WO2023120466A1 - アプレミラスト水和物含有製剤 - Google Patents

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宣晃 池治
剛志 黒川
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沢井製薬株式会社
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to preparations containing apremilast hydrate.
  • Apremilast ((+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione) is a cyclic adenosine monophosphate ( It is a selective inhibitor of phosphodiesterase 4 (PDE4), which degrades cAMP).
  • PDE4 phosphodiesterase 4
  • Apremilast increases intracellular cAMP levels by inhibiting PDE4 and suppresses inflammatory responses by regulating the expression of IL-17, TNF- ⁇ , IL-23 and other inflammatory cytokines.
  • Apremilast is indicated for the treatment of psoriasis vulgaris, psoriatic arthritis, and oral ulcers caused by Behçet's disease, which are inadequately responded to topical therapy.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems, and to provide an apremilast hydrate-containing formulation that suppresses crystal transition from apremilast hydrate to crystal form II and suppresses dissolution delay.
  • a preparation containing apremilast hydrate characterized by containing apremilast hydrate and a lubricant having a melting point of 220°C or higher.
  • the lubricant may be sodium stearyl fumarate or talc.
  • the lubricant may be sodium stearyl fumarate.
  • the formulation containing apremilast hydrate may contain 3% or more of sodium stearyl fumarate relative to apremilast hydrate.
  • an apremilast hydrate-containing preparation that suppresses crystal transition from apremilast hydrate to crystal form II and suppresses dissolution delay is provided.
  • FIG. 2 shows powder X-ray diffraction patterns of apremilast hydrate before and after storage under conditions of 60°C and 60% RH.
  • FIG. 2 is a diagram showing the crystal form evaluation results of the apremilast hydrate-containing preparations according to Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 of the present invention before and after storage under conditions of 40° C. and 75% RH.
  • 1 is a diagram showing powder X-ray diffraction patterns before and after storage under conditions of 40° C. and 75% RH of apremilast hydrate-containing formulations according to Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 of the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram showing the difference in the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing formulations according to Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 of the present invention before and after storage under conditions of 40° C. and 75% RH.
  • 1 is a graph showing the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing formulation according to Example 1 of the present invention.
  • 4 is a graph showing the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing preparation according to Example 2 of the present invention.
  • 1 is a graph showing dissolution rates of apremilast hydrate-containing formulations according to Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram showing the crystal form evaluation results of the apremilast hydrate-containing preparations according to Comparative Examples 3 to 6 of the present invention before and after storage under conditions of 40° C. and 75% RH.
  • FIG. 4 is a diagram showing the difference in the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing formulations according to Comparative Examples 3 to 6 of the present invention before and after storage under conditions of 40° C. and 75% RH.
  • 1 is a diagram showing powder X-ray diffraction patterns of apremilast hydrate-containing formulations according to Examples 1, 3 and 4 of the present invention.
  • FIG. 1 is a graph showing dissolution rates of apremilast hydrate-containing formulations according to Examples 1, 3 and 4 of the present invention.
  • Fig. 1 shows powder X-ray diffraction patterns of apremilast hydrate-containing preparations according to Examples 1 and 5 to 8 of the present invention.
  • Fig. 3 is a graph showing the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing preparation according to Example 5 of the present invention.
  • Fig. 4 is a graph showing the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing preparation according to Example 6 of the present invention.
  • Fig. 10 is a graph showing the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing preparation according to Example 7 of the present invention.
  • Fig. 10 is a graph showing the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing preparation according to Example 8 of the present invention.
  • apremilast hydrate-containing formulation according to the present invention will be described in detail below. However, the apremilast hydrate-containing formulation of the present invention should not be construed as being limited to the description of the embodiments and examples below.
  • the apremilast hydrate-containing formulation comprises apremilast hydrate and a lubricant having a melting point of 220° C. or higher.
  • Apremilast of this embodiment is (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione monohydrate It is the form of things. Apremilast monohydrate has 2 ⁇ of 5.4°, 7.5°, 8.5°, 9.9°, 14.1°, 14.9°, 16.7°, 16.9°, 17.7°, 19.7°, 21.6°, 22.5°, 22.8°, 24.0°, 25.5°, 27.2° and It has a characteristic peak at 28.9° ⁇ 0.2°.
  • the peaks at 5.4°, 7.5° and 8.5° ⁇ 0.2° do not overlap the peaks derived from the additive of the present embodiment in the powder X-ray diffraction pattern.
  • a peak characteristic of the monohydrate it can be used to identify the crystal form of apremilast in the formulation.
  • the content of apremilast in the apremilast hydrate-containing preparation can be appropriately selected according to the expected therapeutic effect. ing.
  • the anhydrous crystalline form II of apremilast exhibits characteristic peaks at 11.2°, 13.2°, 13.5°, 13.8° and 14.7° ⁇ 0.2° 2-theta in the XRD method. have Among these peaks, 11.2° and 13.5° ⁇ 0.2° do not overlap with the peaks derived from the apremilast hydrate and additives of the present embodiment in the powder X-ray diffraction pattern. As a characteristic peak of II, it can be used to identify the crystal form of apremilast in the formulation.
  • the apremilast hydrate-containing preparation of the present embodiment preferably does not detect peaks at 11.2° and 13.5° ⁇ 0.2° in the powder X-ray diffraction pattern.
  • the apremilast hydrate-containing formulation comprises a lubricant.
  • the melting point of the lubricant of this embodiment is 220° C. or higher.
  • the lubricant for example, sodium stearyl fumarate or talc is preferable, and sodium stearyl fumarate is more preferable.
