JP4429262B2 - フェノフィブラートの固体分散体 - Google Patents

Description

本発明は、フェノフィブラートの固体分散体、及びそれを含む高脂血症治療剤に関する。

フェノフィブラート（化学名：イソプロピル２−〔４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ〕−２−メチルプロピオネート）は、肝細胞の核内受容体 peroxisome proliferator-activated receptorα(PPARα) を活性化して脂質代謝に係わる種々のタンパク質の発現を調節する作用があり、体内のトリグリセライドとコレステロールを低下させ、HDL-コレステロールを増加させて脂質代謝を総合的に改善させる効果がある。そのため、高脂血症治療剤として多用されている。

フェノフィブラートは水に難溶性である。このことがフェノフィブラートの生物学的利用能の低下につながっている。従って、フェノフィブラートの生物学的利用能を高めるためには、生体内における溶解性を高める必要がある。従来、フェノフィブラートの溶解性を改善する試みが種々なされてきている。例えば、特許文献１には、フェノフィブラートと固形界面活性剤との均質混合物を共微粉砕処理して溶解性を高めた組成物（以下、微粉化処理フェノフィブラートという）が開示されている。この組成物を硬カプセルに充填した製剤（以下、微粉化フェノフィブラート製剤という）は、リピディルカプセル、トライコアカプセルという名称で上市されている。

しかし、フェノフィブラートと固形界面活性剤の均質混合物の共微粉砕処理には、作業に長時間を要し、且つ費用がかかる。また、共微粉砕処理して微粉化した粒子はサイズの調整の必要があり、更にこの微粉化粒子を硬質ゼラチンカプセルに均一量充填するのは困難である。そこで、微粉化処理せずに、フェノフィブラートの生物学的利用能を向上させる技術が提案されている。その一例として、特許文献２には、フェノフィブラートとポリエチレングリコールなどの賦形剤との混合物よりなる組成物で、フェノフィブラートと賦形剤が共融混合物を生成する組成物、及びこの組成物を高脂血症患者に投与することが開示されている。
特公平７−１４８７６号公報 特表２００３−５００４３９号公報

特許文献２の発明は、フェノフィブラートと賦形剤とが共融混合物を生成した組成物に係わるが、特許文献２の発明では、この組成物について、フェノフィブラートの割合が、共融混合物のフェノフィブラートと賦形剤の割合より、約０．５％（ｗ/ｗ）から約１０％高い範囲の組成物が好ましいとしている。ところが、賦形剤としてポリエチレングリコールを用いた場合は、フェノフィブラートに対するポリエチレングリコールの質量比が大きいために、例えば特許文献２の実施例１に記載のように、フェノフィブラートとポリエチレングリコールの比が１５：８５の組成物を用いたときは、実用にあたっては、1カプセルの質量が４４６．７ｍｇの大きなカプセル（カプセル１号（長径約１９．１ｍｍ、短径６．９ｍｍ）もしくはそれ以上の大きなサイズのカプセル）が必要になる。

フェノフィブラートの適応症である高脂血症においては、長期間にわたり薬剤を服用する必要があり、製剤の大きさは服薬コンプライアンスに大きく影響する。また高脂血症の患者には高齢者が多く、嚥下機能等の低下が認められる場合が多い。したがって、高脂血症の治療においては、特に服用する製剤の大きさは、服薬コンプライアンスの向上にとって重要である。
本発明は、フェノフィブラートとポリエチレングリコールとの共融混合物について、薬効を低下させずに、小型化して服用し易くした製剤を提供することを目的とする。更に、本発明は、フェノフィブラートとポリエチレングリコールとの共融混合物の溶解性を向上さることを目的とする。

本発明は、フェノフィブラートをポリエチレングリコールとともに融解混合した後、固化させることによって調製した固体分散体であり、且つ固体分散体に対するフェノフィブラートの割合が５０質量％以上である固体分散体に、結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合してカプセルに充填してなるカプセル剤である。結晶セルロースの混合量は固体分散体１００質量部に対し３０〜６０質量部、ラウリル硫酸ナトリウムの混合量は固体分散体１００質量部に対し５〜１０質量部、ステアリン酸マグネシウムの混合量は固体分散体１００質量部に対し１〜５質量部である。また、本発明は、このカプセル剤からなる高脂血症治療剤である。

本発明のフェノフィブラートとポリエチレングリコールの固体分散体は、固体分散体中のフェノフィブラートの割合が５０質量％以上と大きいので、同量の固体分散体を用いても、高い薬効が期待できる。したがって、カプセル剤や錠剤の大きさを小さくできるので、服薬コンプライアンスの向上を果たすことができる。また、この固体分散体に結晶セルロースを混合してカプセル剤にすることにより、生体内での溶解性を高め、微粉化処理しなくても、微粉化処理フェノフィブラートと同様の生物学的利用能が期待できる。

