阿普斯特可以是晶体形式A或晶体形式A与阿普斯特其它已知多晶型物的混合物，并且优选地，多晶型转化可以通过X-射线衍射分析进行监测。
在第十三实施方案中，本申请提供制备无定形形式的阿普斯特的方法，其包括：
a)将阿普斯特在合适的溶剂或其混合物中溶解；
b)任选地将步骤(a)的溶液加热；
c)将水作为反溶剂加入到阿普斯特的溶液中；或者将阿普斯特的溶液加入到水中；
d)将固体分离；
e)任选地将产物在合适的温度下干燥。
步骤a)中用于溶解阿普斯特的合适的溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；二甲基亚砜；腈，例如乙腈、丙腈等；酮，例如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丁基酮；醚，例如四氢呋喃、二噁烷；酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯；卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；及其混合物。
在一实施方案中，可将水作为反溶剂通过逐滴或单批的形式(其基于本发明的步骤(a)中所使用的溶剂)加入至本发明的步骤(a)或步骤(b)中得到的反应溶液中。任选地，可将步骤(a)或步骤(b)中得到的溶液加入水中。
根据具体步骤中使用的溶剂或溶剂混合物，可实施上述步骤的温度为约20℃至约100℃。
步骤d)的分离如果需要可以通过任意合适的分离方法实现，例如沉淀、过滤、离心、萃取、酸-碱处理、常规的分离和精制手段(例如浓缩、减压浓缩)或通过这些操作的组合。
本发明的实施方案中的干燥可以通过使用空气盘式干燥器、真空盘式干燥器、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等中的任一个来适当地进行。干燥可以在大气压力或以上或者在减压下进行，具体是在小于约80℃的温度下，并且更具体在小于约60℃的温度下进行。干燥可以进行达到期望产品品质所需的任意时间，例如约30分钟至约24小时或更长。
在本发明的第十三实施方案中得到的无定形阿普斯特基本上无晶体峰。在一实施方案中，在本发明中得到的无定形形式的阿普斯特可含有少于约5wt％的晶体阿普斯特，具体地，所述无定形形式的阿普斯特可包含少于1wt％的晶体阿普斯特。
玻璃-液体转变或玻璃化转变温度是无定形材料从硬且相对脆的状态转变为熔融或橡胶状态的可逆转变。玻璃化转变温度(Tg)总是低于材料的结晶状态(如果存在的话)的熔融温度(Tm)。本发明的无定形阿普斯特的玻璃化转变温度范围是76.03℃至78.83℃。
将本发明中得到的无定形材料在不同温度条件和不同相对湿度百分比下进行加湿研究。在特定实例中，所述加湿研究在本发明的无定形阿普斯特上于约30℃以及分别为60％和90％的相对湿度下进行。本发明中得到的无定形阿普斯特是纯的且非吸湿性的，并且在这些湿度条件下稳定持续约24小时。
可将在任意上述发明中得到的式(I)的阿普斯特任选地通过采用本领域已知的操作进行研磨、碾磨或筛分技术，以得到所要求的粒度。
在第十四实施方案中，本发明提供阿普斯特的脱氧杂质，其被指定为杂质M并且具有以下结构：
阿普斯特的脱氧杂质(杂质M)表示两个阿普斯特单元通过手性氨基硫氧化物链的甲基碳上的亚甲基桥连结。该杂质的形成可以通过在MIBK溶剂中在乙酸的存在下使式(VIII)的2,2'-(丙烷-1,3-二基二磺酰基)双(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙-1-胺)与式(VI)的N-(1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺进行环缩合反应来发生。所述二胺导致阿普斯特的脱氧杂质(杂质M)的形成。阿普斯特的杂质M通过1H-NMR、13C-NMR、IR和质谱以及其它相关的2D NMR研究进行表征。
本发明提供阿普斯特(I)，其基本上不含杂质M。本发明还提供具有以HPLC中面积百分比计，0.01至约0.15％w/w的杂质M的阿普斯特(I)。在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含具有以HPLC中面积百分比计，0.01至约0.15％w/w的杂质M的阿普斯特(I)。
具体地，在一个实施方案中，在本文中所述的任意发明中得到的阿普斯特(I)具有以HPLC中面积百分比计，小于0.01％w/w的杂质M。
在第十五实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含根据本申请的方法制备的式(I)的阿普斯特以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
本发明的方法操作简单、环保、在所要求纯度下提供更好的收率，并且其还可以工业规模实施。
定义
除非上下文另有说明，否则以下定义与本发明结合使用。
