JP2020029441A - ダビガトランエテキシラートを含む製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩の安定性が改善された新規の製剤を提供する。【解決手段】（Ａ）ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含み、かつ、酸を含まない、薬物顆粒を含む第１の層と、（Ｂ）酸を含み、かつ、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含まない、第２の層と、からなることを特徴とする、二層錠。【選択図】図１

Description

本発明は、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含む製剤に関する。

ダビガトランエテキシラートは、一般に、トロンビン阻害剤として知られており、深部静脈血栓症の術後予防、脳卒中の予防等において有用である。

ダビガトランエテキシラートは、酸性環境下で溶解する特性を有する。従い、ダビガトランエテキシラートの溶解性を担保するためには、酸性環境を付与する必要があり、製剤中に酸を含ませることが多くの場合に行われている。

しかし、ダビガトランエテキシラートは、長時間、酸と接触させた場合に分解されやすくなるため、ダビガトランエテキシラートを含む製剤の保存時においては、ダビガトランエテキシラートと酸とが接触しない状態で維持することが望ましい。

このような状況下で、ダビガトランエテキシラートの製剤設計においては、ダビガトランエテキシラートと酸とが、保存時において直接接触しないような技術が検討されていた。そのような技術として、例えば、以下の特許文献１〜４が報告されている。

特許文献１には、特定の水溶性を有する有機酸を含むコア材料と、水溶性ポリマーからなる分離層と、ダビガトランエテキシラートを含む活性物質層とを含む、経口投与用医薬組成物が開示されている。

特許文献２には、特定の水溶性を有する有機酸を含むコア材料と、断熱層と、ダビガトランエテキシラートを含む有効物質層とを含む、ＭＵＰＳ（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｕｎｉｔ ｐｅｌｌｅｔ ｓｙｓｔｅｍ）タブレットが開示されている。

特許文献３には、ダビガトランエテキシラートを含み、かつ、酸を含まない第１の種類の粒子と、有機酸を含む第２の種類の粒子とを含み、少なくとも１種の粒子が、保護コーティング層でコートされたものである、組成物が開示されている。

特許文献４には、ダビガトランエテキシラートを含む第１の層と、薬学的に許容可能な賦形剤等を含む不活性層と、酸等を含む第２の層とを含む、経口投与用の医薬組成物が開示されている。

特許第３８６６７１５号公報 特表２０１５−５００８５３号公報 特許第６２１５２３９号公報 国際公開第２０１８／１０４３８７号公報

しかし、特許文献１〜３の技術は、医薬の保存時において、ダビガトランエテキシラートと酸との接触を十分に回避することができず、その結果、ダビガトランエテキシラートを安定に維持できないという問題がある。

また、特許文献４の技術は、三層構造を有しているため、製造上の手間がかかるという問題がある。また、三層錠では、錠剤に物理的な厚みが生じるために、ハンドリングが困難になるという問題もある。

そこで、本発明の一態様は、上記の課題が解決された、とりわけ、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩の安定性が改善された新規の製剤を実現することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含む薬物顆粒と、酸とを別々の層に包含させた二層錠とすることにより、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩の安定性が改善されることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の一実施形態は以下の構成を包含する。
＜１＞（Ａ）ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含み、かつ、酸を含まない、薬物顆粒を含む第１の層と、
（Ｂ）酸を含み、かつ、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含まない、第２の層と、からなることを特徴とする、二層錠。
＜２＞前記薬物顆粒が、薬物層または薬物コアを含むことを特徴とする、＜１＞に記載の二層錠。
＜３＞前記薬物顆粒が薬物層を含み、さらに賦形剤コアを含むことを特徴とする、＜１＞または＜２＞に記載の二層錠。
＜４＞前記酸が、有機酸であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の二層錠。
＜５＞前記薬物顆粒および前記酸のいずれもが、遮蔽層で被覆されていないことを特徴とする、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の二層錠。

本発明の一態様によれば、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含む、安定な製剤を提供することができる。

