EA009664B1 - Предназначенная для перорального применения лекарственная форма для этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1h-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его солей - Google Patents

Предназначенная для перорального применения лекарственная форма для этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1h-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его солей Download PDF

Info

Publication number
EA009664B1
EA009664B1 EA200401136A EA200401136A EA009664B1 EA 009664 B1 EA009664 B1 EA 009664B1 EA 200401136 A EA200401136 A EA 200401136A EA 200401136 A EA200401136 A EA 200401136A EA 009664 B1 EA009664 B1 EA 009664B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
acid
active substance
phenylamino
carbonyl
Prior art date
Application number
EA200401136A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401136A1 (ru
Inventor
Ульрих Браунс
Норберт Хойль
Петер Зигер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27789735&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009664(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10209985A external-priority patent/DE10209985A1/de
Priority claimed from DE2002145624 external-priority patent/DE10245624A1/de
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200401136A1 publication Critical patent/EA200401136A1/ru
Publication of EA009664B1 publication Critical patent/EA009664B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описана новая, предназначенная для перорального применения лекарственная форма для действующего вещества, которым является этиловый эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты, и его фармакологически приемлемых солей.

Description

Настоящее изобретение относится к предназначенной для перорального применения лекарственной форме для действующего вещества, которым является этиловый эфир 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты, и его фармакологически приемлемых солей. Это действующее вещество с химической формулой
ЕЮ
э уже известно под названием М-(2-пиридил)-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Н-[4-(Ы-н-гексилоксикарбониламидино)фенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты из заявки \УО 98/37075, в которой описаны соединения с ингибирующим тромбин и увеличивающим тромбиновое время действием. Соединение формулы I представляет собой двойное пролекарственное вещество, являющееся предшественником соединения формулы
т.е. соединение формулы I лишь непосредственно в организме превращается в собственно биологически активное соединение, а именно в соединение формулы II. Основным показанием к применению соединения химической формулы I является послеоперационная профилактика глубоких тромбозов вен.
В основу изобретения была положена задача предложить более эффективную лекарственную форму для перорального применения соединения формулы I (ниже называемого также действующим веществом).
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что применение фармацевтически приемлемых органических кислот с растворимостью в воде более 1 г/250 мл при 20°С, предпочтительно более 1 г/160 мл при 25°С, в твердых лекарственных формах для перорального применения позволяет значительно повысить эффективность лекарственного препарата на основе этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты, а также его фармацевтически приемлемых солей.
К фармацевтически приемлемым кислотам в контексте настоящего изобретения относятся, например, винная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота, включая их гидраты и кислые соли. Наиболее пригодными для применения в предусмотренных изобретением целях кислотами являются винная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагается состоящая из множества частиц лекарственная форма, отдельные частицы которой имеют показанную на фиг. 1 структуру.
На фиг. 1 схематично показана структура частицы лекарственной формы на примере изображенного в разрезе пеллета, пригодного для получения предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции. Этот пеллет имеет сердцевину близкой к шаровидной/сферической формы, содержащую фармацевтически приемлемую органическую кислоту или образованную такой кислотой. Поверх этой кислотной сердцевины расположен слой, так называемый изолирующий слой, отделяющий ее от содержащего действующее вещество слоя. Изолирующий слой, в свою очередь, окружен слоем действующего вещества, который также имеет форму сферической оболочки и на который, в свою очередь, может быть нанесено покрытие, повышающее стойкость пеллета к истиранию и его стабильность при хранении.
Преимущество лекарственной формы с подобной структурой состоит в пространственном разделении органической кислоты и действующего вещества изолирующим слоем. Еще одно преимущество, связанное с описанной выше структурой пеллета, состоит в том, что органическая кислота лишь после приема лекарственной формы переходит в раствор и затем создает своего рода микроклимат с кислой средой, в которой может растворяться действующее вещество.
В качестве материала сердцевины используют фармацевтически приемлемую органическую кислоту с растворимостью в воде более 1 г/250 мл при 20°С, такую, например, как винная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота, включая их гидраты и кислые соли, необязательно с добавлением к ней приемлемого связующего в небольшом количестве, составляющем от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 3 до 6 мас.%. Необхо
- 1 009664 димость в использовании связующего возникает, например, при проведении процесса формирования сердцевины из исходной кислоты в котле. При формировании же сердцевины путем экструзии или сфероидизации вместо связующих требуется использовать иные технологические вспомогательные вещества, например микрокристаллическую целлюлозу. В принципе, в качестве исходного материала можно использовать и чистую (100%-ную) кислоту при условии возможности ее получения в виде частиц с достаточно узким их распределением по крупности. В качестве фармацевтически приемлемой органической кислоты предпочтительно использовать винную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту или лимонную кислоту, наиболее предпочтительно винную кислоту. В качестве связующего можно использовать аравийскую камедь либо частично или полностью синтетический полимер, выбранный из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидоны, сополимеры Ν-винилпирролидона и винилацетата и комбинации этих полимеров, предпочтительно же использовать аравийскую камедь. Средний диаметр сферической сердцевины предпочтительно составляет от 0,4 до 1,5 мм. Содержание фармацевтически приемлемой органической кислоты в сердцевине обычно составляет от 30 до 100%, что соответствует ее содержанию в готовом пеллете (т.е. в фармацевтической композиции) от 20 до 90%, предпочтительно от 20 до 80%.
Для повышения стабильности готового продукта при хранении сердцевину перед нанесением на нее действующего вещества предпочтительно покрывать изолирующим слоем на основе водорастворимого фармацевтически приемлемого полимера. В качестве такого водорастворимого полимера можно использовать, например, аравийскую камедь либо частично или полностью синтетический полимер, выбранный из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидоны, сополимеры Ν-винилпирролидона и винилацетата и комбинации этих полимеров. Предпочтительно использовать аравийскую камедь или гидроксипропилметилцеллюлозу. При нанесении указанного покрытия из водорастворимого фармацевтически приемлемого полимера к нему при необходимости можно добавлять приемлемые пластификаторы, антиадгезивы и пигменты, например триэтилцитрат, трибутилцитрат, триацетин, полиэтиленгликоль (которые являются пластификаторами), тальк, кремниевую кислоту (которые являются антиадгезивами), диоксид титана или оксиды железа (которые являются пигментами).
