CN107922332A - 阿普斯特的新形式及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了阿普斯特半甲苯溶剂化物、阿普斯特水合物和阿普斯特无水物的新晶型以及阿普斯特无定型形式，和制备这些形式的方法。

Description

阿普斯特的新形式及其制备方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年8月28日提交的美国临时申请序列号62/211,280和2016年1月15日提交的美国临时申请序列号62/279,147作为优先权，其各自通过引用的方式整体并入本文。
关于由联邦政府赞助开发的发明的权利的声明
不适用
参考在“磁盘”上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录
不适用
发明背景
阿普斯特(apremilast)是一种磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，用于治疗(1)活性银屑病性关节炎成人患者，(2)中度至重度斑块状银屑病患者，其为光疗或全身治疗的候选者。
美国专利6,962,940B2中，Muller等公开了在HOAc(乙酸)中，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺N-Ac-L-亮氨酸盐1和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐2混合物加热回流(温度)过夜制备阿普斯特的方法(流程1)。
流程1：阿普斯特制备(美国专利号6,962,940B2)
通过减压蒸馏除去大部分HOAc，然后向浓缩物中加入EtOAc，获得均匀的溶液。依次用H2O(2次)、饱和的NaHCO3(aq)(2次)、饱和的NaCl(aq)(2次)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤混合物，通过减压蒸馏除去大部分EtOAc，得到阿普斯特粗品，然后在丙酮/EtOH混合液中重结晶，得到阿普斯特纯品，产率为75％，98％ee。所得阿普斯特的纯度和多晶型物信息没有报道。
US 20140081032A1公开了一个非常相关的实施例，其中首先中和d3-(S)-氨基砜-N-Ac-L-亮氨酸盐d3-1，无需进一步纯化即得到其相应的d3-(S)-氨基砜。d3-(S)-氨基砜直接用于阿普斯特的制备(流程2)。
流程2：U2014081032A1中d3-阿普斯特的制备
将含有d3-(S)-氨基砜和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐2的混合物在HOAc/THF混合液中加热回流24小时(温度为)。反应完成后，混合物用THF和IPAc稀释。所得混合物依次用10％NaH2PO4(aq)(3次)和H2O(3次)洗涤。洗涤后的混合物减压浓缩，得到d3-阿普斯特粗品。在IPAc/MTBE混合物和丙酮/EtOH混合物连续重结晶后，得到d3-阿普斯特纯品，产率为79％，纯度为99.9％，99.0％ee。所得阿普斯特的多晶型物信息没有报道。
在美国专利号7,893,101B2号和8,093,283B2中，Celgene公司公开了阿普斯特的几种多晶，包括A型、B型、C型、D型、E型、F型和G型。
发明简要内容
本发明提供了一种制备阿普斯特的方法，和阿普斯特半甲苯溶剂化物、无水物和水合物的新型晶型形式。还提供了阿普斯特的无定型形式。还提供了制备这些晶型和无定型形式的方法。阿普斯特半甲苯溶剂化物、无水物和水合物的晶型形式表示为晶型I和II，晶型3和晶型4。
通过XRPD(X射线粉末衍射)分析、TGA(热重分析)分析和DSC(差示扫描量热法)分析对上述的无定型和晶型形式进行表征。
与本领域公开的制备方法相比，本公开中的反应在HOAc/甲苯中且在较低温度(90℃，与118℃相比)下进行，阿普斯特粗品在冷却过程中沉淀而无需任何溶剂置换和水溶液处理。也就是说，使用较低的反应温度，无需复杂的溶剂置换和水溶液处理。由沉淀直接得到的阿普斯特是阿普斯特半甲苯晶型(晶型I)。
与US8093293公开的晶型F相比，本公开中的晶型3和晶型4的制备时间较少，且即使在40℃/75％RH条件下仍稳定达4周。
附图的简要说明