（ａ）〜（ｃ）は、本発明の一実施形態における薬物顆粒の概念図である。（ｄ）〜（ｅ）は、本発明の一実施形態における酸の概念図である。 （ａ）〜（ｆ）は、本発明の一実施形態における二層錠の概念図である。 実施例および比較例における、錠剤の色差の評価結果を示す図である。

本発明の一実施形態に関して以下に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。本発明は、以下に説明する各構成に限定されるものではなく、特許請求の範囲に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態に関しても本発明の技術的範囲に含まれる。なお、本明細書において特記しない限り、数値範囲を表す「Ａ〜Ｂ」は、「Ａ以上、Ｂ以下」を意味する。

〔１．概要〕
本発明の一実施形態に係る二層錠（以下、「本発明の二層錠」と称する。）は、（Ａ）ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含み、かつ、酸を含まない、薬物顆粒を含む第１の層と、（Ｂ）酸を含み、かつ、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含まない、第２の層と、からなることを特徴とする。

本明細書において、「二層錠」は、当該技術分野において通常使用される意味であり、二つの層から形成される錠剤である。本発明の二層錠は、好ましくは、経口投与により対象に投与される。

本発明者らは、ダビガトランエテキシラートの塩の一例として、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む製剤について詳細に検討を行った結果、以下の知見を得ることに成功した。
・ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む薬物顆粒と、酸とを、錠剤中の別々の層に配置する（すなわち、二層錠とする）ことにより、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩が安定に維持される。
・前記二層錠とすることにより、遮蔽層を使用しなくても、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩が安定に維持される。
・前記二層錠とし、かつ、酸として酸粉末を用いることにより、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩が安定に維持されるとともに、該錠剤の外観の変化（着色等）も抑えられる。

本発明の二層錠は、遮蔽層を使用する必要がないことから、錠剤の製造工程において、遮蔽層を構築する工程を省くことができる。

このように、本発明の二層錠は、上記の知見に基づく効果を奏することから、極めて有用な新規のダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含む製剤を提供することができる。

〔２．ダビガトランエテキシラート〕
本発明の二層錠は、有効成分として、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含む。ダビガトランエテキシラートは、下記の式（１）で表される化合物である。

本明細書において、「薬学的に許容される塩」とは、医学的に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒトまたはその他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を意味する。

ダビガトランエテキシラートの薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知であり、任意のものが使用可能である。ダビガトランエテキシラートの薬学的に許容される塩としては、好ましくは、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩が用いられる。

〔３．第１の層〕
本発明の二層錠における第１の層は、薬物顆粒を含む。顆粒は、粉末よりも粒径の大きな粒であり、通常、粉末を固めて成形され、粉末とは異なる性質を有する。

本発明の二層錠において、薬物顆粒は、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含むが、酸を含まない。酸を含まないことにより、保存時において、酸とダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩とが接触する可能性を低減することができ、その結果、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を安定に維持することができる。

なお、本明細書において、「薬物顆粒」は、「薬物含有顆粒」と称する場合もある。

本発明の一実施形態において、薬物顆粒は、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含有する、薬物層または薬物コアを含んでいてもよい。「薬物層」は、コアを有する薬物顆粒において、当該コアの周囲に位置する、薬物を含む層である。また、「薬物コア」は、薬物顆粒の最も内側に位置して核を形成する、薬物を含む部分である。

本発明の一実施形態において、薬物層および薬物コアは、薬物の他に、賦形剤、結合剤、コーティング剤、崩壊剤等を含んでいてもよい。

賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、Ｄ−マンニトール、乳糖、白糖、コーンスターチ（トウモロコシデンプン）、リン酸カルシウム、ソルビット、結晶セルロース等が挙げられる。好ましくは、Ｄ−マンニトールが用いられる。

結合剤としては、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、またはこれらの重合体の組み合わせ、アルファー化デンプン、ゼラチン、カンテン、アラビアゴム等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒプロメロースが用いられる。