  • the content of the lubricant in the apremilast hydrate-containing preparation is not particularly limited, it is preferably contained, for example, in the range of 3% or more relative to the apremilast hydrate.
  • the specific lubricant can suppress the crystal transition and dissolution delay of apremilast hydrate in the apremilast hydrate-containing formulation.
  • the apremilast hydrate-containing formulation can contain necessary additives.
  • additives include excipients, binders, disintegrants, colorants and the like.
  • An additive can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. Moreover, when it is 2 or more types, it may contain the so-called pre-mixed additive, which is obtained by mixing and granulating a plurality of additives in advance.
  • excipients examples include starch, crystalline cellulose, cellulose derivatives and salts thereof, dextrin, lactose hydrate, D-mannitol, sorbitol, xylitol, trehalose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, sucrose, talc (natural synthetic silica). acid magnesium), kaolin, precipitated calcium carbonate, sodium chloride, titanium oxide, light anhydrous silicic acid, magnesium aluminometasilicate, etc., but are not limited thereto.
  • Excipients for example, preferably contain one or more selected from the group consisting of lactose hydrate, crystalline cellulose, and D-mannitol.
  • binders include starch, dextrin, tragacanth, gelatin, povidone, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, hypromellose, ethyl cellulose, methacrylic acid copolymer, white sugar, starch syrup, gum arabic, and the like. is not limited to
  • disintegrants examples include starch, crystalline cellulose, carmellose calcium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, carmellose, agar powder, and the like. It is not limited. Disintegrants preferably include one or more selected from, for example, croscarmellose sodium or sodium starch glycolate.
  • coloring agents include iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron oxide, and tar pigments, but are not limited to these.
  • the apremilast hydrate-containing formulation in this embodiment can be produced according to a production method known in the pharmaceutical field.
  • apremilast hydrate, a lubricant having a melting point of 220°C or higher, and additives selected from the above are homogeneously mixed, and the resulting mixture is Manufactured by compression.
  • the mixture containing apremilast hydrate, a lubricant having a melting point of 220° C. or higher, and additives selected from the above may be granulated in advance.
  • the granules may contain additives such as excipients, binders, disintegrants, and coloring agents, if necessary. Granules not containing apremilast hydrate may also be used.
  • the granulation method may be any method known in the pharmaceutical field, such as agitation granulation method, fluid bed granulation method, rolling granulation method, compression granulation method, extrusion granulation method, melt granulation method, spray granulation method. Grain method and the like. As the granulation method, a stirring granulation method or a fluid bed granulation method is simple and more preferable.
  • the apremilast hydrate-containing formulation can be produced by compression molding with a commonly used tableting machine.
  • any shape can be adopted, for example, it can be molded into tablet, elliptical, spherical, and rod-shaped shapes.
  • the apremilast hydrate-containing preparation may be coated with a film coating portion.
  • the uncoated tablet portion and the film-coated portion may be in direct contact with each other.
  • the film coating part according to one embodiment include, but are not limited to, hypromellose, polyethylene glycol, talc, and the like.
  • sodium stearyl fumarate or talc is added as a lubricant having a melting point of 220° C. or higher, thereby suppressing crystal transition and elution delay of apremilast hydrate. can.
  • Example 1 Apremilast monohydrate 31.17 mg, lactose hydrate (Freund Corporation, Dilactose S) 136.63 mg, crystalline cellulose (Asahi Kasei Corporation, PH-102) 60 mg, croscarmellose sodium (FCM International, Ac-Di) -Sol (registered trademark)) 7.2 mg and sodium stearyl fumarate (SSF (Sodium Stearyl Fumarate), JRS Pharma, PRUV (registered trademark)) 5.0 mg) are added and mixed, and then a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho) 240 mg per tablet.
  • FCM International croscarmellose sodium
  • SSF sodium Stearyl Fumarate
  • JRS Pharma PRUV (registered trademark)
  • Example 2 A preparation containing apremilast hydrate of Example 2 was obtained by the same manufacturing method as in Example 1, except that the lubricant was changed from sodium stearyl fumarate to talc.
  • Example 3 A preparation containing apremilast hydrate of Example 3 was obtained by the same manufacturing method as in Example 1, except that the amount of sodium stearyl fumarate was changed to 1.0 mg to give 236 mg per tablet.
  • Example 4 A preparation containing apremilast hydrate of Example 4 was obtained by the same manufacturing method as in Example 1, except that sodium stearyl fumarate was changed to 10.0 mg and 245 mg per tablet.
  • Example 5 A preparation containing apremilast hydrate of Example 5 was obtained by the same production method as in Example 1, except that lactose hydrate was changed to D-mannitol (Freund Co., Ltd., Granutol S).
  • Example 6 The apremilast hydrate-containing preparation of Example 6 was prepared in the same manner as in Example 1, except that croscarmellose sodium was changed to sodium starch glycolate (DFE Pharma B.V., Primojel (registered trademark)). got
  • Example 7 A preparation containing apremilast hydrate of Example 7 was obtained by the same manufacturing method as in Example 1, except that crystalline cellulose was not included and lactose hydrate was changed to 196.63 mg.
  • Example 8 A preparation containing apremilast hydrate of Example 8 was obtained by the same manufacturing method as in Example 1, except that the amount of croscarmellose sodium was increased to 19.2 mg and the amount of lactose hydrate was changed to 154.63 mg. .