本文中所使用的术语“无定形形式”是指本领域技术人员已知的任意无定形固体状态。例如，无定形固体缺少在结晶固体中发现的三维长程有序，尽管在数个分子维度上可能存在短程有序。由于缺乏三维长程有序，无定形固体不像结晶固体那样构造性地衍射X射线。因此，在X-射线粉末衍射实验中，所观察到的是发散的光圈，而不是界限清楚的峰[Journal of Pharmaceutical Sciences，第93卷第1期，2004年1月，第3页]。
除非另外定义，否则如本文中所使用的“基本上不含一种或多种其相应的杂质”是指包含小于约2重量％，或小于约1重量％，或小于约0.5重量％，或小于约0.3重量％，或小于约0.2重量％，或小于约0.1重量％，或小于约0.05重量％，或小于约0.03重量％，或小于约0.01重量％的单个杂质的化合物。
会参照以下实施例对本发明的某些具体方面以及实施方案进行更详细的说明，所述实施例仅出于说明的目的而提供，不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例：
实施例1：1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙烯-1-胺(IV)的制备
将二甲基砜(53.1g，564mmol)加入四氢呋喃(1000ml)和二甲基亚砜(50ml)的混合物中，并在室温下搅拌5-10分钟。在40℃下向反应混合物中加入氨基钠(22.02g，564mmol)，并搅拌10-15分钟。在30分钟内向反应混合物中加入四氢呋喃(200ml)中的3-乙氧基-4-甲氧基苄腈(50g，282mmol)，并在室温下搅拌3小时。在40-45℃下，将反应混合物在减压下蒸馏。向反应物中加入水(750ml)，并在35-40℃下搅拌30分钟。将固体过滤，用水(150ml)洗涤，并在45-50℃于减压下干燥，以得到标题化合物。
收率：63.7g(83％)
实施例2：1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺(II)的制备
将1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙烯-1-胺(IV)(5g，18.43mmol)加入甲醇(25ml)中，并冷却至5℃。向反应混合物中加入甲醇盐酸(10％，5ml)。向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(1.7g，63.85mmol)，并在5℃下保持3小时。将甲醇在35℃下蒸馏。在室温下向反应混合物中加入水(5ml)，并在5℃下用10％氢氧化钠溶液(8ml)将pH调节至12-13。将反应混合物于5℃下搅拌3小时。将固体过滤，用水(5ml)洗涤，并在50-55℃于减压下干燥，以得到标题化合物。
收率：2.7g(53.68％)
实施例3：1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺(II)的制备
在室温下，将1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙烯-1-胺(IV)(5g，18.43mmol)加入甲醇(125ml)中。向反应混合物中加入柠檬酸(7g，36.4mmol)。在5℃下将氰基硼氢化钠(1.7g，63.85mmol)加入反应混合物中，并保持1小时。将甲醇在35℃下蒸馏。在室温下向反应混合物中加入水(50ml)，并在5℃下用20％氢氧化钠溶液(15ml)将pH调节至12-13。在5℃下搅拌反应混合物3小时。将固体过滤，用水(15ml)洗涤，并在50-55℃于减压下干燥，以得到标题化合物。
收率：4.4g(88％)
实施例4：1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺(II)的制备
将二甲基砜(0.639g，0.067mmol)加入二甲基亚砜(10ml)中，并在室温下搅拌5-10分钟。在30℃下将叔丁醇钾(1.89g，0.169mmol)缓慢加入反应混合物中，并搅拌3小时。在30分钟内向反应混合物中加入四氢呋喃(2ml)中的3-乙氧基-4-甲氧基苄腈(1.0g，0.056mmol)，并在室温下搅拌3小时。在30℃下将硼氢化钠(0.213g，0.056mmol)加入反应混合物中，并保持1小时。向反应混合物中加入氯化铵(10ml)，并用乙酸乙酯(20ml)进行萃取。用水(10ml)洗涤乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层在30℃下蒸馏，以得到粗品化合物。用甲基叔丁基醚洗涤粗品化合物，以得到浅黄色固体形式的标题化合物。
收率：750mg(50％)
实施例5：使用(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸拆分1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺(II)
将1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺(II)(95g，348mmol)和(2R,3R)-2,3-双(苯甲酰基氧基)琥珀酸(91g，243mmol)加入水(1805ml)和乙酸(332.5ml)中，并在室温下搅拌。将反应温度缓慢升至97℃，并保持3小时。将反应物冷却至室温，并分离固体。将固体过滤，并用水(100ml)洗涤。将固体于70℃下干燥10小时，以得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐。