图1提供了阿普斯特半甲苯溶剂化物晶型(晶型I)的XRPD图谱，其在X-射线粉末衍射仪表征下显示在约7.4、9.0、9.6、11.2、11.9、13.1、13.9、15.3、16.3、17.7、19.3、20.2、20.7、21.3、22.4、23.4、24.7、25.4、26.3、27.5、28.9、29.8、34.4、34.6和39.2±0.2的2θ角处出现峰值。
图2提供了阿普斯特半甲苯溶剂化物晶型(晶型I)的TGA和DSC热分析图。
图3提供了阿普斯特无水物晶型(晶型II)的XRPD图谱，其在X射线粉末衍射仪表征下显示在约7.6、9.1、10.0、11.3、14.3、15.5、16.5、17.9、19.7、20.5、21.5、22.8、23.7、25.0、25.8、26.6、27.8、29.2和30.2±0.2的2θ角处出现峰值。
图4提供了阿普斯特无水物晶型(晶型II)的TGA和DSC热分析图。
图5A-5B提供了阿普斯特无水物晶型(晶型II)的动态蒸汽吸附图。
图6提供了阿普斯特无水物晶型(晶型3)的XRPD图谱，其特征在于X射线粉末衍射仪显示在约10.7、11.2、11.5、12.6、13.1、13.5、13.8、14.7、16.2、17.9、18.7、20.3、20.7、21.5、22.0、22.8、23.5、25.1、25.4、25.7、26.6、27.0、27.5和28.2±0.2的2θ角处出现峰值。
图7提供了阿普斯特晶型3的TGA热分析图。
图8提供了阿普斯特晶型3的DSC热分析图。
图9提供了阿普斯特水合物晶型(晶型4)的XRPD图。
图10提供了阿普斯特晶型4的TGA热分析图。
图11提供了阿普斯特晶型4的DSC热分析图。
图12提供了阿普斯特晶型4的DVS等温线。
图13提供了阿普斯特无定型的XRPD图。
图14提供了阿普斯特无定型的TGA和DSC热分析图。
图15提供了阿普斯特无定型的DVS等温线。
发明的详细说明
现已开发一种制备阿普斯特的简易工艺(如流程3所示)：(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺3(>99.9％ee)和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐2在甲苯和HOAc中在升高的温度下加热直到反应完成。
方案3：d3-阿普斯特的新制备方法
本文还提供了阿普斯特半甲苯溶剂化物、水合物和无水物晶型和无定型。上述所述的晶型和无定型可以通过本文所述的方法制备，并且在一些实施方案中，基本上不含其它结晶形式。术语“基本不含”是指具有10％或更少的量的其它形式，优选8％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或更少。
本发明的实施例
阿普斯特的制备
本文的一个方面，提供了一种制备阿普斯特(基本上如以上方案3所示)的方法，其中：(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺3(>99.9％ee)和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐2在甲苯和HOAc中高温加热直到反应完成。冷却后，可以通过过滤从混合物中收集阿普斯特。
更具体地，可以将在甲苯中的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺3(>99.9％ee)与HOAc和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐2混合，在约90℃下加热约3小时，完成反应。然后冷却至20-30℃，阿普斯特固体从混合物中沉淀。将混合物进一步冷却至约0-10℃并搅拌约30分钟至约2小时，或约1小时，得到阿普斯特半甲苯溶剂化物。固体阿普斯特半甲苯溶剂化物优选地通过过滤收集，获得阿普斯特半甲苯溶剂化物，产率为＞90％，纯度为＞99.5％，＞99.5％ee。在一些实施方案中，可获得阿普斯特半甲苯溶剂化物，产率为91％，纯度为99.94％，＞99.9％ee。在一些实施方案中，所获得的阿普斯特分离为阿普斯特半甲苯溶剂化物(晶型I)。
简言之，制备阿普斯特的方法包括步骤：
a)在高温下，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和HOAc中反应形成混合物；和