Слой действующего вещества содержит в качестве такового этиловый эфир 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (ΒΙΒΚ. 1048) либо одну из его фармацевтически приемлемых солей, а также связующее и необязательно антиадгезив. Предпочтительной солью действующего вещества является мезилат (метансульфонат) соединения формулы Ι. В качестве связующего в слое действующего вещества можно использовать, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сополимеры Ν-винилпирролидона и винилацетата либо комбинации этих полимеров. Предпочтительно использовать гидроксипропилцеллюлозу или сополимеры Ν-винилпирролидона и винилацетата. Цель добавления антиадгезивов, например талька или кремниевой кислоты, состоит в предотвращении агрегации или слипания частиц в процессе их переработки. Содержание действующего вещества в фармацевтической композиции составляет от 5 до 60%, предпочтительно от 10 до 50%.
Необязательный наружный слой, который служит для уменьшения интенсивности истирания готового продукта в процессе его расфасовывания в капсулы и/или для повышения его стабильности при хранении, выполнен из обычно используемых в фармацевтике пленкообразователей, пластификаторов и необязательно пигментов. В качестве пленкообразователей можно использовать, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот и их эфиров либо комбинации этих полимеров. В качестве пластификаторов помимо прочих могут использоваться триэтилцитрат, трибутилцитрат, триацетин или полиэтиленгликоли. В качестве пигментов можно использовать, например, диоксид титана или железооксидные пигменты. Наружное покрытие предпочтительно выполнять из гидроксипропилметилцеллюлозы и/или метилцеллюлозы, необязательно с добавлением полиэтиленгликолей в качестве пластификаторов.
Пеллеты (сферические гранулы) можно получать описанным ниже способом.
Содержащая кислоту сердцевина состоит либо из кристаллов конкретно используемой органической кислоты, либо, что более предпочтительно, из частиц близкой к сферической формы требуемой крупности с высоким содержанием органической кислоты, которые можно получать методами, хорошо известными и хорошо зарекомендовавшими себя в фармацевтической технологии. В качестве примера при этом можно назвать, прежде всего, формирование сердцевины проведением процесса в котле, на пеллетировочных тарелках или путем экструзии/сфероидизации. Полученные таким путем сердцевины можно путем их грохочения или просеивания сортировать на фракции с требуемым диаметром. Средний диаметр приемлемой сердцевины составляет от 0,4 до 1,5 мм, предпочтительно от 0,6 до 0,8 мм.
Затем на эту содержащую кислоту сердцевину сначала наносят изолирующий слой. Такой изолирующий слой можно наносить традиционными методами, например нанесением водной дисперсии водорастворимого, фармацевтически приемлемого полимера, необязательно с добавлением пластификаторов,
- 2 009664 антиадгезивов и/или пигментов, в псевдоожиженном слое, в дражировочных котлах или на обычных установках для нанесения пленочных покрытий. Полученный на этой стадии продукт при необходимости можно вновь подвергать грохочению или просеиванию.
Далее из дисперсии, содержащей связующее и необязательно антиадгезив, наносят слой действующего вещества. Летучий диспергатор удаляют путем сушки непосредственно в ходе этого процесса и/или по его завершении. В качестве связующего в указанной дисперсии можно использовать, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сополимеры Ν-винилпирролидона и винилацетата или комбинации этих полимеров. Предпочтительно при этом использовать гидроксипропилцеллюлозу или сополимеры Ν-винилпирролидона и винилацетата. Для применения в качестве антиадгезива пригодны, например, тальк или кремниевая кислота, предпочтительно, однако, использовать тальк. В качестве диспергатора можно использовать, например, этанол, 2-пропанол, ацетон либо смеси этих растворителей между собой или с водой, предпочтителен при этом 2-пропанол. Слой действующего вещества можно наносить на сердцевину известными и хорошо зарекомендовавшими себя в фармацевтической технологии методами, например в дражировочных котлах, на традиционных установках для нанесения пленочных покрытий или в псевдоожиженном слое. Полученный на этой стадии продукт можно вновь подвергать грохочению или просеиванию.
Для снижения интенсивности истирания при расфасовывании в капсулы или для повышения стабильности при хранении на такую систему в завершение можно дополнительно наносить слой из обычно применяемых в фармацевтике пленкообразователей, пластификаторов и необязательно пигментов. Наносить такое покрытие можно традиционными методами, которые уже рассмотрены выше при описании процесса нанесения изолирующего слоя.
При использовании сердцевины со средним диаметром от 0,4 до 1,5 мм описанным выше способом получают содержащие действующее вещество пеллеты, которые в последующем можно, например, расфасовывать в твердые капсулы. С этой целью такие пеллеты в количестве, соответствующем необходимой дозировке действующего вещества, расфасовывают в твердые капсулы в стандартных машинах для заполнения капсул. В качестве примера пригодных для применения в этих целях твердых капсул можно назвать твердожелатиновые капсулы или твердые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), предпочтительны при этом капсулы из ГПМЦ. Содержание действующего вещества в фармацевтической композиции составляет от 5 до 60%, предпочтительно от 10 до 50%, а содержание фармацевтически приемлемой органической кислоты обычно составляет от 20 до 90%, предпочтительно от 20 до 80%.
Выраженные в процентах данные о количественном содержании компонентов в фармацевтической композиции всегда соответствуют массовым процентам, если не указано иное. Все данные о содержании действующего вещества в фармацевтической композиции относятся, если не указано иное, к действующему веществу-основанию формулы I (а не к определенной его соли).