コーティング剤としては、特に限定されないが、例えば、タルク、珪酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールとアクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体等が挙げられる。好ましくは、タルクが用いられる。

崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、バレイショデンプン等が挙げられる。好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。

本発明の二層錠において、薬物顆粒が薬物層を含む場合には、賦形剤コアをさらに含んでいてもよい。賦形剤コアを含むことにより、薬物顆粒に一定の強度を付与することができる。賦形剤コアを構成する賦形剤としては、例えば、上述した賦形剤が用いられる。

本発明の一実施形態において、薬物顆粒は、遮蔽層で被覆されていてもよい。「遮蔽層」は、当該層で仕切られた内外に存在する物質が互いに行き来する（通過する）ことを回避する機能を有する層である。遮蔽層は、前記機能を有する限り、その構成は特に限定されない。薬物顆粒が遮蔽層で被覆されていることにより、保存時において、酸とダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩とが接触する可能性を低減することができ、その結果、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を安定に維持することができる。

本発明の一実施形態において、遮蔽層は、結合剤、コーティング剤等を含んでいてもよい。結合剤およびコーティング剤としては、例えば、上述した結合剤およびコーティング剤が用いられる。

本発明の一実施形態において、第１の層に含まれるダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩の量は、第１の層の重量を基準として、例えば、３０〜９０重量％であり、好ましくは、３５〜８５重量％であり、より好ましくは、４０〜８０重量％である。

本発明の一実施形態において、第１の層に含まれるダビガトランエテキシラートの量は、例えば、５０〜２２０ｍｇであり、好ましくは、７５〜１５０ｍｇであり、より好ましくは、７５〜１１０ｍｇである。

また、本発明の一実施形態において、第１の層に含まれるダビガトランエテキシラートの塩の量は、上記ダビガトランエテキシラートの量となるように、適宜、設定され得る。例えば、第１の層に含まれるダビガトランエテキシラートの塩の量は、５７〜２５４ｍｇであり、好ましくは、８６〜１７２ｍｇであり、より好ましくは、８６〜１２７ｍｇである。

本発明の一実施形態において、第１の層は、前記薬物顆粒の他に、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、コーティング剤等を含んでいてもよい。

滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、カルナウバロウ、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、重質無水ケイ酸、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミニウムゲル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、セタノール、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、無水ケイ酸水加物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが用いられる。

賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーティング剤としては、例えば、上述した賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーティング剤が用いられる。

前記添加剤の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。

〔４．第２の層〕
本発明の二層錠における第２の層は、酸を含む。

本発明の二層錠において、第２の層は、酸を含むが、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含まない。ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含まないことにより、保存時において、酸とダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩とが接触する可能性を低減することができ、その結果、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を安定に維持することができる。

本発明の二層錠において、酸は、粉末の形態であることが好ましい。本発明の二層錠において、酸が粉末の形態であることにより、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を安定に維持することができ、かつ、該錠剤の外観の変化（着色等）も抑えることができるという利点を有する。

本発明の一実施形態において、酸は、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩の溶解性を担保できるものである限り、特に限定されない。

本発明の一実施形態において、酸は、有機酸であっても、無機酸であってもよい。本発明の一実施形態において、酸は、好ましくは、粉末状の形態での利用に適した有機酸が使用される。

有機酸としては、特に限定されないが、例えば、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等が挙げられる。好ましくは、酒石酸が用いられる。

無機酸としては、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。

本発明の一実施形態において、酸は、一種類の酸であってもよいし、複数の酸を混合した混合酸であってもよい。混合酸としては、異なる有機酸を混合したものであってもよいし、異なる無機酸を混合したものであってもよいし、有機酸と無機酸とを混合したものであってもよい。混合酸で使用される有機酸および無機酸は、例えば、上述したものが用いられる。