b)从所述步骤a)的混合物中分离得到阿普斯特。
在一些实施方案中，所述高温为80-100℃。在其它实施方案中，所述高温为约90℃。如上所述，分离得到的阿普斯特通常为阿普斯特半甲苯溶剂化物。
在一些实施方案中，所述步骤b)的分离包括对步骤a)的混合物进行过滤。
甲苯与HOAc的比例(v/v)通常为约5/1至约15/1，更具体地，可以为约7.5/1(v/v)的比例。
阿普斯特半甲苯溶剂化物晶型(晶型I)
在另一个实施方案中，提供一种阿普斯特半甲苯溶剂化物晶型(在下文中称为晶型I)，其特征在于，X-射线粉末衍射仪显示在约7.4、9.0、9.6、11.2、11.9、13.1、13.9、15.3、16.3、17.7、19.3、20.2、20.7、21.3、22.4、23.4、24.7、25.4、26.3、27.5、28.9、29.8、34.4、34.6和39.2±0.2度的2θ角处出现峰值。晶型I的特征还在于基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中，阿普斯特半甲苯溶剂化物晶型(晶型I)的特征在于：含有上述列表中的至少5个峰、至少7个峰、至少9个峰，或至少11个峰，且具有基本上如图1所示的峰强度。
晶型I的另外一个特征在于，通过热重分析(“TGA”)测量，在高达230℃的温度下重量损失约9％。TGA曲线如图2所示。
晶型I的另外一个特征在于，DSC曲线包含一个在100℃-190℃范围内的吸热峰。DSC曲线如图2所示。
晶型I的制备方法包括：
a)在乙酸存在下，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐和(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺在甲苯中加热，直到反应完成；
b)冷却混合物以得到浆液；
c)过滤并干燥固体，得到阿普斯特晶型I。
阿普斯特无水物晶型(晶型II)
在另一个实施方案中，提供一种阿普斯特无水物晶型(在下文中称为晶型II)，其特征在于，XRPD图谱显示在约7.6、9.1、10.0、11.3、14.3、15.5、16.5、17.9、19.7、20.5、21.5、22.8、23.7、25.0、25.8、26.6、27.8、29.2和30.2±0.2度的2θ角处出现峰值。晶型II的特征还在于基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中，阿普斯特无水物晶型(晶型II)的特征在于含有上述列表中的至少5个峰、至少7个峰、至少9个峰或至少11个峰，和具有基本上如图3所示的峰强度。
晶型II的TGA图如图4所示。如图4所示，在高达120℃的温度下，出现约为2.2％的重量损失。重量损失是由于晶型II表面吸水导致的。图5A和5B中所示的动态蒸汽吸附(DVS)图进一步支持了这一点。参照图5A，晶型II的含水量不仅随着环境中相对湿度(RH)的增加而增加，而且随着相对湿度(RH)的减小而减小。参照图5B，当RH为90％时，含水量高达4.5％。但是，在真空中，40℃以下，水可以被去除。鉴于上述情况，晶型II是吸湿性的。
晶型II的另外一个特征在于，DSC曲线包含一个吸热峰，起始温度约为83.3℃。DSC曲线如图4所示。
晶型II的制备方法包括：
a)在乙腈中加热阿普斯特，得到均匀的溶液；
b)冷却均匀溶液，得到浆液；和
c)过滤和在35-55℃下干燥固体，得到阿普斯特晶型II。
阿普斯特无水物晶型(晶型3)
在另一个实施方案中，提供一种阿普斯特无水物新晶型(在下文中称为晶型3)，其特征在于，X-射线粉末衍射(XRPD)图谱显示在约10.7、11.2、11.5、12.6、13.1、13.5、13.8、14.7、16.2、17.9、18.7、20.3、20.7、21.5、22.0、22.8、23.5、25.1、25.4、25.7、26.6、27.0、27.5和28.2±0.2度的2θ角处出现峰值。晶型3的特征还在于X-射线粉末衍射图谱显示在约11.2、11.5、13.1、13.5、13.8、14.7、16.2、17.9、18.7、20.3、21.5、22.0、22.8、25.1、25.4、25.7、26.6、27.0和28.2±0.2的2θ角处出现峰值。优选地，晶型3的基本上通过如图6所示的X-射线粉末衍射图谱表征。