Клинические исследования
В первых опытах с традиционными таблетками, содержавшими соединение формулы I, у испытуемых наблюдались значительные различия в уровне действующего вещества в плазме вплоть до проявления единичных случаев малабсорбции. Применение же соединения формулы I в виде перорально вводимого раствора позволило существенно уменьшить различия в уровне действующего вещества в плазме, а случаев малабсорбции при этом не наблюдалось вовсе.
По результатам проводившихся исследований было установлено, что соединение формулы I сравнительно хорошо растворимо в воде при низких значениях рН, а при значениях рН более 5 оно согласно приведенной в Европейской фармакопее информации практически не растворимо в воде. Поэтому в ходе клинических исследований проводили отдельную серию опытов, схема лечения в которых предусматривала прием испытуемыми пантопразола, который вызывает повышение желудочного значения рН.
Для сравнения с традиционной таблеткой в качестве примера на биодоступность исследовали фармацевтические композиции из описанных ниже примеров 1 и 2.
С этой целью полученную согласно примеру 1 лекарственную форму (лекарственный препарат) с содержанием действующего вещества-основания в одной капсуле, равным 50 мг, испытывали на ее биодоступность в ходе клинических исследований, проводившихся в общей сложности на 15 испытуемых. В одной серии опытов испытуемым давали тестируемый препарат перорально натощак без предварительного приема пантопразола. В другой серии опытов тем же испытуемым для повышения у них желудочного значения рН на протяжении 3 дней перед курсом лечения тестируемым препаратом, предназначенным для перорального приема, предварительно дважды в день перорально давали пантопразол в дозе 40 мг, который они продолжали принимать и при приеме предлагаемого в изобретении препарата.
Степень всасывания действующего вещества определяли по количеству выводимых с мочой метаболитов формулы II, в которые оно превращается в организме.
Относительная биодоступность после предварительного курса приема пантопразола по сравнению с курсом лечения без его предшествующего предварительного приема составила, в среднем, 94%.
При сравнимых условиях применения относительная биодоступность действующего вещества (рассчитанная на основе площади под кривой зависимости концентрации действующего вещества в плазме
- 3 009664 от времени) в опытах с содержащей 50 мг действующего вещества таблеткой, разработанной и изготовленной согласно уровню техники и не содержавшей водорастворимую органическую кислоту, составила после соответствующего предварительного курса приема пантопразола 18%. В приведенной ниже таблице указан точный состав использовавшейся в исследовании таблетки.____________________
Компонент Содержание в мг в одной таблетке
| Сердцевина Мезилат соединения формулы I 57,7
Моногидрат лактозы 58,0
Микрокристаллическая целлюлоза 48,3
Кросповидон 3,4
Стеарат магния 2,6
Пленочное покрытие ί Полиэтиленгликоль 6000 0,56
Диоксид титана 0,80
Тальк 0,64
Г и дроксипропи лметилце ллюлоза 1,92
Желтый оксид железа 0,08
Всего 174,0
В соответствии с этим относительная биодоступность действующего вещества возросла за счет его применения в составе предлагаемой в изобретении лекарственной формы примерно в 5 раз.
Полученную согласно примеру 1 лекарственную форму (лекарственный препарат) с содержанием действующего вещества-основания в одной капсуле, равным 50 мг, испытывали на ее биодоступность в ходе клинических исследований, также проводившихся в общей сложности на 15 испытуемых. В одной серии опытов испытуемым давали тестируемый препарат перорально натощак без предварительного приема пантопразола. В другой серии опытов тем же испытуемым для повышения у них желудочного значения рН на протяжении 3 дней перед курсом лечения тестируемым препаратом, предназначенным для перорального приема, предварительно дважды в день перорально давали пантопразол в дозе 40 мг, который они продолжали принимать и при приеме предлагаемого в изобретении препарата.
Степень всасывания действующего вещества определяли по количеству выводимых с мочой метаболитов формулы II, в которые оно превращается в организме.
Относительная биодоступность после предварительного курса приема пантопразола по сравнению с курсом лечения без его предшествующего предварительного приема составила, в среднем, 76%.
При сравнимых условиях применения относительная биодоступность действующего вещества (рассчитанная на основе площади под кривой зависимости концентрации действующего вещества в плазме от времени) в опытах с содержащей 50 мг действующего вещества таблеткой, разработанной и изготовленной согласно уровню техники и не содержавшей водорастворимую органическую кислоту, составила после соответствующего предварительного курса приема пантопразола 18%. В приведенной ниже таблице указан точный состав использовавшейся в исследовании таблетки.
Компонент Содержание в мг в одной таблетке
Сердцевина Мезилат соединения формулы I 57,7
Моногидрат лактозы 58,0
Микрокристаллическая целлюлоза 48,3
Кросповидон 3,4
Стеарат магния 2,6
Пленочное покрытие Полиэтиленгликоль 6000 0,56
Диоксид титана 0,80
Тальк 0,64
Г идроксипропилмети лце ллюлоза 1,92
Желтый оксид железа 0,08
Всего 174,0
В соответствии с этим при применении предлагаемой в изобретении лекарственной формы относительная биодоступность действующего вещества возросла по сравнению с традиционными лекарственными формами примерно в 4 раза. Биодоступность действующего вещества, входящего в состав обеих предлагаемых в изобретении лекарственных форм, в сравнении с описанной выше таблеткой при одновременном приеме пантопразола, соответственно, без одновременного приема пантопразола в графическом виде представлена на фиг. 2.
Результаты клинического исследования свидетельствуют о наличии у предлагаемой в изобретении лекарственной формы, содержащей соединение формулы I, еще одного преимущества, которое состоит в обеспечении достаточной, повышенной по сравнению с традиционной лекарственной формой и практически не зависящей от желудочного значения рН биодоступности действующего вещества, а также в предотвращении колебаний биодоступности действующего вещества и в предотвращении малабсорбции. Другое положительное свойство предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции состоит в возможности ее приема всеми пациентами, т. е. в том числе и теми людьми, у которых в силу нормаль
- 4 009664 ных физиологических особенностей, по причине того или иного заболевания либо вследствие параллельного медикаментозного лечения другими лекарственными средствами, повышающими уровень желудочного рН, повышено желудочное значение рН.