本発明の一実施形態において、第２の層に含まれる酸の量は、第２の層の重量を基準として、例えば、５０〜８０重量％であり、好ましくは、５５〜７５重量％であり、より好ましくは、６０〜７０重量％である。

本発明の一実施形態において、酸は、遮蔽層で被覆されていてもよい。酸が遮蔽層で被覆されていることにより、保存時において、酸とダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩とが接触する可能性を低減することができ、その結果、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を安定に維持することができる。

本発明の一実施形態において、遮蔽層は、結合剤、コーティング剤等を含んでいてもよい。結合剤およびコーティング剤としては、例えば、上述した結合剤およびコーティング剤が用いられる。

本発明の一実施形態において、第２の層は、前記酸の他に、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、コーティング剤等を含んでいてもよい。賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤およびコーティング剤としては、例えば、上述した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤およびコーティング剤が用いられる。

前記添加剤の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。

本発明の一実施形態において、第１の層に含まれる薬物顆粒および第２の層に含まれる酸のうちのいずれか一方が遮蔽層で被覆されていてもよいし、その両方が遮蔽層で被覆されていてもよいし、その両方が遮蔽層で被覆されていなくてもよい。なお、第１の層に含まれる薬物顆粒および第２の層に含まれる酸の両方が遮蔽層で被覆されていない場合には、遮蔽層を構築する工程を省くことができるという製造上の利点を有する。

〔５．本発明の実施形態〕
本発明の二層錠の実施形態について、図１および２に基づき説明する。なお、これらの実施形態は、あくまでも本発明の一実施形態を示すものであり、図１および２の実施形態に限定されないことは言うまでもない。

本発明の一実施形態において、二層錠は、図２（ａ）で示されるように、第１の薬物顆粒８を含む第１の層１、および第１の酸７を含む第２の層２で構成される。前記第１の薬物顆粒８は、賦形剤コア３の周囲に、薬物層４と遮蔽層５とがこの順に配置されている（図１（ａ））。また、第１の酸７は、酸で構成されている（図１（ｄ））。

また、本発明の一実施形態において、二層錠は、図２（ｂ）で示されるように、第２の薬物顆粒９を含む第１の層１、および第１の酸７を含む第２の層２で構成される。前記第２の薬物顆粒９は、賦形剤コア３の周囲に、薬物層４が配置されている（図１（ｂ））。また、第１の酸７は、酸で構成されている（図１（ｄ））。

さらに、本発明の一実施形態において、二層錠は、図２（ｃ）で示されるように、第３の薬物顆粒６を含む第１の層１、および第１の酸７を含む第２の層２で構成される。前記第３の薬物顆粒６は、薬物または薬学的に許容されるその塩で構成されている（図１（ｃ））。また、第１の酸７は、酸で構成されている（図１（ｄ））。

その他、本発明の一実施形態において、二層錠は、図２（ｄ）で示されるように、第２の薬物顆粒９を含む第１の層１、および第２の酸１０を含む第２の層２で構成される。前記第２の薬物顆粒９は、賦形剤コア３の周囲に、薬物層４が配置されている（図１（ｂ））。また、前記第２の酸１０は、第１の酸７の周囲に、遮蔽層５が配置されている（図１（ｅ））。

また、本発明の別の実施形態において、二層錠は、図２（ｅ）で示されるように、第３の薬物顆粒６を含む第１の層１、および第２の酸１０を含む第２の層２で構成される。前記第３の薬物顆粒６は、薬物または薬学的に許容されるその塩で構成されている（図１（ｃ））。また、前記第２の酸１０は、第１の酸７の周囲に、遮蔽層５が配置されている（図１（ｅ））。

さらに、本発明の他の実施形態において、二層錠は、図２（ｆ）で示されるように、第１の薬物顆粒８を含む第１の層１、および第２の酸１０を含む第２の層２で構成される。前記第１の薬物顆粒８は、賦形剤コア３の周囲に、薬物層４と遮蔽層５とがこの順に配置されている（図１（ａ））。また、前記第２の酸１０は、第１の酸７の周囲に、遮蔽層５が配置されている（図１（ｅ））。