晶型3进一步在高达120℃的温度下存在约0.33％的失重，如热重分析法(TGA)所测定。TGA曲线如图7所示。
晶型3的另外一个特征在于DSC曲线包含一个在140℃-155℃范围内的吸热事件。DSC曲线如图8所示。
阿普斯特晶型3的制备方法包括：
a)在丙酮中加热阿普斯特，获得均匀溶液；
b)将所述均匀溶液与0-10℃的水混合，得到悬浮液；和
c)对所述悬浮液加热，得到阿普斯特的晶型3。
在一些实施方案中，阿普斯特晶型3的制备方法还包括：
d)过滤所述步骤c)的悬浮液，得到湿滤饼；和
e)对所述湿滤饼干燥，得到分离的阿普斯特晶型3。
在一些实施方案中，所述步骤b)中，丙酮/水的比例(v/v)为约1/4.5至1/12、约1/4至1/10，或约1/8至1/10。在一些实施方案中，丙酮/水(v/v)的比例为约5/42.5。在一些实施方案中，丙酮/水的比例为约1/9。
在一些实施方案中，所述步骤b)在-5-15℃的温度下进行。在一些实施方案中，所述步骤b)在0-10℃的温度下进行。在一些实施方案中，所述步骤b)的温度是约5℃。
在一些实施方案中，所述加热的温度范围为约20至30℃。在一些实施例中，所述加热的温度为约25℃。
阿普斯特水合物晶型(晶型4)
在另一个实施方案中，提供一种阿普斯特水合物新晶型(在下文中称为晶型4)，其特征在于，X-射线粉末衍射(XRPD)图谱显示在约5.4、7.4、8.4、9.8、12.0、14.0、14.9、16.3、16.6、16.9、17.6、18.8、19.6、20.9、21.5、22.3、22.8、23.9、24.4、25.2、25.5、27.2和28.8±0.2度的2θ角处出现峰值。晶型4的特征还在于X-射线粉末衍射图谱显示在约5.4、7.4、8.4、9.8、12.0、14.0、14.9、16.3、16.6、16.9、17.6、18.8、19.6、20.9、21.5、22.3、22.8、23.9、24.4、25.2、25.5、27.2和28.8±0.2的2θ角处出现峰值。优选地，晶型4的特征在于基本上如图9所示的X-射线粉末衍射图谱。
晶型4的特征还在于，通过热重分析(“TGA”)测量，在高达110℃的温度下重量损失约3.298％。TGA曲线如图10所示。
晶型4的特征还在于DSC图包含两个吸热峰，最大温度点在62.16℃和104.25℃。DSC曲线如图11所示。
晶型4的特征还在于吸湿性。在0％和90％RH之间循环条件下，获得随相对湿度(RH)而变化的吸湿和水分释放的动态蒸气吸附(DVS)分析。发现在10％RH条件下，立即增加了约3.3％的重量，表明晶型4是水合物材料。另外，当湿度从10％增加到90％RH时，样品重量没有显着变化，且结果显示晶型4为非吸湿性的(参见图12)。
阿普斯特晶型4的制备方法包括：
a)在丙酮中加热阿普斯特，获得均质溶液；
b)在0-10℃下，合并所述的均匀溶液和水，从而形成悬浮液；
c)过滤所述的悬浮液，得到滤饼；
d)在0-30℃下，将所述的滤饼加入MeOH/H2O共溶液中，以形成第二悬浮液；
e)在0-30℃下，搅拌所述的第二悬浮液5小时以上；和
f)过滤所述的第二悬浮液，得到阿普斯特晶型4。
在一些实施方案中，所述的搅拌步骤e)在0-10℃下进行5小时以上。在一些实施方式中，所述的搅拌步骤e)在约25℃下进行48小时以上。
在一些实施例中，制备所述的阿普斯特晶型4过程中的步骤f)还包括：
f-i)过滤所述步骤e)的第二悬浮液，得到湿滤饼；和
f-iii)对所述湿滤饼进行干燥，得到阿普斯特晶型4。
在一些实施方案中，所述的制备阿普斯特晶型4的方法进一步包括：
f-ii)用甲醇/水洗涤滤饼，其中步骤f-ii)在步骤f-iii)之前进行。
在一些实施方案中，所述的方法进一步包括：
a-i)过滤所述步骤a)的溶液从而得到滤液，其中步骤a-i)在步骤b)之前进行。
在一些实施方案中，步骤b)中丙酮/水的比例(v/v)为约1/3至1/12，约1/4至1/10，或约1/5。
在一些实施方案中，步骤b)是在-5-15℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤b)是在0-10℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤b)的温度是约5℃。