При пероральном введении в организм действующего вещества-основания его целесообразно принимать 1 или 2 раза в день в дозировке, составляющей в каждом случае от 25 до 300 мг (из расчета на одну капсулу), предпочтительно от 50 до 200 мг, наиболее предпочтительно от 75 до 150 мг.
Соотношение между кислотой и действующим веществом в фармацевтической композиции предпочтительно составляет от примерно 0,9:1 до примерно 4:1, наиболее предпочтительно от примерно 1:1 до примерно 3:1. На 1 моль соединения формулы I предпочтительно использовать по меньшей мере 1 экв. кислоты. Верхний предел соотношения (между кислотой и действующим веществом), составляющий примерно 4:1, обычно определяется максимально приемлемым размером лекарственной формы при требуемой дозировке действующего вещества (количество пеллетов в одной капсуле).
Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах. Пример 1.
Процентный состав Содержание в одной капсуле [мг] Содержание в одной капсуле [МГ]
Сердцевина Изолирующий слой Слой действующего вещества Всего
Винная кислота 61,3 - - 61,3 176,7 353,4
Аравийская камедь 3,1 2^ 5,9 17,0 34,0
Тальк - 5,6 3,2 8,8 25,4 50,7
Г идроксипропилцеллюлоза - - 4,0 4,0 11,5 23,1
Действующее вещество (мезилат соединения формулы I) 20,0 20,0 57,7* 115,3**
Суммарное количество 100,0 288,3 576,5
Примечание:
Соответствует 50 мг соединения формулы 1 (действующего вещества-основания); **соответствует 100 мг соединения формулы 1 (действующего вещества-основания).
а) Формирование содержащих винную кислоту сердцевин.
Состав:
Аравийская камедь 1 мас.ч.
Винная кислота 20 мас.ч.
В 4 мас.ч. очищенной воды с температурой 50°С при перемешивании растворяют 1 мас.ч. аравийской камеди. В этом растворе затем при перемешивании растворяют 5 мас. ч. винной кислоты.
В котел дражировочной установки, снабженной устройством подвода и отвода воздуха, загружают 8,3 мас.ч. кристаллов винной кислоты со средней крупностью частиц от 0,4 до 0,6 мм и котел приводят во вращение. Кристаллы винной кислоты при температуре подводимого воздуха 60-80°С в периодическом режиме покрывают набрызгиваемым на них раствором винной кислоты и аравийской камеди и присыпают порошковой винной кислотой общим количеством 6,7 мас.ч., что сопровождается образованием частиц близкой к сферической формы.
Полученные таким путем содержащие винную кислоту сферические сердцевины после этого сушат во вращающемся котле при температуре подводимого воздуха 60-80°С.
Далее сердцевины разделяют на фракции в качающемся грохоте, оснащенном ситами с номинальным размером ячеек от 0,6 до 0,8 мм.
Прошедшую через сита (подрешетную) фракцию с крупностью частиц от 0,6 до 0,8 мм используют в последующем технологическом процессе.
б) Изолирование содержащих винную кислоту сердцевин. Состав:
Содержащие винную кислоту сердцевины Аравийская камедь Тальк 23 мас.ч. 1 мас.ч. 2 мас.ч.
В смеси из 6,7 мас.ч. 96%-ного этанола и 13,5 мас.ч. очищенной воды при перемешивании растворяют 1 мас.ч. аравийской камеди. Затем в этом растворе при перемешивании диспергируют 2 мас.ч. талька.
В производственной установке с псевдоожиженным слоем содержащие винную кислоту сердцевины, взятые в количестве 23 мас.ч., при температуре подводимого воздуха 35-40°С покрывают набрызги
- 5 009664 ваемой на них дисперсией аравийской камеди и талька ее распылением из-под псевдоожиженного слоя.
Содержащие винную кислоту сердцевины с нанесенным на них таким путем изолирующим слоем затем сушат в течение 8 ч в конвекционном сушильном шкафу при 40°С.
Для удаления агломератов высушенные содержащие винную кислоту сердцевины, покрытые изолирующим слоем, просеивают через сито с номинальным размером ячеек 1,0 мм. Прошедшую через сито фракцию (с крупностью частиц менее 1 мм) направляют на дальнейшую переработку.
в) Нанесение слоя действующего вещества.
Состав:
Покрытые изолирующим слоем, содержащие винную кислоту сердцевины 91 мас.ч.
Гидроксипропилцеллюлоза 5 мас.ч.
Тальк 4 мас.ч.
Действующее вещество (мезилат соединения ΒΙΒΚ 1048) 25 мас.ч.
В 168 мас.ч. 2-пропанола при перемешивании растворяют гидроксипропилцеллюлозу, после чего в полученном растворе при перемешивании диспергируют действующее вещество и тальк.
В производственной установке с псевдоожиженным слоем покрытые изолирующим слоем содержащие винную кислоту сердцевины, взятые в количестве 91 мас.ч., при температуре подводимого воздуха 20-30°С покрывают набрызгиваемой на них содержащей действующее вещество дисперсией ее распылением из-под псевдоожиженного слоя.
Содержащие действующее вещество пеллеты затем сушат в течение 8 ч в конвекционном сушильном шкафу при 35°С.
Для удаления агломератов содержащие действующее вещество пеллеты просеивают через сито с номинальным размером ячеек 1,25 мм. Прошедшую через сито фракцию (с крупностью частиц менее 1,25 мм) направляют на дальнейшую переработку.
г) Расфасовывание в капсулы.
Содержащие действующее вещество пеллеты в количестве, соответствующем содержанию действующего вещества-основания 50, соответственно 100 мг, расфасовывают в машине для заполнения капсул в твердожелатиновые капсулы или капсулы из ГПМЦ размера 1, соответственно размера 0, продолговатые.
Пример 2.