〔６．その他〕
本発明の二層錠は、当該技術分野における周知の方法、例えば、実施例に記載の方法により、製造することができる。

本発明の二層錠の製造方法は、例えば、薬物顆粒の調製工程、酸の調製工程、第１の層の調製工程、第２の層の調製工程、および二層錠の製造工程を含み得る。例えば、実施例に記載の処方により、まず、薬物顆粒および酸を調製する。得られた薬物顆粒および酸を用いて、第１の層および第２の層を調製し、混合打錠により本発明の二層錠を得ることができる。

本発明の二層錠の形状は、特に限定されることなく、例えば、丸形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状等であり得る。また、本発明の二層錠は、錠剤の表面がコーティング剤により被膜されていてもよい。

本発明の一実施形態において、本発明の二層錠に含まれる、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩と、酸との量の比率は、重量を基準として、例えば、１０：１〜１：１０、好ましくは、５：１〜１：５、より好ましくは、２：１〜１：２である。

本発明の二層錠に含まれる、第１の層と、第２の層との量の比率は、重量を基準として、例えば、５：１〜１：５、好ましくは、４：１〜１：４、より好ましくは、３：１〜１：３である。

本発明の二層錠は、トロンビン阻害剤として、とりわけ、深部静脈血栓症の術後予防、脳卒中の予防等において、使用することができる。

本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。

本発明の一実施例について以下に説明する。

［測定および評価方法］
実施例および比較例における各評価を、以下の方法で行った。

（１．安定性試験）
実施例および比較例で製造した錠剤を、ポリエチレン製の瓶に入れて密栓した。７０℃で９日間（７０℃ ９Ｄ）放置した後、錠剤を取り出し、類縁物質（加水分解体および総類縁）の量を測定した。

具体的には、各処方につき、錠剤を一定量の抽出溶媒（アセトニトリル／水混液＝９／１）にて抽出し、メンブレンフィルターで濾過して、試料溶液とした。

上記試料溶液を、下記の条件でＨＰＬＣに付し、各試料溶液中のダビガトランおよび類縁物質のピーク面積から、類縁物質の生成率（％）を算出した。

＜ＨＰＬＣ測定条件＞
・測定波長：ＵＶ検出器（測定波長３１７ｎｍ）
・カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ
・カラム温度：４０℃
・移動相Ａ：酢酸アンモニウム１．１ｇを水１０００ｍＬに溶解させた液と、アセトニトリルとを、９５：５の割合で混合した、混液
・移動相Ｂ：酢酸アンモニウム１．１ｇを水１０００ｍＬに溶解させた液と、アセトニトリルとを、５：９５の割合で混合した、混液
・送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を変えて、濃度勾配を制御。

（２．錠剤の色差の評価）
実施例および比較例で製造した錠剤を粉砕して粉末とし、その粉末の色差を測定した。具体的には、安定性試験の前後の錠剤を、それぞれ粉砕して粉末とし、色差計（型式：ＳＥ ６０００）を用いて、前記粉末のそれぞれのＬａｂを測定して、ΔＥを算出した。

［実施例１］
各層に以下の構成を含む二層錠を製造した。
・第一層：賦形剤コア、薬物層および遮蔽層をこの順で含む、薬物顆粒
・第二層：酒石酸を含む、酸粉末
具体的には、以下の方法で二層錠剤を製造した。

Ｄ−マンニトール顆粒を転動流動層造粒装置に投入後、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩（以下、「有効成分」と称する。）およびタルクを、ヒドロキシプロピルセルロース溶解液に分散した薬物分散液で噴霧コーティングし、薬物顆粒（薬物層）を製造した。上記薬物顆粒を転動流動造粒装置に投入後、タルクを、ヒプロメロース溶解液に分散した分散液で噴霧コーティングし、遮蔽顆粒（遮蔽層）を製造した。上記遮蔽顆粒に、Ｄ−マンニトール粉末、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、一層目の打錠用顆粒とした。