在一些实施方案中，将步骤b)的悬浮液温热并搅拌过夜(例如7-24小时)。在一些实施方案中，将步骤b)的悬浮液升温至约20至30℃的温度，并搅拌7-18小时。在一些实施方案中，将步骤b)的悬浮液升温至约25℃的温度，并搅拌约10-16小时。
阿普斯特无定型物
阿普斯特无定型物的特征在于XRPD图没有尖锐衍射峰。阿普斯特无定型物的特征还在于XRPD图基本上如图13所示。
阿普斯特无定型物的特征还在于通过热重分析(“TGA”)测量，在高达120℃的温度下，重量损失为约1.1％。TGA曲线如图14所示。
阿普斯特无定型物的特征还在于的DSC图包含吸热峰，起始温度约为77.5℃。DSC曲线如图14所示。
阿普斯特无定型物的另一个特征是具有吸湿性。在0％和90％RH之间循环条件下，获得作为相对湿度(RH)的函数的吸湿和水分释放的动态蒸气吸附(DVS)分析。如图15中所示的典型的无定形DVS等温线，最大吸收量为样品总质量的约2.5％。在一些实施方案中，无定形阿普斯特具有吸湿性。
阿普斯特无定型物的制备方法包括：
a)在溶剂中加热阿普斯特，获得均匀溶液；
b)将均匀溶液与反溶剂混合，得到悬浮液；
c)对所述悬浮液过滤，得到湿滤饼；和
d)在20至60℃下干燥湿滤饼，得到阿普斯特无定形物。
在一些实施方案中，步骤a)中的溶剂是丙酮、DMSO，或其混合物。在一些实施方案中，阿普斯特与丙酮或DMSO(g/mL)的比例范围为约1/3至1/14、约1/4至1/14，或更优选为约1/5。
在一些实施方案中，反溶剂是水。
在一些实施方案中，步骤b)是在0-25℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤b)是在0-10℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤b)的温度是约5℃。
在一些实施方案中，步骤c)是在0-25℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤c)是在0-10℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤c)是在20-25℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤c)的温度为约5℃。
在一些实施方案中，丙酮/水或DMSO/水(v/v)的比例可以为约1/7至1/14、约1/8至1/12，或更优选为约1/9。在一些实施方案中，丙酮/水或DMSO/水(v/v)的比例为约2/23。
在其他实施方案中，提供了一种制备阿普斯特无定型的方法，包括：
a)在乙腈中加热阿普斯特，获得均匀溶液；
b)冷却混合物，得到浆液；
c)过滤浆液，在60-100℃下干燥所得的固体，获得阿普斯特无定型物。
一种制备阿普斯特无定型的替代方法，包括：
a)将阿普斯特溶于在二甲基亚砜中，获得均匀溶液；和
b)将所述步骤a)的溶液加入到水中，获得阿普斯特无定型物。
实施例
以下实施例用于进一步说明，但不限制本发明。
实验方法
在Bruker AXS D8Advance衍射仪上使用CuKα1辐射(40kV，40mA)，θ-2θ测角仪和10mm狭缝的发散、Ge单色仪和LynxEye检测器收集X射线粉末衍射图。在环境条件下收集典型的XRPD图谱。
具体扫描参数如下：
角度范围：5-40
步长：0.02°
扫描速度：0.6秒/步
热重分析：
在TA仪器Q500TGA上收集TGA数据。将每个样品放入到预先称量好的铂坩埚中，在分析之前用氮气吹扫天平和炉子，流速分别设定为40±5和60±5mL/min。加热过程设定为从环境温度开始，以10℃/min速度上升，在300℃时停止。
差示扫描量热法
在TA仪器MDSC Q200上收集DSC数据。将每个样品放入到一个在盖子上具有针孔的密封锅上，并且在恒定的氮气流量(60mL/min)下进行分析。加热过程设定为从30℃开始，以10℃/min的速度上升到290℃，停止。
动态蒸气吸附(DVS)
将样品放入DVS样品盘中并在25℃(0％RH)的干燥氮气流下干燥。以10％RH的增量将水分逐渐引入系统到90％RH，然后解吸阶段中湿度以类似趋势下降。在设定为5min/步的dm/dt为0.004％/min的平衡下收集吸附和解吸数据。每个阶段的最小和最大时间设置为10和360分钟。进行两个吸附/解吸循环。