Процентный состав Содержание В одной капсуле [мг] Содержание в одной капсуле [мг]
Сердцевина Изолирующий слой Слой действующего вещества Всего
Винная кислота 38,5 - - 38,5 55,5 166,5
Аравийская камедь 1,9 1,7 3,6 5,2 15,6
Тальк - 3,5 6,4 9,9 14,3 42,8
Гидроксипропилцеллюлоза - 8,0 8,0 Н,5 34,6
Действующее вещество (мезилат соединения формулы I) 40,0 40,0 57,7* 173,0**
Суммарное количество 100,0 144,2 432,5
Примечание:
Соответствует 50 мг соединения формулы 1 (действующего вещества-основания); **соответствует 150 мг соединения формулы 1 (действующего вещества-основания).
а) Формирование содержащих винную кислоту сердцевин.
Состав:
Аравийская камедь 1 мас.ч.
Винная кислота 20 мас.ч.
В 4 мас.ч. очищенной воды с температурой 50°С при перемешивании растворяют 1 мас.ч. аравийской камеди. В этом растворе затем при перемешивании растворяют 5 мас.ч. винной кислоты.
В котел дражировочной установки, снабженной устройством подвода и отвода воздуха, загружают 8,3 мас.ч. кристаллов винной кислоты со средней крупностью частиц от 0,4 до 0,6 мм и котел приводят во вращение. Кристаллы винной кислоты при температуре подводимого воздуха 60-80°С в периодическом режиме покрывают набрызгиваемым на них раствором винной кислоты и аравийской камеди и присыпают порошковой винной кислотой общим количеством 6,7 мас.ч., что сопровождается образованием
- 6 009664 частиц близкой к сферической формы.
Полученные таким путем содержащие винную кислоту сферические сердцевины после этого сушат во вращающемся котле при температуре подводимого воздуха 60-80°С.
Далее сердцевины разделяют на фракции в качающемся грохоте, оснащенном ситами с номинальным размером ячеек от 0,6 до 0,8 мм. Прошедшую через сита (подрешетную) фракцию с крупностью частиц от 0,6 до 0,8 мм используют в последующем технологическом процессе.
б) Изолирование содержащих винную кислоту сердцевин.
Состав:
Содержащие винную кислоту сердцевины Аравийская камедь Тальк 23 мас. ч. 1 мас. ч. 2 мас. ч.
В смеси из 6,7 мас.ч. 96%-ного этанола и 13,5 мас.ч. очищенной воды при перемешивании растворяют 1 мас.ч. аравийской камеди. Затем в этом растворе при перемешивании диспергируют 2 мас.ч. талька.
В производственной установке с псевдоожиженным слоем содержащие винную кислоту сердцевины, взятые в количестве 23 мас.ч., при температуре подводимого воздуха 35-40°С покрывают набрызгиваемой на них дисперсией аравийской камеди и талька ее распылением из-под псевдоожиженного слоя.
Содержащие винную кислоту сердцевины с нанесенным на них таким путем изолирующим слоем затем сушат в течение 8 ч в конвекционном сушильном шкафу при 40°С.
Для удаления агломератов высушенные содержащие винную кислоту сердцевины, покрытые изолирующим слоем, просеивают через сито с номинальным размером ячеек 1,0 мм. Прошедшую через сито фракцию (с крупностью частиц менее 1 мм) направляют на дальнейшую переработку.
в) Нанесение слоя действующего вещества.
Состав:
Покрытые изолирующим слоем, содержащие винную кислоту сердцевины 57 мас.ч.
Гидроксипропилцеллюлоза 10 мас.ч.
Тальк 8 мас.ч.
Действующее вещество (мезилат соединения ΒΙΒΚ. 1048) 50 мас.ч.
В 335 мас. ч. 2-пропанола при перемешивании растворяют гидроксипропилцеллюлозу, после чего в полученном растворе при перемешивании диспергируют действующее вещество и тальк.
В производственной установке с псевдоожиженным слоем покрытые изолирующим слоем, содержащие винную кислоту сердцевины, взятые в количестве 57 мас.ч., при температуре подводимого воздуха 20-30°С покрывают набрызгиваемой на них содержащей действующее вещество дисперсией ее распылением из-под псевдоожиженного слоя.
Содержащие действующее вещество пеллеты затем сушат в течение 8 ч в конвекционном сушильном шкафу при 35°С.
Для удаления агломератов содержащие действующее вещество пеллеты просеивают через сито с номинальным размером ячеек 1,25 мм. Прошедшую через сито фракцию (с крупностью частиц менее 1,25 мм) направляют на дальнейшую переработку.
г) Расфасовывание в капсулы.
Содержащие действующее вещество пеллеты в количестве, соответствующем содержанию действующего вещества-основания 50, соответственно 150 мг, расфасовывают в машине для заполнения капсул в твердожелатиновые капсулы или капсулы из ГПМЦ размера 2, соответственно размера 0.
Пример 3. Получение метансульфоната этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты.
сн.
К раствору 3139 мг (5,0 ммолей) основания, которым является этиловый эфир 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (полученный описанным в \УО 98/37075 методом), в 250 мл этилового эфира уксусной кислоты при перемешивании и при комнатной температуре по каплям добавляли раствор 5,0 ммолей метансульфоновой кислоты в 25 мл этилового эфира уксусной кислоты. По истечении нескольких минут начиналось выкристаллизовывание продукта. Реакционную смесь перемешивали еще в течение часа при комнатной температуре и в течение последующего часа при охлаждении льдом, после чего осадок отде
- 7 009664 ляли вакуум-фильтрацией, промывали примерно 50 мл этилового эфира уксусной кислоты и 50 мл диэтилового эфира и сушили при 50°С в конвекционном сушильном шкафу.
Выход: 94% от теории.
Температура плавления: 178-179°С.
С34Н41М7О5хСН48Оз (723,86).