次いで、酒石酸、Ｄ−マンニトール粉末およびステアリン酸マグネシウムを混合し、二層目の打錠用粉末とした。

その後、単発打錠機を用いて、一層目の打錠用顆粒を打錠圧力３ｋＮで打錠後、二層目の打錠用粉末を投入し、打錠圧力８ｋＮで打錠し、二層錠を製造した。

なお、各成分の分量は、表１および２に記載の分量で行った。

表１において、有効成分として配合したダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の量をダビガトランエテキシラートの量に換算すると、１１０ｍｇであった。

［実施例２］
各層に以下の構成を含む二層錠を製造した。
・第一層：賦形剤コアおよび薬物層をこの順で含む、薬物顆粒
・第二層：酒石酸を含む、酸粉末
具体的には、以下の方法で二層錠剤を製造した。

Ｄ−マンニトール顆粒を転動流動層造粒装置に投入後、有効成分およびタルクを、ヒドロキシプロピルセルロース溶解液に分散した薬物分散液で噴霧コーティングし、薬物顆粒（薬物層）を製造した。上記薬物顆粒に、Ｄ−マンニトール粉末、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、一層目の打錠用顆粒とした。

次いで、酒石酸、Ｄ−マンニトール粉末およびステアリン酸マグネシウムを混合し、二層目の打錠用粉末とした。

その後、単発打錠機を用いて、一層目の打錠用顆粒を打錠圧力３ｋＮで打錠後、二層目の打錠用粉末を投入し、打錠圧力８ｋＮで打錠し、二層錠を製造した。

なお、各成分の分量は、表１および２に記載の分量で行った。

［比較例１］
以下の構成を含む単層錠を製造した。
・酒石酸コア、遮蔽層および薬物層をこの順で含む、薬物顆粒
具体的には、以下の方法で二層錠剤を製造した。

酒石酸を錠剤コーティング機に投入し、酒石酸およびアラビアゴムを用いてコーティングし、酒石酸核を製造した。上記酒石酸核を転動流動層造粒装置に投入後、タルクを、ヒプロメロース溶解液に分散した分散液で噴霧コーティングし、遮蔽顆粒（遮蔽層）を製造した。上記遮蔽顆粒を転動流動層造粒装置に投入後、有効成分およびタルクを、ヒドロキシプロピルセルロース溶解液に分散した薬物分散液で噴霧コーティングし、薬物顆粒（薬物層）を製造した。

次いで、上記薬物顆粒にＤ−マンニトール粉末、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、単発打錠機を用いて、打錠圧力１０ｋＮで打錠し、錠剤を製造した。

なお、各成分の分量は、表１および３に記載の分量で行った。

［比較例２］
以下の構成を含む単層錠を製造した。
・賦形剤コア、薬物層および遮蔽層をこの順で含む、薬物顆粒
・酒石酸を含む、酸粉末
具体的には、以下の方法で二層錠剤を製造した。

Ｄ−マンニトール顆粒を転動流動層造粒装置に投入後、有効成分およびタルクを、ヒドロキシプロピルセルロース溶解液に分散した薬物分散液で噴霧コーティングし、薬物顆粒（薬物層）を製造した。上記薬物顆粒を転動流動造粒装置に投入後、タルクを、ヒプロメロース溶解液に分散した分散液で噴霧コーティングし、遮蔽顆粒（遮蔽層）を製造した。

次いで、上記遮蔽顆粒に、酒石酸、Ｄ−マンニトール粉末、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、単発打錠機を用いて、打錠圧力１０ｋＮで打錠し、錠剤を製造した。

なお、各成分の分量は、表１および３に記載の分量で行った。

［実施例３］
各層に以下の構成を含む二層錠を製造した。
・第一層：薬物を含む、薬物顆粒
・第二層：酒石酸を含む、酸顆粒
具体的には、以下の方法で二層錠剤を製造した。

有効成分、Ｄ−マンニトール粉末および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを撹拌造粒機に投入後、ヒプロメロース溶解液で造粒した。その造粒品を、流動層造粒装置を用いて乾燥し、薬物顆粒を製造した。上記薬物顆粒に、Ｄ−マンニトール粉末、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、一層目の打錠用顆粒とした。

次いで、酒石酸、Ｄ−マンニトール粉末を流動層造粒装置に投入後、ヒプロメロース溶解液で造粒し、酒石酸顆粒を製造した。上記酒石酸顆粒に、Ｄ−マンニトール粉末およびステアリン酸マグネシウムを混合し、二層目の打錠用顆粒とした。

その後、単発打錠機を用いて、一層目の打錠用顆粒を打錠圧力３ｋＮで打錠後、二層目の打錠用顆粒を投入し、打錠圧力８ｋＮで打錠し、二層錠を製造した。

なお、各成分の分量は、表４〜６に記載の分量で行った。

表４において、有効成分として配合したダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の量をダビガトランエテキシラートの量に換算すると、１１０ｍｇであった。

［結果］
上記実施例１〜３および比較例１〜２で製造した錠剤について、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の安定性試験を行った結果を表７に示す。また、上記実施例１〜３および比較例１〜２で製造した錠剤について、錠剤の色差の評価を行った結果を図３に示す。

表７では、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の加水分解体および総類縁の割合を指標として、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の安定性を評価した。加水分解体および総類縁は、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の分解産物であり、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の分解に伴いその割合が増加する。

実施例では、比較例に比して、加水分解体および総類縁の増加量（すなわち、表７では、「７０℃ ９Ｄ ＰＥ瓶 密栓」−「ＩＮＩＴＩＡＬ」で示される値）が低い結果となった。

また、遮蔽層を全く使用しない場合であっても（実施例２および３）、比較例に比して、加水分解体および総類縁の増加量が低い結果となった。

一方、図３では、錠剤の色差（ΔＥ）および外観に関する評価を行った。実施例１および２では、比較例に比して、色差が少なく、錠剤が着色しにくいということが分かった。また、比較例（特に、比較例１）では、錠剤の表面にマーブル状の斑点が見られたのに対して、実施例では、そのような斑点はほとんど見られなかった。

以上の結果より、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む薬物顆粒と、酸とを、別々の層に配置した二層錠とすることにより、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩が安定に維持されることが示された（実施例１〜３と比較例１〜２との比較）。

さらに、実施例２および３の結果より、遮蔽層を使用しなくても、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩が安定に維持されることが示された。

また、意外なことに、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む薬物顆粒と、酸とを、別々の層に配置した二層錠とし、かつ、酸として酸粉末を用いることにより、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩が安定に維持されるとともに、該錠剤の外観の変化（着色等）も抑えられることが示された（実施例１〜２と比較例１〜２との比較）。

本発明の二層錠は、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩の安定性が改善されているため、ダビガトランエテキシラートの新規製剤として好適に利用することができる。

１ 第１の層
２ 第２の層
３ 賦形剤コア
４ 薬物層
５ 遮蔽層
６ 第３の薬物顆粒
７ 第１の酸
８ 第１の薬物顆粒
９ 第２の薬物顆粒
１０ 第２の酸

Claims (5)

1. （Ａ）ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含み、かつ、酸を含まない、薬物顆粒を含む第１の層と、
   （Ｂ）酸を含み、かつ、ダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容されるその塩を含まない、第２の層と、からなることを特徴とする、二層錠。
2. 前記薬物顆粒が、薬物層または薬物コアを含むことを特徴とする、請求項１に記載の二層錠。
3. 前記薬物顆粒が薬物層を含み、さらに賦形剤コアを含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の二層錠。
4. 前記酸が、有機酸であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の二層錠。
5. 前記薬物顆粒および前記酸のいずれもが、遮蔽層で被覆されていないことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の二層錠。