实施例1
阿普斯特晶型I的制备
(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-Ac-L-Leu 1(37.4g，83.8mmol，>99.9％ee)和DCM(374mL)用NaOH(aq)(17％，37mL)中和。将分离的有机部分用甲苯(747mL)进行溶剂示踪。在加入HOAc(112mL)和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐2(18g，87.7mmole，1.05当量)之后，将混合物在90℃条件下加热3小时，完成反应。阿普斯特固体沉淀，同时冷却至20-30℃。将混合物冷却至0-10℃并搅拌1小时。过滤混合物，得到阿普斯特半甲苯溶剂化物(>99.9％ee)，纯度为99.94％，收率为91％。
实施例2
阿普斯特晶型I的制备
含有(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-Ac-L-Leu1(4.9g，11.0mmol，>99.9％ee)，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐2(2.36g，11.5mmole，1.05当量)，HOAc(20mL)的混合物在甲苯(147mL)中加热3小时(温度为90℃)，完成反应。阿普斯特固体沉淀，同时冷却至20-30℃。将混合物冷却至0-10℃并搅拌1小时。过滤混合物，得到含3.3％的N-乙酰基-L-亮氨酸的阿普斯特半甲苯溶剂化物(99.9％ee)，收率为86％，纯度为>99.97％。
实施例3
阿普斯特晶型II的制备
将含有阿普斯特(5.04g)和乙腈(10mL)的混合物在40℃加热，获得均匀溶液。将溶液过滤并将滤液冷却至25℃。搅拌2小时后，过滤浆液，滤饼用氮气吹扫2小时，得到阿普斯特晶型E(4.37克)。阿普斯特晶型E在40℃、150托的烘箱中加热111小时得到阿普斯特晶型II。相比之下，阿普斯特晶型E在100℃、150托的烘箱中加热17小时得到阿普斯特无定型物。
实施例4
阿普斯特晶型3的制备
阿普斯特(5g)和丙酮(60mL)在24℃下加热，获得均匀溶液。对溶液进行过滤得到滤液，0-10℃下，将滤液加入到水(250mL)中。所得溶液形成悬浮液。在磁力搅拌下将悬浮液温热至25℃并搅拌过夜。过滤悬浮液，获得湿滤饼。氮气条件下，将湿滤饼在25℃下干燥1小时，得到阿普斯特晶型3。
实施例5
阿普斯特晶型3的制备
阿普斯特(20g)和丙酮(80mL)在55℃条件下加热，获得均匀溶液。将溶液过滤并用约20mL丙酮洗涤，获得滤液。0-10℃下，将滤液加入到水(850mL)中。所得溶液形成悬浮液。过滤悬浮液的一部分，得到湿滤饼。将另一部分悬浮液加入湿滤饼中，升温至约23℃并老化1小时，得到另一悬浮液。对所得悬浮液进行过滤，得到湿滤饼。湿滤饼在25℃和氮气条件下干燥，得到阿普斯特晶型3。
实施例6
阿普斯特晶型3的制备
阿普斯特(20g)和丙酮(80mL)在55℃下加热，得到均匀溶液。将溶液过滤并用约20mL丙酮洗涤，得到滤液。0-10℃下，将滤液加入到水(850mL)中。所得溶液形成悬浮液。在磁力搅拌下将悬浮液升温至25℃并搅拌3小时。过滤悬浮液得到湿滤饼。湿滤饼在25℃和氮气条件下干燥，得到阿普斯特晶型3。
实施例7
阿普斯特晶型4的制备
将5g阿普斯特晶型B和20ml丙酮加入到合适的反应器中。将所得混合物在约55℃下搅拌溶解，然后过滤并用丙酮(5mL，1体积，0-10℃)洗涤。将滤液缓慢加入纯化工艺用水(PPW，225mL，45体积)中，以300rpm的转速搅拌0.5小时，同时保持温度在约0-10℃。加入后，将混合物在0-10℃下以300rpm搅拌1小时，并在室温下搅拌过夜。然后，过滤混合物，滤饼用甲醇/水共溶液(25mL，v/v＝1/9，5vol)洗涤。湿滤饼中加入甲醇/水共溶液(25mL，v/v＝1/9，5vol)，在0-10℃下搅拌5hr。所得到的悬浮液过滤，用甲醇/水共溶液(25mL，v/v＝1/9，5vol)洗涤。将湿滤饼抽吸干燥1小时，然后在约60℃下真空干燥8小时，得到4.03g阿普斯特晶型4。
实施例8
阿普斯特无定型的制备