本発明は、フェノフィブラートとポリエチレングリコールとの固体分散体に係わる。固体分散体（solid dispersion）の調製方法には、溶液法、融解法、粉砕法、吸着法などが知られているが、本発明は融解法で調製した固体分散体に係わる。すなわち、本発明の固体分散体は、フェノフィブラートをポリエチレングリコールとともに融解混合した後、固化させることによって調製する。例えば、フェノフィブラートとポリエチレングリコールの両方が融解し透明な溶液を得るのに十分な温度まで加熱し混合した後、冷却固化することによって得られる。得られた固体分散体は、フェノフィブラートがポリエチレングリコール中に微細な結晶として分散した状態にある。上記のポリエチレングリコールとしては分子量６００〜２００００のもの、好ましくは４０００〜６０００のものが用いられる。

フェノフィブラートをポリエチレングリコールで固体分散化体にすることによりフェノフィブラートの生体内での溶解性が向上する。本発明の上記の固体分散体において、固体分散体に対するフェノフィブラートの割合（固体分散中のフェノフィブラートの割合）は５０質量%以上、好ましくは６７質量%以上にする。すなわち、本発明の固体分散体中には、フェノフィブラートがポリエチレングリコールよりも多く存在する。この固体分散体は、そのまま、或は粉砕してサイズを調整し、必要に応じて添加剤を配合して、硬質ゼラチンカプセル等に充填してカプセル剤にするか、或は圧縮成形して錠剤にする。

ところで、上記の固体分散体は、フェノフィブラートの割合が大きいためか、溶解性が不十分で生物学的利用能が十分でない。この固体分散体に結晶セルロースを混合し、これをカプセルに充填して作成したカプセル剤は、溶解性、特に初期の溶解性が良くなり、従来フェノフィブラート薬剤として優れたものとされていた微粉化フェノフィブラート製剤と同様な溶解性を示す。結晶セルロースの配合量は、固体分散体１００質量部に対して３０〜６０質量部、好ましくは３５〜５０質量部である。また、固体分散体中のフェノフィブラートの割合を多くする、例えば、フェノフィブラートとポリエチレングリコールの割合を２：１にすると、結晶セルロースを添加しても十分に溶解性を良くすることはできないが、このとき結晶セルロースと共にラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合してカプセルに充填してカプセル剤にすると、溶解性が更に改善し、微粉化フェノフィブラート製剤の溶解性に近似する。ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムの配合量は、夫々固体分散体１００質量部に対して、５〜１０質量部及び１〜５質量部である。

本発明の固体分散体を含むカプセル剤や錠剤を作成するとき、添加剤として、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤などが用いられる。崩壊剤としては、クロスポピドン（別名：架橋ポリビニルピロリドン）、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム等が用いられる。界面活性剤としては、高級アルコールのアルカリ金属硫酸塩、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物（例：ポリソルベート）、ショ糖脂肪酸エステル等が用いられ、滑沢剤としては、ステアリン酸、カルナバロウ、ケイ酸マグネシウム、タルク等が用いられる。

また、上記の他に製薬的に許容可能な賦形剤を、望ましい最終生成物を作成する前に調合物に加えてもよい。この賦形剤としては、ショ糖、乳糖、デンプン類、硫酸カルシウム、沈降炭酸カルシウムなどが挙げられる。更に、上記の添加剤の他に、カプセル剤又は錠剤を調製するのに必要な他の製薬的に許容可能な結合剤、充填剤、希釈剤、潤滑剤又は分解剤を配合してもよい。

次に、実施例及び試験例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
参考例１

フェノフィブラートと分子量６０００のポリエチレングリコールとを、質量比が１：１となるように量り取り、混合した後、約８５℃まで加熱し混合して、透明な溶液を得た。次に溶液を室温で冷却し、固体分散体を生成させた。この固体分散体を砕いて、６０−１００メッシュスクリーンでサイズを揃えた。この固体分散体粒子１３４ｍｇ（６７ｍｇのフェノフィブラートを含む）を４号カプセルに充填してカプセル剤を作った。
参考例２

参考例１で得た固体分散体粒子１００質量部に、部分アルファー化デンプン５０質量部を加えて混合した。この混合物の２０１ｍｇ（６７ｍｇのフェノフィブラートを含む）を３号カプセルに充填してカプセル剤を作った。
参考例３

参考例１で得た固体分散体粒子１００質量部に、Ｄ−マンニトース５０質量部を加えて混合した。この混合物の２０１ｍｇ（６７ｍｇのフェノフィブラートを含む）を３号カプセルに充填してカプセル剤を作った。
参考例４