Элементный анализ:
Рассчитано С 58,07% Н 6,27% N 13,55% 8 4,43%
Обнаружено С 58,11% Н 6,30% N 13,50% 8 4,48%

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая по меньшей мере:
    а) этиловый эфир З-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты или одну из его фармацевтически приемлемых солей и
    б) одну или несколько фармацевтически приемлемых органических кислот с растворимостью в воде более 1 г на 250 мл при 20°С.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемой органической кислотой является винная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота и один из их гидратов, или одна из их кислых солей.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемой органической кислотой является винная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота или янтарная кислота.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.З, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемой органической кислотой является винная кислота.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-4, в которой содержание этилового эфира З-[(2{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил) пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты или его солей составляет от 5 до 60%.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-4, в которой содержание фармацевтически приемлемой органической кислоты составляет от 20 до 90%.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-4, которая в качестве действующего вещества содержит метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, которая в виде содержащего действующее вещество продукта расфасована в капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы.
  9. 9. Лекарственная форма для перорального применения, состоящая из сердцевины, имеющей близкую к сферической форму и образованную фармацевтически приемлемой органической кислотой или содержащую ее, окружающего сердцевину и содержащего связующее и необязательно антиадгезив слоя действующего вещества и изолирующего слоя, отделяющего сердцевину от слоя действующего вещества.
  10. 10. Лекарственная форма по п.9, в которой связующее выбрано из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидоны, сополимеры Ν-винилпирролидона и винилацетата и комбинации этих полимеров.
  11. 11. Лекарственная форма по п.9, в которой средняя крупность имеющей вид частицы сердцевины составляет от 0,4 до 1,5 мм.
  12. 12. Лекарственная форма по п.9, в которой изолирующий слой выполнен из водорастворимого полимера необязательно с добавлением к нему приемлемых пластификаторов, антиадгезивов и пигментов.
  13. 13. Лекарственная форма по п.12, в которой водорастворимый полимер представляет собой аравийскую камедь либо частично или полностью синтетический полимер, выбранный из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидоны, сополимеры Ν-винилпирролидона и винилацетата и комбинации этих полимеров.
  14. 14. Лекарственная форма по п.9, которая в виде содержащего действующее вещество продукта расфасована в твердые капсулы.
  15. 15. Лекарственная форма по п.9, которая в виде содержащего действующее вещество продукта расфасована в капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы.
  16. 16. Лекарственная форма по одному из пп.9-15, которая в качестве действующего вещества содержит метансульфонат этилового эфира З-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты.
  17. 17. Способ получения лекарственной формы для перорального применения, содержащей этиловый эфир З-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5
    - 8 009664 карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты либо одну из его физиологически совместимых солей, заключающийся в том, что
    а) формируют сердцевину из одной или нескольких фармацевтически приемлемых органических кислот с растворимостью в воде более 1 г на 250 мл при 20°С необязательно с добавлением связующих или иных технологических вспомогательных веществ, при проведении процесса в котле, на пеллетировочных тарелках или путем экструзии/сфероидизации,
    б) на сердцевину наносят изолирующий слой из одного или нескольких водорастворимых фармацевтически приемлемых полимеров необязательно с добавлением пластификаторов, антиадгезивов и/или пигментов,
    в) поверх изолирующего слоя наносят действующее вещество из содержащей связующее и необязательно антиадгезив дисперсии с одновременной и/или последующей сушкой для удаления диспергатора,
    г) при необходимости на полученный слой наносят покрытие из пленкообразователей, пластификаторов и необязательно пигментов и
    д) полученные таким образом содержащие действующее вещество пеллеты расфасовывают в твердые капсулы.
  18. 18. Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино] метил }-1-метил-1Н-бензимидазол-5 -карбонил)пиридин-2-иламино] пропионовой кислоты.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, содержащая метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2иламино] пропионовой кислоты.
EA200401136A 2002-03-07 2003-03-03 Предназначенная для перорального применения лекарственная форма для этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1h-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его солей EA009664B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10209985A DE10209985A1 (de) 2002-03-07 2002-03-07 Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze
DE2002145624 DE10245624A1 (de) 2002-09-30 2002-09-30 Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze
PCT/EP2003/002141 WO2003074056A1 (de) 2002-03-07 2003-03-03 Oral zu applizierende darreichungsform für 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen salze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401136A1 EA200401136A1 (ru) 2005-04-28
EA009664B1 true EA009664B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=27789735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401136A EA009664B1 (ru) 2002-03-07 2003-03-03 Предназначенная для перорального применения лекарственная форма для этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1h-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его солей

Country Status (36)

Country Link
US (2) US20190231766A1 (ru)
EP (2) EP1485094B2 (ru)
JP (3) JP3866715B2 (ru)
KR (1) KR101005716B1 (ru)
CN (1) CN100528157C (ru)
AR (2) AR042861A1 (ru)