  • Comparative Example 1 Apremilast water of Comparative Example 1 was prepared in the same manner as in Example 1, except that the lubricant was changed from sodium stearyl fumarate to sodium lauryl sulfate (SDS (Sodium Dodecyl Sulfate), Kao Corporation, Emal OS). A preparation containing a soda was obtained.
  • SDS sodium Dodecyl Sulfate
  • Comparative Example 2 The apremilast hydrate-containing preparation of Comparative Example 2 was prepared in the same manner as in Example 1, except that the lubricant was changed from sodium stearyl fumarate to magnesium stearate (St-Mg, Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.). got
  • Comparative Example 3 A preparation containing apremilast hydrate of Comparative Example 3 was obtained in the same manner as in Example 1, except that the lubricant was changed from sodium stearyl fumarate to calcium stearate (Ca-St, NOF Corporation). rice field.
  • Comparative Example 4 A preparation containing apremilast hydrate of Comparative Example 4 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the lubricant was changed from sodium stearyl fumarate to stearic acid (St, NOF Corporation).
  • Comparative Example 5 A preparation containing apremilast hydrate of Comparative Example 5 was obtained by the same production method as in Example 1, except that the lubricant was changed from sodium stearyl fumarate to hydrogenated oil (Freund Corporation).
  • Comparative Example 6 A preparation containing apremilast hydrate of Comparative Example 6 was obtained by the same production method as in Example 1, except that the lubricant was changed from sodium stearyl fumarate to sucrose fatty acid ester (Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.). .
  • the apremilast hydrate-containing formulations of Examples 1 and 2 did not undergo crystal transition even when stored under conditions of 40°C and 75% RH for one month.
  • the peaks at 5.4°, 7.5° and 8.5° were reduced, The peaks at 11.2° and 13.5° increased.
  • the dissolution rate was measured for the preparations containing apremilast hydrate before and after storage in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2.
  • FIG. 4 shows the difference between the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing preparation before storage and the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing preparation after storage at 60 minutes and 360 minutes after the start of the dissolution test.
  • FIG. 1 A graph showing the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing formulation before storage (initial) and after storage (40° C. 75% RH 1M) in Example 1 is shown in FIG.
  • FIG. 2 A graph of the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing preparation before storage (initial) and after storage (40° C. 75% RH 1M) in Example 2 is shown in FIG.
  • FIG. 1 and Comparative Examples 1 and 2 before and after storage (40° C., 75% RH, 1 M) is shown in FIG.
  • the apremilast hydrate-containing formulations of Examples 1 and 2 containing a lubricant having a melting point of 220°C or higher were stored at 40°C and 75% RH for one month. , no elution delay occurred compared to before storage.
  • the apremilast hydrate-containing formulations of Comparative Examples 1 and 2, which contain a lubricant with a melting point of less than 220°C were stored at 40°C and 75% RH for 1 month, and the dissolution rate was lower than before storage. A delay has occurred. This result is consistent with the crystalline transition results, indicating that dissolution delay occurs when apremilast monohydrate in the formulation transitions to crystalline Form II.
  • Fig. 8 shows the evaluation of the crystal form of apremilast before storage (initial) and after storage (40°C, 75% RH, 1M) in Comparative Examples 3 to 6, and the melting points of the lubricants used in each Comparative Example.
  • FIG. 9 shows the difference between the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing preparation before storage and the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing preparation after storage at 60 minutes and 360 minutes after the start of the dissolution test.
  • Example 1 For the preparations containing apremilast hydrate before and after storage in Examples 1, 3, and 4, the dissolution rate was measured under the same conditions as in Example 1. A graph of the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing formulation before storage (initial) and after storage is shown in FIG.
  • Fig. 1 shows a chart (powder X-ray diffraction pattern) of diffraction X-ray intensity at each diffraction angle (2 ⁇ ) of apremilast before storage (initial) and after storage (40°C 75% RH 1M) in Examples 1 and 5 to 8. 12.
  • Example 5 A graph of the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing formulation before storage (initial) and after storage (40° C. 75% RH 1M) in Example 5 is shown in FIG.
  • a graph of the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing formulation before storage (initial) and after storage (40° C. 75% RH 1M) in Example 6 is shown in FIG.
  • a graph of the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing formulation before storage (initial) and after storage (40° C. 75% RH 1M) in Example 7 is shown in FIG.
  • a graph of the dissolution rate of the apremilast hydrate-containing formulation before storage (initial) and after storage (40° C. 75% RH 1M) in Example 8 is shown in FIG.
  • the apremilast hydrate-containing formulations of Examples 5 to 8 exhibited delayed dissolution even when stored for one month under the conditions of 40° C. and 75% RH in the same manner as in Example 1. did not occur.
  • the apremilast hydrate-containing preparations of Examples 1 and 5 to 8 almost no effect of difference in the type or blending amount of additives other than the lubricant on dissolution delay was observed. This result is consistent with the crystalline transition results, indicating that if apremilast monohydrate in the formulation does not transition to crystalline Form II, no delayed dissolution occurs.