参考例１で得た固体分散体粒子１００質量部に、乳糖５０質量部を加えて混合した。この混合物の２０１ｍｇ（６７ｍｇのフェノフィブラートを含む）を３号カプセルに充填してカプセル剤を作った。
参考例５

参考例１で得た固体分散体粒子１００質量部に、結晶セルロース５０質量部を加えて混合した。この混合物の２０１ｍｇ（６７ｍｇのフェノフィブラートを含む）を３号カプセルに充填してカプセル剤を作った。
参考例６

フェノフィブラートと分子量６０００のポリエチレングリコールとを、質量比が２：１となるように量り取り、混合した後、約８５℃まで加熱し混合して、透明な溶液を得た。次に溶液を室温で冷却し、固体分散体を生成させた。この固体分散体を砕いて６０−１００メッシュスクリーンでサイズを揃えた。得られた固体分散体粒子１００．０質量部に、結晶セルロース６７．０質量部を加えて混合した。この混合物の１５０ｍｇ（６７ｍｇのフェノフィブラートを含む）を４号カプセルに充填してカプセル剤を作った。

参考例６で得た固体分散体粒子１００質量部に、結晶セルロース３９質量部、ラウリル硫酸ナトリウム８質量部及びステアリン酸マグネシウム３質量部を加えて混合した。この混合物の１５０ｍｇ（６７ｍｇのフェノフィブラートを含む）を４号カプセルに充填してカプセル剤を作った。

試験例１
フェノフィブラートと分子量６０００のポリエチレングリコールとを、質量比が０：１００、５：９５、１０：９０、１５：８５、５０：５０、６７：３３、１００：０となるよう各々量り取り、混合した後、約８５℃まで加熱混合して、透明な溶液を得た。次に溶液を室温で冷却し、固体分散体を得た。得られた各々の固体分散体の融点を測定した。その結果を図１に示す。

図１から明らかなように、共融点は、固体分散体中のフェノフィブラートの割合が５％から１５％の間で認められると考えられた。したがって、上記の参考例１及び６に示す固体分散体は、共融混合物よりも、少なくとも３５％以上多くフェノフィブラートを含有することが分かる。

試験例２
上記の参考例１〜６及び実施例１で得られたカプセル剤、微粉化フェノフィブラート製剤（リピディルカプセル６７）及び微粉化処理していないフェノフィブラート製剤（リパンチルカプセル１００）を、日局一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）に準じ、試験液に１％ポリソルベート８０を含む日局崩壊試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、毎分５０回転させて、溶出率を調べた。その結果を図２、図３に示す。

図２から明らかなように、フェノフィブラートと分子量６０００のポリエチレングリコールの質量比が１：１である固体分散体粒子を充填した参考例１のカプセル剤における溶出率は、微粉化処理していないフェノフィブラート製剤（リパンチルカプセル１００）に比べ改善していた。また、部分アルファ化デンプン、Ｄ−マンニトース、乳糖、又は結晶セルロースを添加した参考例２〜５は、これら添加剤を加えない参考例１に比し溶出率が改善されたが、中でも、結晶セルロースを添加したものは、その溶出パターン、特に初期溶出パターンが優れており、微粉化フェノフィブラート製剤（リピディルカプセル６７）の溶出パターンとほぼ同じであった。

また、図３から明らかなように、フェノフィブラートと分子量６０００のポリエチレングリコールの質量比が２：１である固体分散体粒子に、結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合してカプセルに充填した実施例１のカプセル剤は、結晶セルロースのみを混合してカプセルに充填した参考例６のカプセル剤に較べて、溶出性が向上し、微粉化フェノフィブラート製剤（リピディルカプセル６７）の溶出パターンに近似している。

フェノフィブラートとポリエチレングリコール混合物の融点を測定した結果を示すグラフ。 溶出率を測定した結果を示すグラフ。 溶出率を測定した結果を示すグラフ。

Claims (3)

1. フェノフィブラートをポリエチレングリコールとともに融解混合した後、固化させることによって調製した固体分散体であり、且つ固体分散体に対するフェノフィブラートの割合が５０質量％以上である固体分散体に、結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合してカプセルに充填してなるカプセル剤。
2. 結晶セルロースの混合量が固体分散体１００質量部に対し３０〜６０質量部、ラウリル硫酸ナトリウムの混合量が固体分散体１００質量部に対し５〜１０質量部、ステアリン酸マグネシウムの混合量が固体分散体１００質量部に対し１〜５質量部である請求項１記載のカプセル剤。
3. 請求項１又は２記載のカプセル剤からなる高脂血症治療剤。

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