将含阿普斯特晶型B(5g)和乙腈(10mL)混合物在50℃下加热，获得均匀溶液。将溶液过滤并将滤液冷却至25℃。搅拌2小时后，过滤浆液，用氮气吹洗滤饼2小时，得到阿普斯特晶型E(4.28g)。阿普斯特晶型E在60℃，150托的烘箱中干燥65小时，得到阿普斯特无定型物。
实施例9
阿普斯特无定型物的制备
阿普斯特(7.52g)和二甲基亚砜(45mL)混合，获得均匀溶液。将所述溶液加入到376mL水中，搅拌约0.5小时。过滤得到悬浮液，固体用约600mL水洗涤，得到湿滤饼。将湿滤饼干燥，得到阿普斯特无定型物(6.81g)。
实施例10
阿普斯特无定型物的制备
阿普斯特(8.4g)和丙酮(40mL)在55℃加热，获得均匀溶液。将溶液过滤并用约10mL丙酮洗涤，获得滤液。将滤液加入到0-10℃水(450mL)中，并在0-10℃下搅拌1小时。所得溶液形成悬浮液。过滤悬浮液得到湿滤饼。将湿滤饼在40℃、氮气的烘箱中干燥22小时，然后在60℃、氮气下的烘箱中干燥19小时，得到阿普斯特无定型物。
尽管为了清楚理解本发明的目的，通过说明和实施例的方式详细描述了前述发明，但是本领域技术人员应当理解的是，可以在所附权利要求的范围内进行一些改变和修改。此外，本文提供的每篇参考文献通过引用的方式整体并入本文，如同每篇参考文献单独引入作为参考一样。当本申请与本文提供的参考文献存在冲突时，以本申请为准。

Claims (42)

1.一种制备阿普斯特的方法，其特征在于，所述方法包括：
b)在高温下，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基-2-(甲基磺酰基)乙胺和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和乙酸中反应形成混合物；和
c)从所述步骤a)的混合物中分离得到阿普斯特。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高温为80-100℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高温为约90℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，分离得到所述阿普斯特为阿普斯特半甲苯溶剂化物。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分离包括对步骤a)的混合物进行过滤。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲苯和乙酸的比例为15/1至5/1(v/v)。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲苯和乙酸的比例为约7.5/1(v/v)。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述阿普斯特以收率>90％，纯度>99.5％，和>99.5％ee被分离。
9.一种阿普斯特无定型物。
10.一种制备如权利要求9所述阿普斯特无定型物的方法，其特征在于，包括：
a)在乙腈中加热阿普斯特，获得均匀溶液；
b)冷却所述的溶液混合物，得到浆液；
c)从所述浆液中收集固体，然后在60-100℃下干燥固体，获得阿普斯特无定型物。
11.一种制备如权利要求9所述阿普斯特无定型物的方法，其特征在于，包括：
a)将阿普斯特溶于二甲基亚砜中，获得均匀溶液；和
b)将所述步骤a)的溶液加入到水中，获得阿普斯特无定型物。
12.一种阿普斯特水合物晶型(晶型4)，其特征在于，X-射线粉末衍射(XRPD)图谱表征具有至少7个选自以下峰列表的峰：5.4、7.4、8.4、9.8、12.0、14.0、14.9、16.3、16.6、16.9、17.6、18.8、19.6、20.9、21.5、22.3、22.8、23.9、24.4、25.2、25.5、27.2和28.8±0.2度的2θ。
13.如权利要求12所述的阿普斯特水合物晶型(晶型4)，其特征在于，具有选自所述峰列表的至少11个峰的XRPD图。
14.如权利要求12所述的阿普斯特水合物晶型(晶型4)，其特征在于，其XRPD图基本上如图9所示。
15.如权利要求12所述的阿普斯特水合物晶型(晶型4)，其特征在于，其基本上不含其它晶型或无定型物。