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Abstract

結晶転移および溶出遅延を抑制したアプレミラスト水和物を含有するアプレミラスト水和物含有製剤を提供する。本発明の一実施形態によると、アプレミラスト水和物と、融点２２０℃以上の滑沢剤と、を含むことを特徴とするアプレミラスト水和物含有製剤が提供される。アプレミラスト水和物含有製剤において、前記滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムまたはタルクであってもよく、前記滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであってもよい。

Description

アプレミラスト水和物含有製剤
　本発明は、アプレミラスト水和物含有製剤に関する。
　アプレミラスト（（＋）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチル］－４－アセチルアミノイソインドリン－１，３－ジオン）は、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を分解するホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の選択的阻害剤である。アプレミラストは、ＰＤＥ４を阻害することにより、細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させ、ＩＬ－１７、ＴＮＦ－α、ＩＬ－２３及び他の炎症性サイトカインの発現を制御することにより炎症反応を抑制する。アプレミラストは、局所療法で効果不十分な尋常性乾癬、関節症性乾癬、局所療法で効果不十分なベーチェット病による口腔潰瘍の治療に適用することができる。
　アプレミラストには、いくつかの結晶形が知られている。一般的に異なる結晶形は、異なる安定性及び溶解性を有し、体内での生物学的利用率が異なることが知られている。例えば、特許文献１には、アプレミラストの無水物である結晶形Ａ、Ｂ、Ｆ、溶媒和物であるＣ、Ｄ、Ｅ、Ｇの特性が開示されている。特許文献２には、溶媒和物が含まれないアプレミラスト結晶形ＩＩが開示されている。また、特許文献３にはＦｏｒｍ　Ｍ、特許文献４にはＭ型結晶、特許文献５には形態４として、結晶形の名称は異なるが、何れも同一の粉末Ｘ線回折パターンを有するアプレミラスト水和物が開示されている。しかしながら、特許文献１～５には、製剤中で結晶が転移するか否か、及び結晶転移の抑制方法については開示がない。
特許第５４７４０４３号公報 特許第６４５７６５８号公報 国際公開第２０１７／０３３２０６号 特表２０１８－５１６９１２号公報 特表２０１８－５２８９４８号公報
　本発明者らが検討した結果、アプレミラスト水和物は、保存時の温度や湿度によって無水物の結晶形ＩＩに結晶転移することが明らかとなった。前記結晶転移は、製剤中でも起こり、更には、有効成分の溶出遅延を引き起こすことを見出したため、前記結晶転移および溶出遅延を抑制した製剤の開発が望まれた。
　本発明は、上記の問題を解決するものであって、アプレミラスト水和物から結晶形ＩＩへの結晶転移を抑制し、かつ、溶出遅延を抑制したアプレミラスト水和物含有製剤を提供することを目的の一つとする。
　本発明の一実施形態によると、アプレミラスト水和物と、融点２２０℃以上の滑沢剤と、を含むことを特徴とするアプレミラスト水和物含有製剤が提供される。
　アプレミラスト水和物含有製剤において、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムまたはタルクであってもよい。
　アプレミラスト水和物含有製剤において、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであってもよい。
　アプレミラスト水和物含有製剤において、フマル酸ステアリルナトリウムをアプレミラスト水和物に対して３％以上含んでもよい。
　本発明の一実施形態によると、アプレミラスト水和物から結晶形ＩＩへの結晶転移を抑制し、かつ、溶出遅延を抑制したアプレミラスト水和物含有製剤が提供される。
アプレミラスト水和物の６０℃　６０％ＲＨ条件下における保存前後の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 本発明の実施例１、２、比較例１、２に係るアプレミラスト水和物含有製剤の４０℃　７５％ＲＨ条件下における保存前後の結晶形評価結果を示す図である。 本発明の実施例１、２、比較例１、２に係るアプレミラスト水和物含有製剤の４０℃　７５％ＲＨ条件下における保存前後の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 本発明の実施例１、２、比較例１、２に係るアプレミラスト水和物含有製剤の４０℃　７５％ＲＨ条件下における保存前後の溶出率の差分を示す図である。 本発明の実施例１に係るアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率を示すグラフである。 本発明の実施例２に係るアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率を示すグラフである。 本発明の実施例１と比較例１、２に係るアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率を示すグラフである。 本発明の比較例３～６に係るアプレミラスト水和物含有製剤の４０℃　７５％ＲＨ条件下における保存前後の結晶形評価結果を示す図である。 本発明比較例３～６に係るアプレミラスト水和物含有製剤の４０℃　７５％ＲＨ条件下における保存前後の溶出率の差分を示す図である。 本発明の実施例１、３、４に係るアプレミラスト水和物含有製剤の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 本発明の実施例１、３、４に係るアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率を示すグラフである。 本発明の実施例１および５～８に係るアプレミラスト水和物含有製剤の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 本発明の実施例５に係るアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率を示すグラフである。 本発明の実施例６に係るアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率を示すグラフである。 本発明の実施例７に係るアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率を示すグラフである。 本発明の実施例８に係るアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率を示すグラフである。