AT (1) ATE540943T1 (ru)
AU (1) AU2003210400B8 (ru)
BR (1) BRPI0306559B8 (ru)
CA (1) CA2476054C (ru)
CL (1) CL2009001915A1 (ru)
CO (1) CO5611149A2 (ru)
CY (4) CY1112796T1 (ru)
DE (1) DE122012000047I1 (ru)
DK (2) DK1870100T3 (ru)
EA (1) EA009664B1 (ru)
EC (1) ECSP045331A (ru)
ES (2) ES2390661T5 (ru)
HK (1) HK1078792A1 (ru)
HR (1) HRP20040807B1 (ru)
IL (3) IL163863A0 (ru)
LU (2) LU92025I2 (ru)
ME (1) ME00325B (ru)
MX (1) MXPA04008542A (ru)
MY (1) MY143734A (ru)
NO (3) NO326918B1 (ru)
NZ (2) NZ535663A (ru)
PE (1) PE20030889A1 (ru)
PL (2) PL212566B1 (ru)
PT (2) PT1870100E (ru)
RS (1) RS52088B (ru)
SG (1) SG146435A1 (ru)
SI (2) SI1870100T1 (ru)
TW (1) TWI293879B (ru)
WO (1) WO2003074056A1 (ru)
ZA (1) ZA200406071B (ru)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US20050070537A1 (en) 2002-10-10 2005-03-31 Chris Rundfeldt Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
JPWO2005113010A1 (ja) * 2004-05-24 2008-07-31 クオリカプス株式会社 表面改質および溶解性が改善された硬カプセル
DE102004062864A1 (de) 2004-12-21 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Folienbehälter
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005025728A1 (de) 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
BRPI0715492A2 (pt) * 2006-07-17 2013-03-19 Boehringer Ingelheim Int uso de inibidores diretos de trombina
WO2008009640A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New paediatric indications for direct thrombin inhibitors
US20100087488A1 (en) * 2006-10-10 2010-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmgh Physiologically Acceptable Salts of 3-[(2--1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
CN101980697A (zh) * 2008-03-28 2011-02-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备口服给药的达比加群制剂的方法
EP2271317B1 (de) 2008-03-28 2017-04-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur herstellung von säurepellets
NZ589746A (en) * 2008-07-14 2012-10-26 Boehringer Ingelheim Int Method for manufacturing medicinal compounds containing dabigatran
US9186411B2 (en) 2008-07-28 2015-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
CA2734804A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
EA201100358A1 (ru) * 2008-08-19 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Дабигатран для чрескожной хирургической катетеризации сердца
EP2647375A1 (en) 2009-05-14 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of vargatef and dabigatran for the treatment of oncological and fibrotic diseases
TW201124143A (en) 2009-08-24 2011-07-16 Boehringer Ingelheim Int Emergency interventions of active charcoal with dabigatran etexilate overdosing
US20130052262A1 (en) * 2010-03-01 2013-02-28 Sandra Brueck Dabigatran etexilate-containing oral pharmaceutical composition
US20130149346A1 (en) 2010-03-08 2013-06-13 ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
EP2588090B2 (en) 2010-07-01 2023-11-22 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts
CN103025715A (zh) 2010-07-09 2013-04-03 埃斯特维化学股份有限公司 用于制备凝血酶特异性抑制剂的中间体和方法
EP2937343A1 (en) 2010-07-09 2015-10-28 Esteve Química, S.A. Process of preparing a thrombin specific inhibitor
WO2012044595A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Ratiopharm Gmbh Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof
EA201391758A1 (ru) * 2011-05-24 2014-06-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Спрессованная сердцевина для фармацевтической композиции, содержащая органические кислоты
CN102391250B (zh) * 2011-08-29 2013-06-19 石药集团欧意药业有限公司 一种达比加群酯化合物、制备方法及其药物组合物
CN103998024A (zh) * 2011-12-22 2014-08-20 勃林格殷格翰国际有限公司 速释多单元微丸系统
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
JP2015504903A (ja) 2012-01-24 2015-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の経口投与用ダビガトラン製剤
EP2817000B1 (en) * 2012-02-21 2021-08-04 Towa Pharmaceutical Europe, S.L. Oral pharmaceutical compositions of dabigatran etexilate
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
WO2013150545A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
IN2015DN02616A (ru) 2012-09-28 2015-09-18 Ranbaxy Lab Ltd
EP2900652A2 (en) 2012-09-28 2015-08-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2722033A1 (en) 2012-10-19 2014-04-23 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical Compositions of Dabigatran Free Base
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103127109B (zh) * 2013-02-05 2014-08-13 南京华威医药科技开发有限公司 含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合
EP2835370A1 (en) 2013-08-08 2015-02-11 Medichem, S.A. New crystals of dabigatran etexilate mesylate
CN104414995A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 天津汉瑞药业有限公司 甲磺酸达比加群酯的药用组合物
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
US9820988B2 (en) 2014-03-24 2017-11-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of epileptic disorders in feline animals
IN2014MU01042A (ru) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
WO2015155281A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CA3001495C (en) * 2014-11-03 2021-07-20 Solipharma Llc Formulations of dabigatran etexilate or dabigatran etexilate salts and preparation methods thereof
CN105640909B (zh) * 2014-11-14 2019-09-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种含有达比加群酯的药用组合物
CN106924256B (zh) * 2015-12-25 2022-08-19 深圳市药欣生物科技有限公司 药物组合物及其制备方法
CN105797162B (zh) * 2014-12-31 2022-10-25 昆明积大制药股份有限公司 药用辅料表面改性方法
WO2016107605A1 (zh) 2014-12-31 2016-07-07 昆明积大制药股份有限公司 药物组合物及其制备方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
WO2016161576A1 (zh) * 2015-04-08 2016-10-13 杭州领业医药科技有限公司 一种含半胱氨酸盐酸盐的微丸及其制备方法
MA42480A (fr) 2015-07-20 2018-05-30 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Préparations pharmaceutiques de dabigatran sous forme de base libre
CN105919962B (zh) * 2015-12-18 2019-01-18 重庆两江药物研发中心有限公司 一种达比加群酯片剂及其制备方法
EP3184102A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising an inert core formed of an acidic reacting compound
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
WO2018104387A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
EP3342401A1 (en) 2016-12-28 2018-07-04 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Bilayer tablet formulations of dabigatran etexilate
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
WO2018229784A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions of dabigatran