16.一种制备如权利要求12所述的阿普斯特水合物晶型(晶型4)的方法，其特征在于，包括：
a)在丙酮中加热阿普斯特，获得均匀溶液；
b)在0-10℃，合并所述的均匀溶液和水，从而形成悬浮液；
c)过滤所述的悬浮液，得到滤饼；
d)在0-30℃下，将所述的滤饼加入MeOH/H2O共溶液中，以形成第二悬浮液；
e)在0-30℃下，搅拌所述的第二悬浮液5小时以上；和
f)过滤所述的第二悬浮液，得到阿普斯特晶型4。
17.如权利要求16的方法，其特征在于，所述的步骤f)包括：
f-i)过滤所述步骤e)的第二悬浮液，得到湿滤饼；和
f-iii)对所述湿滤饼干燥，得到阿普斯特晶型4。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述步骤a)的加热温度为20-70℃。
19.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述步骤a)的加热温度为约45-65℃。
20.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述步骤a)的加热温度为约55℃。
21.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述步骤b)的悬浮液包含丙酮/水，其比例为约1/3至1/12，v/v。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述步骤b)的悬浮液包含丙酮/水，其比例为约1/5，v/v。
23.如权利要求16所述的方法，其特征在于，在步骤c)之前，将所述悬浮液升温至20至30℃并搅拌约7-24小时。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，在步骤c)之前，将所述悬浮液升温至约25℃并搅拌约10-16小时。
25.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述干燥是在约25℃的温度下进行。
26.一种制备阿普斯特无定型的方法，其特征在于，包括：
a)在溶剂中加热阿普斯特，获得均匀溶液；
b)将均匀溶液与反溶剂混合，得到悬浮液；
c)对所述悬浮液过滤，得到湿滤饼；和
d)在20至60℃下干燥湿滤饼，得到无定形阿普斯特。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括
a-i)对所述的均匀溶液进行过滤，其中步骤a-i)是在步骤b)之前进行的。
28.如权利要求26的方法，其特征在于，所述步骤a)中的溶剂是丙酮、DMSO或其混合物。
29.如权利要求26的方法，其特征在于，所述步骤a)的加热温度为10-70℃。
30.如权利要求26的方法，其特征在于，所述步骤a)的加热温度为15-65℃。
31.如权利要求26的方法，其特征在于，所述步骤a)的加热温度为约20至25℃。
32.如权利要求26的方法，其特征在于，所述步骤a)的加热温度为约50至55℃。
33.如权利要求26的方法，其特征在于，所述步骤a)的加热温度为约55℃。
34.如权利要求26的方法，其特征在于，所述反溶剂为水。
35.如权利要求26的方法，其特征在于，所述步骤(b)是在-5至30℃下进行。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)是在0至10℃下进行。
37.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)是在20至25℃下进行。
38.如权利要求26所述的方法，其特征在于，在所述步骤(b)的悬浮液中，溶剂/反溶剂(v/v)的比例为约1/7-1/14。
39.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述比例为约1/9。
40.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述比例为约2/23。
41.如权利要求26的方法，其特征在于，所述步骤(c)是在0至10℃下进行。
42.如权利要求26的方法，其特征在于，所述步骤(c)是在20-25℃下进行。
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