　以下、本発明に係るアプレミラスト水和物含有製剤について詳細に説明する。ただし、本発明のアプレミラスト水和物含有製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
　本発明者らが検討した結果、アプレミラスト水和物は、保存時の温度や湿度によって無水物の結晶形ＩＩに結晶転移することが分かった。また、結晶形ＩＩに一部転移したアプレミラスト水和物含有製剤は、溶出遅延が生じることを見出したため、本発明者らは、結晶転移の抑制方法を探るべく、添加剤のスクリーニングを行った。驚くべきことに、アプレミラスト水和物含有製剤において、融点２２０℃以上の滑沢剤を用いることにより、４０℃　７５％ＲＨの安定性試験条件においても、アプレミラスト水和物の結晶転移が抑制され、その結果、溶出遅延を抑制できることを見出した。
［アプレミラスト水和物含有製剤］
　本発明の一実施形態において、アプレミラスト水和物含有製剤は、アプレミラスト水和物と、融点２２０℃以上の滑沢剤と、を含む。
　本実施形態のアプレミラストは、（＋）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチル］－４－アセチルアミノイソインドリン－１，３－ジオンの一水和物形態である。アプレミラスト一水和物は、粉末Ｘ線回折法（ＸＲＤ法）において、２θに５．４°、７．５°、８．５°、９．９°、１４．１°、１４．９°、１６．７°、１６．９°、１７．７°、１９．７°、２１．６°、２２．５°、２２．８°、２４．０°、２５．５°、２７．２°および２８．９°±０．２°の特徴的ピークを有する。これらのピークのうち、５．４°、７．５°および８．５°±０．２°のピークは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、本実施形態の添加剤由来のピークと重なることなく、一水和物に特徴的なピークとして、製剤中のアプレミラストの結晶形の同定に利用することができる。アプレミラスト水和物含有製剤におけるアプレミラストの含有量は、期待される治療効果に応じて適宜選択可能であるが、例えば、アプレミラスト水和物含有製剤の１錠中にアプレミラストとして１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇ含まれている。
　無水物である結晶形ＩＩのアプレミラストは、ＸＲＤ法において、２θに１１．２°、１３．２°、１３．５°、１３．８°および１４．７°±０．２°の特徴的ピークを有する。これらのピークのうち、１１．２°および１３．５°±０．２°は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、本実施形態のアプレミラスト水和物や添加剤由来のピークと重なることなく、結晶形ＩＩに特徴的なピークとして、製剤中のアプレミラストの結晶形の同定に利用することができる。本実施形態のアプレミラスト水和物含有製剤は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１１．２°および１３．５°±０．２°にピークを検出しないことが好ましい。
　一実施形態において、アプレミラスト水和物含有製剤は滑沢剤を含む。本実施形態の滑沢剤の融点は２２０℃以上である。滑沢剤としては、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムまたはタルクであることが好ましく、フマル酸ステアリルナトリウムであることがより好ましい。アプレミラスト水和物含有製剤における滑沢剤の含有量はとくに限定しないが、例えば、アプレミラスト水和物に対して３％以上の範囲で含有されることが好ましい。本実施形態において、特定の滑沢剤は、アプレミラスト水和物含有製剤のアプレミラスト水和物の結晶転移および溶出遅延を抑制することができる。
　一実施形態においてアプレミラスト水和物含有製剤は、必要な添加物を含むことができる。添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤等が挙げられる。添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また２種以上である場合、あらかじめ複数の添加剤を混合して造粒した、いわゆるプレミックス添加剤を含有していても良い。
　賦形剤としては、例えば、デンプン、結晶セルロース、セルロース誘導体およびその塩、デキストリン、乳糖水和物、Ｄ－マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、白糖、タルク（天然合水ケイ酸マグネシウム）、カオリン、沈降炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、結晶セルロース、およびＤ－マンニトールからなる群から選択される一つ以上を含むことが好ましい。
　結合剤としては、例えば、デンプン、デキストリン、トラガント、ゼラチン、ポビドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、白糖、水あめ、アラビアゴム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カンテン末等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムから選択される一つ以上を含むことが好ましい。
　着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、タール色素等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
　本実施形態においてアプレミラスト水和物含有製剤は、薬学分野において公知の製造方法に従って製造することができる。本実施形態におけるアプレミラスト水和物含有製剤の製造方法は、まずアプレミラスト水和物と、融点２２０℃以上の滑沢剤と、上記から選択した添加剤とを均質に混合し、得られた混合物を打錠することにより製造する。しかしながらこれに限定されず、アプレミラスト水和物と、融点２２０℃以上の滑沢剤と、上記から選択した添加剤と、を含む混合物は、前もって造粒したものを用いても良い。その造粒物には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤等の添加剤を必要に応じて含有してもよい。また、アプレミラスト水和物を含有しない造粒物を用いても良い。造粒方法は、薬学分野において公知の方法であれば良く、撹拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、圧縮造粒法、押出造粒法、溶融造粒法、噴霧造粒法などが挙げられる。造粒方法は、撹拌造粒法または流動層造粒法が簡便でより好ましい。