CN109125274A (zh) * 2017-06-28 2019-01-04 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用苯并咪唑类药用酸组合物及其制备方法和用途
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722353A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatran eteksi̇lat i̇çeren oral uygulama i̇çi̇n farmasöti̇k formülasyon
TR201722630A2 (ru) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN110339193B (zh) 2018-04-04 2022-04-29 上海汉都医药科技有限公司 含达比加群酯的药物组合物及其制备方法
KR20200082641A (ko) 2018-12-31 2020-07-08 주식회사 유영제약 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 약제학적 조성물
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
KR20210157691A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR20210157693A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR20210157692A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
CN115227663B (zh) * 2021-04-22 2023-12-12 石药集团恩必普药业有限公司 一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法
WO2023139243A1 (en) 2022-01-21 2023-07-27 Adamed Pharma S.A A process for preparation of tartaric acid cores for dabigatran pellets and the pellets containing dabigatran
GR1010399B (el) * 2022-04-05 2023-02-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν αντιπηκτικο παραγοντα και μεθοδος παραγωγης αυτου

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037075A1 (de) * 1997-02-18 1998-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2003007984A1 (de) * 2001-07-16 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von thrombin-inhibitoren zur behandlung von arthritis

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) * 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
JPS58134033A (ja) * 1982-02-02 1983-08-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037075A1 (de) * 1997-02-18 1998-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2003007984A1 (de) * 2001-07-16 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von thrombin-inhibitoren zur behandlung von arthritis

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERKOWITZ SCOTT D.: "Antithrombotic therapy after prosthetic cardiac valve implantation: Potential novel antithrombotic therapies". AMERICAN HEART JOURNAL, vol. 142, no. 1, July 2001 (2001-07), pages 7-13, XP001146897 ISSN: 0002-8703 table IV *
MUNGALL DENNIS: "BIBR-1048 Boehrnger Ingelheim". CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS (LONDON, ENGLAND: 2000) ENGLAND JUN 2002, vol. 3, no. 6, June 2002 (2002-06), pages 905-907, XP001147306, ISSN: 1472-4472, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2390661T3 (es) 2012-11-15
EP1485094B2 (de) 2020-03-25
BRPI0306559B8 (pt) 2021-05-25
ECSP045331A (es) 2006-04-19
CY2012031I2 (el) 2015-08-05
ES2380704T3 (es) 2012-05-17
DE122012000047I1 (de) 2012-09-13
WO2003074056A1 (de) 2003-09-12
JP3866715B2 (ja) 2007-01-10
MXPA04008542A (es) 2004-12-06
MEP50708A (en) 2011-02-10
SI1485094T2 (sl) 2020-08-31
NO332209B1 (no) 2012-07-30
NO326918B1 (no) 2009-03-16
PL212566B1 (pl) 2012-10-31
IL163863A0 (en) 2005-12-18
CY2012020I1 (el) 2015-08-05
AU2003210400B2 (en) 2008-08-07
NO2013001I2 (no) 2014-09-01
ES2390661T5 (es) 2020-12-04
JP2006328081A (ja) 2006-12-07
DK1485094T4 (da) 2020-06-22
JP2007056018A (ja) 2007-03-08
CY1113158T1 (el) 2015-08-05
AU2003210400A1 (en) 2003-09-16
CY1112796T1 (el) 2015-08-05
DK1485094T3 (da) 2012-10-15
ATE540943T1 (de) 2012-01-15
BRPI0306559B1 (pt) 2021-05-18
NO20042361L (no) 2004-06-07
AR072385A2 (es) 2010-08-25
IL163863A (en) 2013-02-28
BR0306559A (pt) 2004-11-30
NZ535663A (en) 2006-06-30
EP1485094A1 (de) 2004-12-15
CO5611149A2 (es) 2006-02-28
EP1870100A1 (de) 2007-12-26
EA200401136A1 (ru) 2005-04-28
DK1870100T3 (da) 2012-05-14
PT1485094E (pt) 2012-10-09
ZA200406071B (en) 2005-11-30
AR042861A1 (es) 2005-07-06
CN100528157C (zh) 2009-08-19
NO20042361D0 (no) 2004-06-07
CN1638771A (zh) 2005-07-13
LU92117I2 (fr) 2013-02-19
TWI293879B (en) 2008-03-01
CY2012031I1 (el) 2015-08-05
SI1870100T1 (sl) 2012-05-31
ES2380704T9 (es) 2013-07-24
KR101005716B1 (ko) 2011-01-05
US20190231766A1 (en) 2019-08-01
HRP20040807A2 (en) 2005-02-28
IL209368A (en) 2012-10-31
LU92025I2 (fr) 2012-08-20
JP4953727B2 (ja) 2012-06-13
EP1870100B1 (de) 2012-01-11
EP1485094B1 (de) 2012-07-04
HK1078792A1 (en) 2006-03-24
RS52088B (sr) 2012-06-30
NO2013001I1 (no) 2013-02-11
RS79204A (en) 2007-02-05
TW200306188A (en) 2003-11-16
CA2476054C (en) 2011-11-08
ME00325B (me) 2011-05-10
SI1485094T1 (sl) 2012-10-30
CL2009001915A1 (es) 2010-02-12
AU2003210400B8 (en) 2008-09-25
PL370517A1 (en) 2005-05-30
JP2005519099A (ja) 2005-06-30
PL394601A1 (pl) 2011-07-18
PT1870100E (pt) 2012-04-17
CY2012020I2 (el) 2015-08-05
MY143734A (en) 2011-07-15
US20200085807A1 (en) 2020-03-19
KR20040099298A (ko) 2004-11-26
PL210862B1 (pl) 2012-03-30
PE20030889A1 (es) 2003-12-10
IL209368A0 (en) 2011-01-31
CA2476054A1 (en) 2003-09-12
NZ546367A (en) 2008-08-29
NO20081304L (no) 2004-06-07
HRP20040807B1 (hr) 2014-11-21
SG146435A1 (en) 2008-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200085807A1 (en) Administration of ethyl 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonyl-aminoiminomethyl)phenyl-amino]methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)pyridin-2-ylamino]propionate
US9925174B2 (en) Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonyl-amino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1 H-benzimidazol acid ethyl ester and the salts thereof
US20050095293A1 (en) Administration form for the oral application of poorly soluble drugs
US20080199518A1 (en) Controlled-release formulation of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor having enhanced intestinal dissolution
US20130216617A1 (en) Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
US7163696B2 (en) Pharmaceutical formulations
US20050053669A1 (en) Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs
UA81760C2 (ru) Фармацевтическая композиция для перорального применения этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил) фениламино]метил}-1-метил-1н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и способ ее получения
JP2020147542A (ja) ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含有する多層錠
US20210106563A1 (en) Pharmaceutical composition comprising eluxadoline, process of preparation and use thereof
DE10245624A1 (de) Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment