KR20210157691A

KR20210157691A - 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물

Info

Publication number: KR20210157691A
Application number: KR1020200075799A
Authority: KR
Inventors: 최연웅; 최지훈; 손기호
Original assignee: 한국유나이티드제약 주식회사
Priority date: 2020-06-22
Filing date: 2020-06-22
Publication date: 2021-12-29

Abstract

본 발명에 의한 다비가트란 에텍실레이트 함유 경구 투여 약학조성물은 다비가트란을 유효성분으로 함유하는 유효성분층 및 유기산과 가용화제를 함유하는 유기산층을 포함하는 다층정제 제형으로서, 종래 제제 대비 생체이용률이 우수하고, 투여 개체 간 편차가 적은 것을 특징으로 한다.

Description

다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물{Pharmaceutical Composition For Oral Administration Comprising Dabigtran Etextilate}

본 발명은 다비가트란 에텍실레이트 포함하는 경구 투여 다층정제 제형의 약학조성물에 관한 것이다.

다비가트란은 혈액 응고를 치료 및 예방하고 심방 세동 환자의 뇌졸중을 예방하는 데 사용되는 경구용 직접 트롬빈 억제제로서, 반감기는 14 ~ 17시간이고 신장으로 배설되며, 유사한 효과가 나타나는 와파린과는 달리 INR 검사가 필요 없는 점에서 유리하다.

다비가트란 경구용 약학조성물은 이의 이중 프로드럭(Prodrug)인 다비가트란 에텍실레이트를 유효성분으로 사용하게 되는데, 경구 투여 시 체내에서 약학적 활성이 있는 다비가트란으로 전환된다.

현재 시판되고 있는 대표적인 다비가트란 제제로는, 다비가트란 에텍실레이트 메실산염을 포함하는 캡슐제제로서 ㈜베링거인겔하임의 프라닥사캡슐이라는 상품이 있다.

그런데, 다비가트란 에텍실레이트 또는 이에 대한 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학조성물은 낮은 pH 환경에서는 상대적으로 잘 용해되는 반면, pH 5 이상의 환경에서는 실질적으로 용해가 거의 이루어지지 않는다.

따라서, pH가 높은 환경에서는 생체 내 흡수율이 급격히 불량해지므로, 이러한 문제점을 보완하기 위해 유기산과 함께 제제화하여 사용되는 경우가 일반적이다. 이때, 유기산은 생체 내에서 국소적인 산성 환경을 형성할 수 있으며, 위장관 내에서 유효성분 주변 환경의 pH를 국소적으로 저하시킴으로써, 다비가트란 에텍실레이트 유효성분의 용해 및 흡수를 돕는다.

그러나 다비가트란 에텍실레이트와 pH 조절을 위한 유기산을 단일제형 내에 포함하는 일반적인 복합제제의 경우, 두 성분 간의 상호작용으로 인해 약물의 안정성이 낮아지는 문제가 있다. 즉, 유기산의 산성 성분이 유효성분에 영향을 주므로, 유효성분이 변성되어 유연물질이 빠르게 생성되는 단점이 있다.

이러한 점을 개선하기 위해, 시판되는 프라닥사캡슐에 대한 등록특허 제10-1005716호(프라닥사캡슐)에서는 캡슐안에 다량의 펠렛 형태로서 충진하는 형태를 제시하며, 상기 펠렛은 유기산 코어와 코어를 둘러싸는 활성성분층으로 이루어진 구조로서, 활성성분들을 유기산과 물리적으로 분리시킴으로써 안정성을 확보하였다.

다만 위와 같은 소형 펠렛의 경우, 유효성분층이 유기산을 둘러싸고 있는 형태이므로, 유효성분이 먼저 용출되어야 그 내부에 있는 유기산이 용출될 수 있는데, 실제 환자에게 투여되었을 때는 약물이 모두 용출되기도 전에 위장관을 빠르게 통과하는 경우가 발생하므로, 생체 이용률이 낮고 환자의 체질에 따라 생체이용률의 변동성이 매우 크게 나타나는 문제점이 있다.