　本実施形態においてアプレミラスト水和物含有製剤は、通常用いられる打錠機で圧縮成形することにより製造することができる。成形に関しては、どのような形状をも採用することができ、例えばタブレット型、楕円形、球形、棒状型の形状に成形することができる。
　本実施形態においてアプレミラスト水和物含有製剤は、フィルムコーティング部によってコーティングされていてもよい。素錠部とフィルムコーティング部とは直接、接していてもよい。一実施形態に係るフィルムコーティング部は、例えば、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、タルク等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
　本実施形態におけるアプレミラスト水和物含有製剤の製造方法は、融点２２０℃以上の滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムまたはタルクを加えることにより、アプレミラスト水和物の結晶転移および溶出遅延を抑制することができる。
　上述した本発明に係る具体的な実施例及び試験結果を示して、詳細に説明する。
［参考例１］
　アプレミラスト一水和物を、６０℃　６０％ＲＨ　開放系の条件下で２週間保存した。保存前（ｉｎｉｔｉａｌ）及び保存後（６０℃　６０％ＲＨ　ｏｐｅｎ　２Ｗ）のアプレミラスト一水和物について、ＸＲＤ法により結晶形を評価した。
（ＸＲＤ条件）
粉末Ｘ線回折装置：Ｄ８　ＡＤＶＡＮＣＥ（Ｂｒｕｋｅｒ社）
測定条件：
　管球：Ｃｕ、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、測定範囲：５°～３０°、スキャンスピード：０．１ｓｅｃ／ｓｔｅｐ、ステップサイズ：０．００５°
各回折角度（２θ）における回折Ｘ線強度のチャート（粉末Ｘ線回折パターン）を図１に示す。
　図１に示すように、アプレミラスト一水和物は、６０℃　６０％ＲＨ　開放系の条件下で２週間保存した場合、５．４°、７．５°および８．５°のピークが縮小し、１１．２°および１３．５°のピークが増大した。６０℃　６０％ＲＨ　開放系の条件下で２週間保存した場合、アプレミラスト一水和物は結晶形ＩＩに結晶転移することが分かった。
［実施例１］
　アプレミラスト一水和物３１．１７ｍｇ、乳糖水和物（フロイント産業株式会社、ダイラクトーズＳ）１３６．６３ｍｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、ＰＨ―１０２）６０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム(ＦＣＭ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（商標登録）)７．２ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ（Ｓｏｄｉｕｍ　Ｓｔｅａｒｙｌ　Ｆｕｍａｒａｔｅ）、ＪＲＳ　Ｐｈａｒｍａ、ＰＲＵＶ（登録商標））５．０ｍｇを加えて混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所）を用いて一錠２４０ｍｇで打錠した。
［実施例２］
　滑沢剤をフマル酸ステアリルナトリウムからタルクに変更したこと以外は、実施例１と同様の製造方法により、実施例２のアプレミラスト水和物含有製剤を得た。
［実施例３］
　フマル酸ステアリルナトリウムを１．０ｍｇに変更し、一錠２３６ｍｇとしたこと以外は、実施例１と同様の製造方法により、実施例３のアプレミラスト水和物含有製剤を得た。
［実施例４］
　フマル酸ステアリルナトリウムを１０．０ｍｇに変更し、一錠２４５ｍｇとしたこと以外は、実施例１と同様の製造方法により、実施例４のアプレミラスト水和物含有製剤を得た。
［実施例５］
　乳糖水和物をＤ－マンニトール（フロイント産業株式会社、グラニュトールＳ）に変更したこと以外は、実施例１と同様の製造方法により、実施例５のアプレミラスト水和物含有製剤を得た。
［実施例６］
　クロスカルメロースナトリウムをデンプングリコール酸ナトリウム(ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ　Ｂ．Ｖ．、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（商標登録）)に変更したこと以外は、実施例１と同様の製造方法により、実施例６のアプレミラスト水和物含有製剤を得た。
［実施例７］
　結晶セルロースを含まず、乳糖水和物を１９６．６３ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様の製造方法により、実施例７のアプレミラスト水和物含有製剤を得た。
［実施例８］
　クロスカルメロースナトリウムを１９．２ｍｇに増量し、乳糖水和物を１５４．６３ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様の製造方法により、実施例８のアプレミラスト水和物含有製剤を得た。
［比較例１］
　滑沢剤をフマル酸ステアリルナトリウムからラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ（Ｓｏｄｉｕｍ　Ｄｏｄｅｃｙｌ　Ｓｕｌｆａｔｅ）、花王株式会社、エマール０Ｓ）に変更したこと以外は、実施例１と同様の製造方法により、比較例１のアプレミラスト水和物含有製剤を得た。
［比較例２］
　滑沢剤をフマル酸ステアリルナトリウムからステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ－Ｍｇ、太平化学産業株式会社）に変更したこと以外は、実施例１と同様の製造方法により、比較例２のアプレミラスト水和物含有製剤を得た。
［比較例３］
　滑沢剤をフマル酸ステアリルナトリウムからステアリン酸カルシウム（Ｃａ－Ｓｔ、日油株式会社）に変更したこと以外は、実施例１と同様の製造方法により、比較例３のアプレミラスト水和物含有製剤を得た。
［比較例４］
　滑沢剤をフマル酸ステアリルナトリウムからステアリン酸（Ｓｔ、日油株式会社）に変更したこと以外は、実施例１と同様の製造方法により、比較例４のアプレミラスト水和物含有製剤を得た。
［比較例５］
　滑沢剤をフマル酸ステアリルナトリウムから硬化油（フロイント産業株式会社）に変更したこと以外は、実施例１と同様の製造方法により、比較例５のアプレミラスト水和物含有製剤を得た。
［比較例６］
　滑沢剤をフマル酸ステアリルナトリウムからショ糖脂肪酸エステル（三菱ケミカルフーズ株式会社）に変更したこと以外は、実施例１と同様の製造方法により、比較例６のアプレミラスト水和物含有製剤を得た。
［安定性試験条件］
　実施例１～８および比較例１～６で得られた各アプレミラスト水和物含有製剤を、４０℃　７５％ＲＨの条件下で１ヵ月間保存した。
［滑沢剤の検討］
　実施例１、２、比較例１、２の保存前及び保存後のアプレミラスト水和物含有製剤について、参考例１と同様の条件でＸＲＤ法によりアプレミラストの結晶形を評価した。結晶転移の判定基準として、アプレミラスト一水和物に特徴的な５．４°、７．５°および８．５°±０．２°のピークが縮小し、結晶形ＩＩに特徴的な１１．２°および１３．５°±０．２°のピークを検出した場合は、一水和物から結晶形ＩＩに転移が起こったと判断した。実施例１、２、比較例１、２の保存前（イニシャル）及び保存後（４０℃　７５％ＲＨ　１Ｍ）のアプレミラストの結晶形の評価と、各実施例および比較例に用いた滑沢剤の融点を図２に示す。なお、図２における結晶形の評価については、製剤中の一水和物の残存量に関係なく、上記判定基準を満たすものは、結晶形ＩＩと記載した。さらに、実施例１、２、比較例１、２の保存前（ｉｎｉｔｉａｌ）及び保存後（４０℃　７５％ＲＨ　１Ｍ）のアプレミラストの、各回折角度（２θ）における回折Ｘ線強度のチャート（粉末Ｘ線回折パターン）を図３に示す。
　図２および３に示すように、実施例１および２のアプレミラスト水和物含有製剤は、４０℃　７５％ＲＨの条件下で１ヵ月間保存した場合でも、結晶転移しなかった。比較例１および２のアプレミラスト水和物含有製剤は、４０℃　７５％ＲＨの条件下で１ヵ月間保存した場合、５．４°、７．５°および８．５°のピークが縮小し、１１．２°および１３．５°のピークが増大した。以上より、４０℃　７５％ＲＨの条件下で１ヵ月間保存した場合、融点２２０℃以上の滑沢剤を含む実施例１および２のアプレミラスト水和物含有製剤中のアプレミラスト一水和物は、結晶形ＩＩに結晶転移しないことが分かった。一方で、融点２２０℃未満の滑沢剤を含む比較例１および２のアプレミラスト水和物含有製剤中のアプレミラスト一水和物は、結晶形ＩＩに結晶転移することが分かった。
　実施例１、２、比較例１、２の保存前及び保存後のアプレミラスト水和物含有製剤について、溶出率を測定した。
（溶出試験）
溶出試験器（富山産業株式会社製）を用いて、第十七改正日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法・毎分５０回転）に準じて、試験液に０．１％ポリソルベートを添加したマッキルベイン緩衝液（ｐＨ４）　９００ｍｌを用いて、各アプレミラスト水和物含有製剤について溶出試験を行った。溶出試験開始から６０分と３６０分での、保存前のアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率と保存後のアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率の差分を図４に示す。実施例１の保存前（ｉｎｉｔｉａｌ）及び保存後（４０℃　７５％ＲＨ　１Ｍ）のアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率を示すグラフを図５に示す。実施例２の保存前（ｉｎｉｔｉａｌ）及び保存後（４０℃　７５％ＲＨ　１Ｍ）のアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率のグラフを図６に示す。実施例１と比較例１および２の保存前（ｉｎｉｔｉａｌ）及び保存後（４０℃　７５％ＲＨ　１Ｍ）のアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率のグラフを図７に示す。
　図４から図７に示すように、融点２２０℃以上の滑沢剤を含む実施例１および２のアプレミラスト水和物含有製剤は、４０℃　７５％ＲＨの条件下で１ヵ月間保存した場合でも、保存前と比較して溶出遅延は生じなかった。一方で、融点２２０℃未満の滑沢剤を含む比較例１および２のアプレミラスト水和物含有製剤は、４０℃　７５％ＲＨの条件下で１ヵ月間保存した場合、保存前と比較して溶出遅延が生じた。この結果は、結晶転移の結果と一致し、製剤中のアプレミラスト一水和物が結晶形ＩＩに転移すると、溶出遅延が生じることが分かった。
　比較例３～６の保存前及び保存後のアプレミラスト水和物含有製剤についても、参考例１と同様の条件でＸＲＤ法によりアプレミラストの結晶形を評価した。比較例３～６の保存前（イニシャル）及び保存後（４０℃　７５％ＲＨ　１Ｍ）のアプレミラストの結晶形の評価と、各比較例に用いた滑沢剤の融点を図８に示す。
　図８に示すように、融点２２０℃未満の滑沢剤を含む比較例３～６のアプレミラスト水和物含有製剤は、４０℃　７５％ＲＨの条件下で１ヵ月間保存した場合、結晶形ＩＩに結晶転移することが分かった。
　比較例３～６の保存前及び保存後のアプレミラスト水和物含有製剤についても、実施例１と同様の条件で溶出率を測定した。溶出試験開始から６０分と３６０分での、保存前のアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率と保存後のアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率の差分を図９に示す。
　図９に示すように、融点２２０℃未満の滑沢剤を含む比較例３～６のアプレミラスト水和物含有製剤は、４０℃　７５％ＲＨの条件下で１ヵ月間保存した場合、保存前と比較して溶出遅延が生じた。この結果は、結晶転移の結果と一致し、製剤中のアプレミラスト一水和物が結晶形ＩＩに転移すると、溶出遅延が生じることが分かった。
［配合量の検討］
　滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム）の配合量が異なる実施例１、３、４の保存前（ｉｎｉｔｉａｌ）及び保存後のアプレミラスト水和物含有製剤について、参考例１と同様の条件でＸＲＤ法によりアプレミラストの結晶形を評価した。実施例１、３、４の保存前（ｉｎｉｔｉａｌ）及び保存後（４０℃　７５％ＲＨ　１Ｍ）のアプレミラストの、各回折角度（２θ）における回折Ｘ線強度のチャート（粉末Ｘ線回折パターン）を図１０に示す。
　図１０に示すように、実施例１、３、４のアプレミラスト水和物含有製剤は何れも、４０℃　７５％ＲＨの条件下で１ヵ月間保存した場合でも、１１．２°および１３．５°のピークが検出されなかった。実施例１、３、４のアプレミラスト水和物含有製剤において、滑沢剤の配合量の差による結晶転移抑制効果に、違いはほとんど見られなかった。
　実施例１、３、４の保存前及び保存後のアプレミラスト水和物含有製剤について、実施例１と同様の条件で溶出率を測定した。保存前（ｉｎｉｔｉａｌ）及び保存後のアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率のグラフを図１１に示す。
　図１１に示すように、実施例１、３、４のアプレミラスト含有水和物製剤は何れも、４０℃　７５％ＲＨの条件下で１ヵ月間保存した場合でも、保存前と比較して溶出遅延が生じなかった。実施例１、３、４のアプレミラスト水和物含有製剤において、滑沢剤の配合量の差による溶出遅延抑制効果に、違いはほとんど見られなかった。この結果は、結晶転移の結果と一致し、製剤中のアプレミラスト一水和物が結晶形ＩＩに転移しなければ、溶出遅延は生じないことが分かった。
［添加剤の検討］
　滑沢剤以外の添加剤の種類または配合量が異なる実施例１、５～８の保存前（ｉｎｉｔｉａｌ）及び保存後のアプレミラスト水和物含有製剤について、参考例１と同様の条件でＸＲＤ法によりアプレミラストの結晶形を評価した。実施例１、５～８の保存前（ｉｎｉｔｉａｌ）及び保存後（４０℃　７５％ＲＨ　１Ｍ）のアプレミラストの、各回折角度（２θ）における回折Ｘ線強度のチャート（粉末Ｘ線回折パターン）を図１２に示す。
　図１２に示すように、実施例１、５～８のアプレミラスト水和物含有製剤は何れも、４０℃　７５％ＲＨの条件下で１ヵ月間保存した場合でも、５．４°、７．５°および８．５°のピークの縮小を認めず、１１．２°および１３．５°のピークが検出されなかった。実施例１、５～８のアプレミラスト水和物含有製剤において、滑沢剤以外の添加剤の種類または配合量の差が結晶転移に及ぼす影響は、ほとんど見られなかった。
　実施例５～８の保存前及び保存後のアプレミラスト水和物含有製剤についても、実施例１と同様の条件で溶出率を測定した。
（溶出試験）
実施例５の保存前（ｉｎｉｔｉａｌ）及び保存後（４０℃　７５％ＲＨ　１Ｍ）のアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率のグラフを図１３に示す。実施例６の保存前（ｉｎｉｔｉａｌ）及び保存後（４０℃　７５％ＲＨ　１Ｍ）のアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率のグラフを図１４に示す。実施例７の保存前（ｉｎｉｔｉａｌ）及び保存後（４０℃　７５％ＲＨ　１Ｍ）のアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率のグラフを図１５に示す。実施例８の保存前（ｉｎｉｔｉａｌ）及び保存後（４０℃　７５％ＲＨ　１Ｍ）のアプレミラスト水和物含有製剤の溶出率のグラフを図１６に示す。
　図１３から図１６に示すように、実施例５～８のアプレミラスト水和物含有製剤は、実施例１と同様に、４０℃　７５％ＲＨの条件下で１ヵ月間保存した場合でも、溶出遅延は生じなかった。実施例１、５～８のアプレミラスト水和物含有製剤において、滑沢剤以外の添加剤の種類または配合量の差が溶出遅延に及ぼす影響は、ほとんど見られなかった。この結果は、結晶転移の結果と一致し、製剤中のアプレミラスト一水和物が結晶形ＩＩに転移しなければ、溶出遅延は生じないことが分かった。
　上述した各実施形態の態様によりもたらされる作用効果とは異なる他の作用効果であっても、本明細書の記載から明らかなもの、または、当業者において容易に予測し得るものについては、当然に本発明によりもたらされるものと解される。

Claims (4)

  1. 　アプレミラスト水和物と、
    　融点２２０℃以上の滑沢剤と、
    を含むことを特徴とするアプレミラスト水和物含有製剤。
  2. 　前記滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムまたはタルクであることを特徴とする請求項１に記載のアプレミラスト水和物含有製剤。
  3. 　前記滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであることを特徴とする請求項１に記載のアプレミラスト水和物含有製剤。
  4. 　前記フマル酸ステアリルナトリウムを前記アプレミラスト水和物に対して３％以上含む、ことを特徴とする請求項３に記載のアプレミラスト水和物含有製剤。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009522289A (ja) * 2005-12-29 2009-06-11 セルジーン・コーポレーション アミノイソインドリン化合物を使用した皮膚狼瘡治療方法
JP2014511393A (ja) * 2011-03-07 2014-05-15 セルジーン コーポレイション イソインドリン化合物を用いた疾患の治療方法
JP2018528948A (ja) * 2015-08-28 2018-10-04 サイノファーム タイワン，リミティド アプレミラストの新規形態及びその作成方法
WO2019116386A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Alkem Laboratories Ltd. Oral pharmaceutical compositions of amorphous apremilast and process for preparing thereof
US20200330433A1 (en) * 2017-10-10 2020-10-22 Mankind Pharma Ltd. Extended release pharmaceutical composition of apremilast

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009522289A (ja) * 2005-12-29 2009-06-11 セルジーン・コーポレーション アミノイソインドリン化合物を使用した皮膚狼瘡治療方法
JP2014511393A (ja) * 2011-03-07 2014-05-15 セルジーン コーポレイション イソインドリン化合物を用いた疾患の治療方法
JP2018528948A (ja) * 2015-08-28 2018-10-04 サイノファーム タイワン，リミティド アプレミラストの新規形態及びその作成方法
US20200330433A1 (en) * 2017-10-10 2020-10-22 Mankind Pharma Ltd. Extended release pharmaceutical composition of apremilast
WO2019116386A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Alkem Laboratories Ltd. Oral pharmaceutical compositions of amorphous apremilast and process for preparing thereof

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