收率：78.3g(35.6％)；
手性纯度：98.10％。
实施例6：使用(2R,3R)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸拆分1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺(II)
将1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺(II)(20g，73.2mmol)和(2R,3R)-2,3-双(苯甲酰基氧基)琥珀酸一水合物(28.3g，73.2mmol)加入二甲基甲酰胺(20ml)和甲醇(200ml)中，并在室温下搅拌。将反应温度缓慢升至65℃，并保持2小时。将反应物冷却至室温。将分离的固体在30℃于真空下过滤，并用甲醇(10ml)洗涤。将固体在甲醇(200ml)和二甲基甲酰胺(40ml)中溶解，并加热至65℃。将反应混合物保持在65℃下持续2小时，然后使其冷却至室温。将固体在30℃于真空下过滤，用甲醇(10ml)洗涤，并在70℃下干燥2小时。将固体在甲醇(168ml)和二甲基甲酰胺(72ml)中溶解，并加热至65℃。将反应混合物保持在65℃下持续2小时，并使其冷却至室温。将固体在30℃于真空下过滤，用甲醇(10ml)洗涤，并在70℃下干燥2小时，以得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的(2R,3R)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸盐。
收率：48.3g(12.4％)；
手性纯度：91.02％。
实施例7：式(Va)的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的制备
将1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(15g，0.079mol)加入水(150ml)中，并在室温下搅拌。向反应混合物中加入10％氢氧化钠水溶液(25ml)，并在室温下搅拌。向反应混合物中加入甲苯(150ml)，并在室温下搅拌3小时。使层分离，并向水层中加入二氯甲烷(75ml)，并在室温下搅拌30分钟。分离有机层，并在50℃以下于真空下蒸馏，以得到作为产物的标题化合物。
收率：6.5g
实施例8：式(Va)的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的制备
在室温下，将氢氧化钠(7g，0.175mol)加入水(110ml)中，并冷却至0-5℃。向反应混合物中加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(50g，0.079mol)，并在0-5℃下搅拌2小时。过滤反应混合物，并用水(50ml)洗涤湿固体。将固体在60-75℃的烘箱中干燥，以得到标题化合物。
收率：18.5g
实施例9：1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙烯-1-胺(IV)的制备
在室温下，将式(Vb)的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺(1.40g，5.12mmol，82.9％ee)溶解于二氯甲烷(60ml)中。向反应混合物中加入水(15ml)，溶液的pH为7.6。在25℃下将NaDCC(707mg，2.76mmol)加入反应混合物中，混合物的pH升高至8.5。在25℃下强力搅拌该混合物45分钟。用水(30ml)洗涤有机层，并分离水相。向有机层中加入DBU(825μl，5.52mmol)，并在室温下搅拌1小时。用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，并蒸发至干，以得到黄色固体形式的标题化合物。
收率：1.38g(99％)。
实施例10：1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙烯-1-胺(IV)的制备
在室温下，将包含20％N-Ac-亮氨酸的式(Vb)的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺(1.56g，5.06mmol，82.9％ee)溶解于二氯甲烷(60ml)中。加入水(15ml)，并用1M的氢氧化钠将溶液的pH调节至9.5。向反应混合物中加入NaDCC(712mg，2.76mmol)，pH降低至8.9。在25℃下强力搅拌混合物45分钟。向反应混合物中加入水(30ml)，并使层分离。将DBU(825μL，5.52mmol)加入有机层中，并在室温下搅拌1小时。用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，并蒸发至干，以得到黄色固体形式的标题化合物。
收率：1.40g(>99％)。
实施例11：1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺(II)的制备
将式(IV)的烯胺(503mg，1.85mmol)溶解于四氢呋喃(3ml)和甲醇(10ml)的混合物中。向反应混合物中加入柠檬酸(889mg，4.62mmol)，并在30℃下搅拌15分钟，然后冷却至0℃。在0℃下将硼氢化钠(142mg，3.75mmol)分批加入反应混合物中，将温度保持在低于5℃。混合物在加入结束时变为雾状，并于0℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(20ml)洗涤水层。分离pH为3-4的水溶液，冷却至0℃，并用5M的氢氧化钾碱化至pH11-12。在0℃下搅拌30分钟后析出白色固体。将白色固体滤出，用水(15ml)洗涤，并在真空下干燥，以得到标题化合物。
收率：255mg(50％)。
实施例12：阿普斯特(I)的制备
将N-(1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-4基)乙酰胺(1.705g，8.31mmol)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(5g，7.92mmol)加入乙酸(50ml)中，并在室温下搅拌。将反应温度缓慢升至95℃，并保持15个小时。将反应混合物在60-65℃于减压下蒸馏30分钟。向反应物中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢盐溶液(30ml)，并在35-40℃下搅拌2小时。将固体在30℃于真空下过滤，并用水(5ml)洗涤。向固体中加入乙醇(30ml)和丙酮(15ml)，加热至55℃，并保持2小时。将固体在30℃于真空下过滤，并在65℃下干燥5小时，以得到作为产物的阿普斯特。
实施例13：阿普斯特(I)的制备
将N-(1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺(5g，7.92mmol)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(1.70g，8.31mmol)加入二甲基甲酰胺(25ml)中，并在室温下搅拌。将反应温度缓慢升至95℃，并保持8小时。在室温下向反应物中加入水(50ml)和乙酸乙酯(20ml)，并搅拌15分钟。将固体过滤，并将其在己烷(20ml)中制浆。将固体过滤，并在65℃下干燥30分钟，以得到作为产物的阿普斯特。
收率：2.8g(77％)
实施例14：阿普斯特(I)的制备
将(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(6.5g，0.023mol)加入甲苯(120ml)中，并在室温下搅拌。在室温下向反应混合物中加入乙酸(30ml)和N-乙酰基邻苯二甲酸酐(5.12g，0.024mol)。将反应混合物的温度升至100-105℃，并保持8-10小时。将溶剂在低于60℃的温度下在真空下蒸馏，并将反应混合物冷却至室温。在室温下，将甲基乙基酮(150ml)加入反应混合物中。将反应混合物的温度升至50-60℃，并加入10％碳酸氢钠溶液(150ml)，接着加入水(50ml)。使层分离，在真空下将有机层蒸馏至其初始体积的四分之一，并冷却至0-5℃。将反应混合物保持在0-5℃下持续1-2小时。将固体过滤，用甲基乙基酮(15ml)洗涤，并在烘箱中干燥，以得到作为产物的阿普斯特。
收率：8.5g
实施例15：阿普斯特(I)的制备
将(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(5g，0.018mol)加入甲基乙基酮(50ml)中，并在室温下搅拌。在共沸条件下将反应混合物回流以移除水。在室温下向反应混合物中加入乙酸(10ml)和N-乙酰基邻苯二甲酸酐(3.94g，0.019mol)。将反应混合物的温度升至80-85℃，并保持8-10小时。将反应混合物冷却至60℃，并在50-60℃下向反应混合物中加入10％碳酸氢钠溶液(150ml)。使层分离，在真空下将有机层蒸馏至最小体积，并将反应物冷却至0-5℃。将反应混合物保持在0-5℃下持续2小时。将固体过滤，用甲基乙基酮(5ml)洗涤，并在烘箱中干燥，以得到作为产物的阿普斯特。
收率：6g
实施例16：阿普斯特(I)的制备
将(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(4g，0.014mol)加入甲基乙基酮(40ml)中，并在室温下搅拌。在室温下向反应混合物中加入乙酸(8ml)和N-乙酰基邻苯二甲酸酐(3.15g，0.015mol)。将反应混合物的温度升至100-105℃，并保持6-10小时。在25-30℃下将水(40ml)加入反应混合物中，并在50-60℃下搅拌反应混合物15分钟。使层分离，并在50-60℃下将10％碳酸氢钠溶液(32ml)加入有机层中。使层分离，并将10％氯化钠溶液(32ml)加入有机层中。分离有机层，并在真空下蒸馏至最小体积，并将反应物冷却至0-5℃。将反应混合物保持在0-5℃下持续2小时。将固体过滤，用甲基乙基酮(8ml)洗涤，并在烘箱中干燥，以得到作为产物的阿普斯特。
收率：4.8g
实施例17：阿普斯特(I)的制备
将乙酸(20ml)加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(10g，36.6mol)在甲基异丁基酮(60ml)中的混合物中，并在室温下搅拌。向反应混合物中加入N-(1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺(7.88g，38.4mol)，加热至96℃，并保持30小时。在室温下向反应混合物中加入水(80ml)。分离有机层，用水(40ml)和10％碳酸氢钠溶液(40ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层加热至95℃，并保持半小时。将反应混合物加热至55℃，并加入阿普斯特的晶种。将反应混合物保持在45℃下持续8小时，随后在25℃下搅拌5小时。将固体过滤，用甲基异丁基酮(20ml)洗涤，并在62℃于真空下干燥12小时，以得到作为产物的标题化合物。
收率：12.6g
实施例18：阿普斯特(I)的制备
将二甲基亚砜(2.5ml)加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(5g，18.29mol)在甲基异丁基酮(50ml)中的混合物中，并在室温下搅拌。向反应混合物中加入N-(1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺(3.94g，19.21mol)，加热至96℃，并保持15小时。在室温下向反应混合物中加入水(50ml)。分离有机层，用水(20ml)和10％碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。将反应混合物搅拌至25℃，并加入阿普斯特的晶种。搅拌反应混合物，并将其保持在25℃下持续6小时。将固体过滤，用甲基异丁基酮(10ml)洗涤，并在62℃于真空下干燥4小时，以得到作为产物的标题化合物。
收率：6.3g
实施例19：阿普斯特的晶体形式B的制备
将阿普斯特(100g，0.217mol)加入甲基异丁基酮(900ml)中，并在30-35℃下搅拌。将反应混合物加热至90-95℃，并搅拌1-2小时。将反应物冷却至75℃，并通过微米过滤器过滤，并用甲基异丁基酮(100ml)洗涤。将合并的滤液加热至90-95℃。将反应物冷却至40-45℃，并加入阿普斯特形式B的晶种。将反应物保持在40-45℃下持续6-7小时，并在30-35℃下保持14-16小时。在30-35℃下用布氏漏斗过滤反应物，并用甲基异丁基酮(50ml)洗涤。将所得到的固体在75-85℃于真空下干燥8-9小时，以得到标题化合物。
收率：30g
实施例20：无定形阿普斯特的制备
将阿普斯特(5g)在45℃的甲醇(150ml)中溶解。将澄清溶液滴加至0-5℃的水(250ml)中。将固体过滤，用水(200ml)洗涤，并于40℃在真空下干燥约6-8小时，以得到标题化合物。
实施例21：无定形阿普斯特的制备
将阿普斯特(5g)在28℃的二甲基亚砜(25ml)中溶解。将澄清溶液滴加至0-5℃的水(80ml)中。将固体过滤，用水(20ml)洗涤，并于40℃在真空下干燥约6-8小时，以得到标题化合物。
实施例22：无定形阿普斯特的制备
将阿普斯特(5g)在50℃的乙腈(25ml)中溶解。将澄清溶液滴加至0-5℃的水(50ml)中。将固体过滤，并于25-30℃在真空下干燥约5-6小时，以得到标题化合物。
实施例23：无定形阿普斯特的制备
将阿普斯特(5g)在28℃的甲醇(8ml)和二甲基亚砜(10ml)的混合物中溶解。将澄清溶液滴加至0-5℃的水(100ml)中。将固体过滤，并于25-30℃在真空下干燥约12小时，以得到标题化合物。
实施例24：无定形阿普斯特的制备
将阿普斯特(1g)在50℃的丙酮(15ml)中溶解。将澄清溶液滴加至0-5℃的水(50ml)中。将固体过滤，并于25-30℃在真空下干燥约5-6小时，以得到标题化合物。
实施例25：无定形阿普斯特的制备
将阿普斯特(1g)在50℃的丙酮(15ml)中溶解。在0-5℃下，将预冷却的水(50ml)加入至阿普斯特混合物中。将固体过滤，并于25-30℃在真空下干燥约5-6小时，以得到标题化合物。
实施例26：无定形阿普斯特的加湿
将无定形阿普斯特(1g)保持在30℃且相对湿度为60％的加湿室中持续20小时，通过X射线衍射图发现无定形形式得到保持。
实施例27：无定形阿普斯特的加湿
将无定形阿普斯特(1g)保持在30℃且相对湿度为90％的加湿室中持续20小时，通过X射线衍射图发现无定形形式得到保持。
实施例28：制备阿普斯特的脱氧杂质(杂质M)的方法
将溶剂从母液(其中一个车间(plant)批次中)中蒸馏出后得到的式(II)的外消旋氨基砜(150g)、N-(1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺(113g)、甲基异丁基酮(300ml)和乙酸(700ml)装入圆底烧瓶中，并在室温下搅拌。将混合物加热至98-100℃，并保持3小时。在低于60℃于真空下将溶剂由反应物蒸发。在室温下，将二氯甲烷(300ml)水(200ml)加入反应物，并搅拌10分钟。分离各有机层，并用水(2X 200ml)洗涤。在真空下蒸馏合并的有机层。将甲基异丁基酮(750ml)加入残余物中，并在室温下保持15小时。将固体过滤，用甲基异丁基酮(100ml)洗涤，并在85℃于真空下干燥10-12小时。将干燥的化合物吸附在硅胶上并进行快速柱色谱法，并通过收集所需的馏分来分离杂质。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.45(s,6H),9.4(2NH),8.75(d,2H),7.65(t,2H)7.48(d,2H),5.85(m,2H),4.6&3.65(m,4H),4.1(4H),7.15(d,4H),6.8(d,2H),3.8(6H),3.15(t,4H),2.4(m,2H),2.25(s,6H)；
质谱数据：m/Z＝931(M-1)和m/Z＝955(无加合物)。

Claims (24)

1.制备式(II)的氨基砜或其立体异构体及它们的药学上可接受的盐的方法，
其包括：
(a)使式(III)的苄腈与二甲基砜在碱存在下于合适的溶剂中反应，以得到式(IVa)的化合物，随后进行其转化，以得到式(IV)的烯胺；
其中M＝Na、K
(b)将式(IV)的烯胺在合适的溶剂存在下还原，以得到式(II)的氨基砜；
(c)任选地将式(II)的氨基砜进行纯化。
2.权利要求1的方法，其中步骤a)中使用的碱选自氨基钠、氨基钾、钠的C1-C20醇盐、钾的C1-C20醇盐、镁的C1-C20醇盐、氢化钠和氢化钾。
3.权利要求1的方法，其中步骤b)在酸存在下进行，所述酸选自乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、4-(三氟甲基)苯甲酸、对甲苯磺酸、盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸和苯磺酸。
4.制备式(Va)或其立体异构体的方法，
其包括：
(a)使式(II)的外消旋1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性酸在合适的溶剂存在下接触，以形成式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐；
(b)任选地分离并纯化式(V)的氨基砜的手性酸盐；
(c)将式(V)的氨基砜的手性酸盐用碱在合适的溶剂中处理，以形成式(Va)的手性氨基砜；
(d)任选地分离并纯化式(Va)的手性氨基砜。
5.权利要求4的方法，其中步骤a)中使用的手性酸选自以下酸的单独的对映异构体：10-樟脑磺酸、樟脑酸、甲氧基乙酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、例如乙酰基扁桃酸、丙基扁桃酸的扁桃酸衍生物、乳酸、布洛芬、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸和萘普生。
6.权利要求4的方法，其中步骤c)中使用的碱选自吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、1,1,3,3-四甲基胍、DBU、DABCO、碳酸钠、碳酸钾、例如碳酸氢钠、碳酸氢钾的金属碳酸氢盐、例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙的金属氢氧化物。
7.制备式(I)的阿普斯特或其立体异构体的方法，
其包括：
(a)使式(II)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性酸在合适的溶剂存在下接触，以形成式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐；
(b)任选地分离并纯化式(V)的氨基砜的手性酸盐；
(c)任选地用碱处理式(V)的氨基砜的手性酸盐，以形成式(Va)的手性氨基砜；
(d)使式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐或式(Va)的手性氨基砜与式(VI)的N-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-乙酰胺在合适的溶剂存在下接触，以得到式(I)的阿普斯特；
(e)任选地将式(I)的阿普斯特进行纯化。
8.权利要求7的方法，其中步骤d)中使用的溶剂选自醚、酮溶剂、芳烃溶剂、腈溶剂、醇溶剂、酯溶剂、酰胺溶剂、酸溶剂、水及其混合物。
9.制备式(I)的阿普斯特或其立体异构体的方法，
其包括：
(a)使式(III)的苄腈与二甲基砜在碱存在下于合适的溶剂中反应，以得到式(IVa)的化合物，随后进行其转化，以得到式(IV)的烯胺；
其中M＝Na、K
(b)将式(IV)的烯胺在合适的溶剂存在下还原，以得到式(II)的氨基砜；
(c)任选地将式(II)的氨基砜进行纯化；
(d)使式(II)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性酸在合适的溶剂存在下接触，以形成式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐；
(e)任选地分离并纯化式(V)的氨基砜的手性酸盐；
(f)任选地用碱处理式(V)的氨基砜的手性酸盐，以形成式(Va)的手性氨基砜；
(g)使式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐或式(Va)的手性氨基砜与式(VI)的N-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-乙酰胺在合适的溶剂存在下接触，以得到式(I)的阿普斯特；
(h)任选地将式(I)的阿普斯特进行纯化。
10.式(Va)的手性氨基砜的晶体形式，其特征在于它的粉末X射线衍射(PXRD)图谱具有在约5.97±0.2、17.81±0.2、19.85±0.2和26.07±0.2度2θ处的峰。
11.权利要求10的式(Va)的手性氨基砜的晶体形式，其还包括位于约11.88±0.2、15.88±0.2、21.96±0.2和26.72±0.2处的2θ峰。
12.权利要求10和11的式(Va)的手性氨基砜的晶体形式，其还包括位于约12.10±0.2、20.72±0.2和22.18±0.2处的2θ峰。
13.制备式(II)的外消旋氨基砜及其药学上可接受的盐的方法，
其包括：
(a)使式(Vb)的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺及其药学上可接受的盐与卤化试剂在合适的溶剂存在下反应，以得到式(VII)的卤代胺；
其中X＝Cl、F、Br、I
(b)将式(VII)的卤代胺在合适的碱存在下于合适的溶剂中处理，以得到式(IV)的烯胺；
其中X＝Cl、F、Br、I
(c)将式(IV)的烯胺在还原剂和合适的溶剂存在下转化为式(II)的外消旋氨基砜；
(d)任选地将式(II)的外消旋氨基砜进行纯化。
14.权利要求13的方法，其中步骤a)中使用的卤化试剂选自二氯异氰尿酸钠(NaDCC)、三氯异氰尿酸、N,N’-二氯双(2,4,6-三氯苯基)脲、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、次氯酸钠和次溴酸钠。
15.权利要求13的方法，其中步骤c)中使用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠和二异丁基氢化铝。
16.式(VII)的新型化合物，
其中X＝Cl、F、Br、I。
17.制备式(I)的阿普斯特或其立体异构体的方法，其包括：
(a)使式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐或式(Va)的手性氨基砜与式(VI)的N-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-乙酰胺在酮溶剂和极性溶剂的混合物的存在下接触，以得到式(I)的阿普斯特；
(b)任选地将式(I)的阿普斯特进行纯化。
18.权利要求17的方法，其中步骤a)中使用的酮溶剂选自丙酮、二烷基酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及其混合物。
19.权利要求17的方法，其中步骤a)中使用的极性溶剂选自酸溶剂、醚、腈、酯、醇、酰胺、水及其混合物。
20.制备式(I)的阿普斯特的晶体形式B或其立体异构体的方法，其包括：
(a)使式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐或式(Va)的手性氨基砜与式(VI)的N-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-乙酰胺在酮溶剂和极性溶剂的混合物的存在下接触，以得到式(I)的阿普斯特；
(b)任选地将阿普斯特分离并纯化；
(c)将在步骤(b)中得到的阿普斯特转化为阿普斯特的晶体形式B；
(d)任选地将阿普斯特的晶体形式B分离并纯化。
21.制备无定形形式的阿普斯特的方法，其包括：
a)将阿普斯特在合适的溶剂或其混合物中溶解；
b)任选地将步骤(a)的溶液加热；
c)将水作为反溶剂加入到阿普斯特的溶液中；或者将阿普斯特的溶液加入到水中；
d)将固体分离；
e)任选地将产物在合适的温度下干燥。
22.权利要求21的方法，其中步骤a)中使用的溶剂选自二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；二甲基亚砜、腈、酮、醚、酯、卤代烃、醇及其混合物。
23.阿普斯特的脱氧杂质的化合物(杂质M)：
24.式(I)的阿普斯特，其基本上不含脱氧杂质(杂质M)。
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