건강한 사람들을 대상으로 한 다비가트란의 캡슐, 펠렛, 용액의 생체이용률을 시험한 NCT02044367의 임상시험의 결과를 보면, 다비가트란 에텍실레이트의 캡슐제에 비하여 용액의 형태로 투여하였을 때 생체 이용률이 높아지며 그 변동성이 줄어드는 결과가 나타나는데, 이 역시 상기한 바와 같은 이유로 보여 진다.

따라서, 현재까지 연구된 다비가트란 제제는 흡수불량의 개선에 한계가 있는바, 생체이용률을 높이면서 개체 간의 변동성도 더욱 줄인 제제를 개발할 필요가 있다.

한국등록특허 제10-1005716호

본 발명은 체내에서 흡수율이 낮은 종래의 다비가트란 약학제제를 개선하여, 높은 생체이용률과 낮은 개체 간 변동성을 가지면서도 안정성이 우수한 다비가트란 경구용 약학조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 다비가트란 함유 경구 투여 이층정제를 제공한다. 이는 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 유효성분층; 유기산 및 가용화제를 함유하는 유기산층;을 포함한다. 이때, 상기 가용화제는 폴리소르베이트를 사용할 수 있으며, 25℃ 온도에서 액상인 것을 특징으로 한다.

상기 유효성분은 상기 유기산과 상기 가용화제를 합한 중량에 대하여 20 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 80중량% 포함될 시 포함된 유효성분의 높은 생체이용률 및 낮은 개체편차를 달성할 수 있다.

상기 유기산과 가용화제는 10 : 1 내지 3 : 1, 더욱 바람직하게는 8 : 1 내지 5 : 1의 중량 비율로 포함되어 있는 것을 특징으로 한다. 상기 범위를 벗어나 가용화제 비율이 지나치게 높을 경우 유기산과 가용화제의 상호작용으로 유기산의 용출이 방해를 받을 수 있으며, 그에 따라 유효성분의 생체이용률도 저하될 수 있다. 한편, 가용화제의 비율이 지나치게 낮을 경우 pH가 높은 장 환경에서 유효성분 석출량이 많아짐에 따라 생체이용률이 저하될 수 있다.

한편, 상기 가용화제는 친수성-친유성 밸런스 값(Hydrophile-Lipophile balance, HLB) 값이 13 내지 20, 더욱 바람직하게는 16 내지 18인 것을 사용할 수 있는데, 이 경우 유효성분의 용해도를 현저하게 높일 수 있을 뿐만 아니라, 정제 제조 시 제제의 흐름성이 우수하여 생산성 측면에서도 바람직하다.

상기 유효성분은 다비가트란 에텍실레이트, 더욱 구체적으로 다비가트란 에텍실레이트 메실산염일 수 있으며, 유효성분층의 총 중량에 대하여 10 내지 40중량% 포함될 경우, 유효성분층의 빠른 붕해에 따른 최적의 용출 효과가 나타난다.

한편, 상기 유기산은 타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 석신산, 말산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 타르타르산 또는 푸마르산을 사용할 수 있다.

상기 유효성분층은 유효성분층의 총 중량에 대하여, 결합제 0.5 내지 2 중량%, 붕해제 2 내지 6중량%를 포함할 수 있다. 상기 결합제 및 붕해제는 제제 안정성을 유지하면서도 경구 투여 후 제제의 신속한 붕해 및 유효성분 용출을 달성하기 위한 것으로서, 상기 범위를 벗어나는 경우 안정성이 저하되거나 약리 효과가 지연될 수 있다.

이때, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 아카시아, 알긴산, 미결정셀룰로오스, 코포비돈, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액상포도당, 구아검, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 포비돈, 옥수수전분, 감자전분, 전호화전분, 밀전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.

또한, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 말토오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 알긴산, 미결정셀룰로오스, 탄산수소나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.

상기한 구성성분들 외에도 본 발명의 다비가트란 에텍실레이트를 함유하는 경구 투여 다층정제는 부형제, 활택제 등 약학적으로 허용되는 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제의 종류는 특별히 제한되지는 않으며, 식품의약품안전평가원의 “의약품 첨가제 가이드라인”에 기재되어 있는 등 약학적으로 허용되어 있는 것이라면, 의도하는 제제의 형상 및 크기, 제제에 사용되는 장비 등 다양한 제제 조건에 따라 적절한 것을 선택하여 사용할 수 있다.

본 발명의 다비가트란 에텍실레이트를 함유하는 경구 투여 다층정제는, 대한민국 약전 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37℃ 온도 조건에서, 하기 수식 1에 의한 유효성분의 상변화 후 5분 용출비율이 2.5%이상인 것을 특징으로 한다.

<수식 1>

상변화 후 5분 용출비율(%) = B / A * 100

(상기 수식 1에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, B는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 5분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)

또한, 대한민국 약전 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37℃ 온도 조건에서, 하기 수식 2에 의한 유효성분의 상변화 후 30분 용출비율이 1.5%이상인 것을 특징으로 한다.

<수식 2>

상변화 후 30분 용출비율(%) = C / A * 100

(상기 수식 2에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, C는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)

한편, 본 발명의 경구 투여 다층정제는, 대한민국 약전 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37℃ 온도 조건에서, pH 1.2 용출액 환경에서 10분이 지난 후의 유효성분 용출률이 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상인 것일 수 있다.

본 발명의 투여 다층정제는 약물동태학적 파라미터의 개체 간 편차가 대조약(프라닥사) 대비 현저히 낮은 것을 특징으로 하며, 이로 인해 우수한 생체이용률을 달성하면서도 체질에 따른 부작용이 낮을 것으로 예상된다. 구체적으로 비글견을 대상으로 한 시험에서, 본 발명의 제제는 약물동태학적 파라미터의 최고혈중농도(Cmax)와 혈장중농도곡선하면적(AUC)의 개체 간 편차 값(CV)이, Cmax는 55% 이하, AUC는 50% 이하인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 경구 투여 다층정제는 40℃, 75%RH 환경에서 6주간 보관 시, 유효성분에 대한 개개 유연물질이 1.5% 이하, 유효성분에 대한 총 유연물질이 2.5% 이하로 생성되는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명의 경구 투여 다층정제는 장기 안정성이 우수하여 25℃, 60%RH 환경에서 18주간 보관 시, 유효성분에 대한 개개 유연물질이 0.4% 이하, 유효성분에 대한 총 유연물질이 0.7% 이하로 생성되는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 약학조성물은 종래 제제 대비 우수한 생체이용률 및 개체 간 변동성 특성을 가지며, 이로 인해 유효성분 함량을 현저히 줄이면서도 종래 제제와 동등한 약리효과가 나타난다. 특히 본 발명의 약학조성물은 특히 개체 간 변동성이 낮아 약리효과의 편차가 적으며 부작용도 현저히 적은 것을 특징으로 한다.

구체적으로, 본 발명의 약학조성물은 상기한 바와 같이 다비가트란 에텍실레이트을 활성성분으로 포함하는 유효성분층과 가용화제 및 유기산을 포함하는 유기산층으로 구성되어, 빠른 용출속도 및 유효성분의 석출 억제를 통해 생체이용률의 증가 및 혈장농도패턴의 변동성을 줄일 수 있다.

또한, 유효성분이 유기산 및 가용화제와 분리된 층에 포함됨에 따라 유효성분과 유기산의 물리적인 접촉으로 인하여 변성되는 것을 방지할 수 있으므로, 제품 안정성이 확보된 상태로 장기간 약리활성이 유지될 수 있다

도 1는 본 발명의 실시예 및 대조약(프라닥사)에 대하여 물에서 용출 시험을 수행한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2은 본 발명의 실시예, 비교예 및 대조약(프라닥사)의 약물동태학적 파라미터를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3는 본 발명의 실시예, 비교예 및 대조약(프라닥사)의 생체이용률 개체 편차를 그래프로 나타낸 것이다.

다비가트란은 경구 투여 후 유효성분이 위장관을 따라 이동하는 동안 pH가 상승함에 따라 용해도가 저하된다. 이러한 용해도 저하로 인해 이미 용출된 다비가트란이 다시 석출되는 현상이 일어나므로, 결과적으로 위장을 통과한 이후에 흡수되지 못한 유효성분은 대부분 그대로 석출되게 된다.

이에, 시판되고 있는 프라닥사캡슐(110mg) 또한 환자의 체질에 따라 생체이용률의 편차가 크게 나타나며, 그에 따라 부작용도 커지는 문제가 있다. 그러나, 이러한 개체 편차 문제를 해결한 제제는 현재까지 제시된 바 없다.

본 출원인은 pH 상승에 따른 다비가트란 유효성분의 석출을 억제할 경우, 다비가트란의 생체이용률을 높일 수 있으며, 그로 인해 유효성분을 상대적으로 적게 포함하고도 종래의 제제와 동등한 약리효과를 달성할 수 있고, 환자의 체질에 따른 효과 편차를 줄여 부작용을 더욱 감소시킬 수 있을 것으로 예상하고, 연구를 거듭한 끝에 본 발명을 완성하게 되었다.

종래의 다비가트란 제제는 생체이용률을 높이는 방법으로, 다비가트란과 유기산을 병용하여 투여하는 방법은 제시하고 있다. 그러나, 시판되는 유기산 포함 복합제제의 경우에도 여전히 생체이용률이 낮아 부작용이 발생하는 경우가 있다. 한편, 다비가트란 제제에 필요에 따라 가용화제를 추가할 수 있다는 내용이 기재된 문헌은 있으나, 가용화제의 종류와 함량에 따라 어떠한 작용을 하는지 여부 및 최종적으로 어떠한 효과의 차이가 발생하는지 구체적으로 제시하고 있는 문헌은 존재하지 않는다.

이에 본 출원인은 거듭된 연구와 실험 끝에, 유효성분과 유기산을 최대한 빠르게 체내에 용출시키고, 여기에 가용화제를 특정 함량으로 포함할 경우, pH 상승에 대한 유효성분의 석출을 억제할 수 있으며, 이러한 pH 상변화에 따른 석출 억제가 체내에서의 생체이용률 상승 및 개체 편차의 감소 효과로 나타난다는 사실을 밝혀 내었다.

따라서, 본 발명의 약학조성물은, 유효성분층과 유기산층이 접합된 다층정제이며, 경구 투여시 각각의 층이 함께 빠르게 붕해 및 용출된다. 이때, 유기산층에는 가용화제가 포함되어 있으므로, 위(胃)와 같은 산성환경에서 최대한 신속하게 용출이 일어나게 하면서 동시에 더욱 낮은 pH 환경을 제공하여 유효성분이 온전히 용해될 수 있도록 한다. 이후 높은 pH 환경에 노출되어도 가용화제가 유효성분의 침전 및 석출을 저지하여, 그에 따라 위보다 pH가 높은 장 환경에서도 생체이용률을 현저하게 높일 수 있고, 개체 간 변동성도 줄일 수 있다.

상기 pH 상변화에 따른 유효성분의 석출 억제능을 본 명세서에서는 “상변화 후 용출비율”로 나타낸다. 상변화 후 용출비율은 통상적인 정제 제형의 속방제제가 붕해 및 용출이 이루어지는 시간인 30분을 기준으로 pH 1.2 용출액에서의 용출률을 먼저 측정한 다음, 이후 pH 6.8로 상변화한 용출액에서 특정 시간이 지난 후의 용출률을 추가로 측정하여 이들을 상대적인 비율로 나타낸 것이다.

예를 들어 “상변화 후 5분 용출비율”이라 함은 pH 1.2 용출액에 정제를 투입하고, 30분이 지난 후 유효성분의 용출률을 측정하고(A), 여기에 염기성 물질을 추가로 투입하여 pH를 6.8로 조절한 다음, 다시 5분이 지난 후 용출률을 측정하여(B), 이들 측정 값을 상대적인 비율(B/A)로 나타낸 것을 의미한다.

구체적으로 본 발명에서 유효성분의 상변화 후 5분 용출비율은 하기 수식 1로 나타낼 수 있다.

<수식 1>

상변화 후 5분 용출비율(%) = B / A * 100

먼저 pH 1.2 용출액에 시험 대상 제제를 투입하고 30분 동안 용출시킨 후, pH 1.2 용출액 환경에서의 유효성분 용출률인 A값을 구한다. 이후, 상기 pH 1.2 용출액에 염기성 물질을 투입하여 pH를 6.8로 조절한다. 용출액이 pH 6.8로 조정되면 다시 5분 동안 유효성분을 용출시킨 후, pH 6.8 용출액 환경으로 상변화된 후의 유효성분 용출률 B값을 구한다.

이때, 상기 용출률 A, B는 모두 대한민국 약전 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37℃ 온도 조건에서 측정한다. 상기 B값을 A값으로 나누면 본 발명의 상변화 용출비율을 구할 수 있다.

마찬가지 방법으로 유효성분의 상변화 후 30분 용출비율은 하기 수식 2로 나타낼 수 있다.

<수식 2>

상변화 후 30분 용출비율(%) = C / A * 100

(상기 수식 1에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, C는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)

그런데, 가용화제 성분은 유효성분과 접촉 시 빠르게 변성을 유도하므로 제제 안정성을 크게 저하시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 약학조성물은 가용화제를 유효성분과는 분리된 별개의 층에 포함되도록 함으로써, 장기간 보관하여도 유효성분에 대한 유연물질 생성량이 적은 것을 특징으로 한다.

이하. 본 발명의 다비가트란 함유 경구 투여 약학조성물에 대하여 실시예 및 비교예를 통해 구체적으로 설명한다.

본 발명의 이층정제는 다음과 같은 단계를 거쳐 제조될 수 있다.

a) 다비가트란 에텍실레이트를 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 용매를 이용해 과립을 제조하는 단계,

b) 유기산 및 가용화제를 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 혼합하는 단계 혹은 용매를 이용해 과립을 제조하는 단계,

c) 상기 a), b) 단계에서 제조된 과립을 분리된 상태로 이층정제 또는 다층정제로 타정하는 단계;를 거쳐 제조될 수 있다.

<가용화제 스크리닝>

1차 스크리닝

먼저 시판되는 부형제 중 다비가트란 에텍실레이트의 용해도를 증가시킬 것으로 예상되는 가용화제 후보군들을 선정하였다. 가용화능을 가지는 것으로 알려진 시판되는 부형제 약 30여 종을 대상으로 1차 스크리닝을 시행하였으며, 다비가트란 에텍실레이트를 상기 부형제들을 함께 투입하였을 시, 다비가트란 에텍실레이트 유효성분의 용해도를 유의미하게 상승시키는 것들을 1차 후보군으로 선정하였다. 실험 결과 트윈(Tween) 류, 브리즈 020(Brij O20), 트랜스큐톨 P(Transcutol P)가 본 발명의 제제에 적용 가능한 가용화제 1차 후보군으로 선정되었다.

2차 스크리닝

1차 스크리닝 결과에 따라 트윈 20(Tween 20), 트윈 80(Tween 80), Brij O20 및 Transcutol P에 대하여 2차 스크리닝 시험을 하였다. 다비가트란 에텍실레이트 메실레이트와 함께 상기 가용화제들의 농도를 변화시키며 용해도 변화를 관찰하였다.

실험 결과 트윈 20, 트윈 80, Brij O 20 모두 우수한 가용화능을 보였으나, Brij O20은 안전성이 충분히 검증되지 않은 부형제이므로 배제하였다.

3차 스크리닝

2차 스크리닝에서 가용화제 후보로 선정된 트윈20(Tween 20) 및 트윈 80(Tween 80)(Polysorbate 20, Polysorbate 80, Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester류)은 폴리소르베이트라고도 하며, 상온에서 액상으로 존재한다. 따라서, 수분에 민감한 유효성분 층에 포함되는 경우 유효성분의 안정성에 좋지 않은 영향을 미칠 수 있다(가수분해로 인한 유연물질 BIBR 1154). 일반적으로 폴리소르베이트(polysorbate)류는 보관 시 과산화물(peroxide)을 생성할 수 있기 때문에 산화로 유래되는 유연물질이 발생할 수 있다.

또한 트윈 20 및 트윈 80은 액상이므로 제제에 첨가되었을 때, 과립물의 흐름성이 좋지 않을 수 있고 타정 시 스티킹이 발생할 수 있으며, 또한 정제의 중량편차가 발생할 여지가 있다.

따라서, 트윈 20 및 트윈 80에 대하여 제제의 공정 용이성 및 안정성을 검증하기 위해, 각각의 가용화제 후보물질을 포함하는 테스트 정제를 제조하였다. 테스트 결과, 동일한 양의 흡착제 및 부형제를 사용하였을 경우, 트윈 80 보다 트윈 20이 제제 흐름성이 더 우수하게 나타나 타정 장애가 낮게 나타났다.

이에 트윈 20과 트윈 80 중 최종적으로 트윈 20을 가용화제로 선정하였으며, 트윈 20을 가용화제로 포함하는 정제는 타정성이 좋고 제제 안정성도 높게 나타나 생산성이 우수할 것으로 예상되었다.

<실시예 및 비교예> 유효성분층과 유기산층으로 이루어진 이층정제의 제조

하기 표 1의 조성에 따라, 유효성분층과 유기산층의 과립을 각각 제조한 후 이층정으로 타정하였다. 실시예에는 유기산층에 가용화제로서 트윈 20(Tween 20)을 사용하였으며, 비교예 제제에는 가용화제를 포함하지 않도록 하였다.

구분	용도	성분명	실시예	비교예
유효성분층	유효성분	다비가트란 에텍실레이트 메실산염	69.3	69.3
	활택제	콜로이드성이산화규소	70.0	70.0
	결합제	히드록시프로필셀룰로오스	2.0	2.0
	부형제	유당수화물(전혼합)	70.0	70.0
	붕해제	중탄산나트륨	3.0	3.0
	부형제	유당수화물(후혼합)	45.7	45.7
	붕해제	크로스포비돈	10.0	10.0
	활택제	푸마르산스테아릴나트륨	10.0	10.0
	유효성분층 총 중량		280.0	280.0
유기산층	유기산	타르타르산	135.0	135.0
	가용화제	트윈20	20.0	-
	부형제	콜로이드성이산화규소	20.0	-
	부형제	미결정셀룰로오스	52.0	-
	부형제	규화미결정셀룰로오스	70.0	64.5
	결합제	크로스포비돈	15.0	8.0
	활택제	푸마르산스테아릴나트륨	3.0	2.5
	유기산층 총 중량		315.0	210.0
정제 총 중량			595.0	490.0

유효성분층 과립의 제조

상기 표 1의 유효성분층 조성 중 다비가트란 에텍실레이트 메실산염, 콜로이드성 이산화 규소 및 유당수화물을 분말 형태로 혼합한 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올에 녹인 액을 결합액으로 하여 습식 과립화 한 후 20메쉬로 정립하고 건조하였다(40℃, 3시간). 이 건조물에 중탄산나트륨, 크로스포비돈, 유당수화물, 푸마르산 스테아릴나트륨을 혼합한 후 유효성분을 포함한 유효성분층 과립을 제조하였다.

유기산층 과립의 제조(실시예)

먼제 가용화제를 에탄올에 녹인 용액을 결합액으로 하여 습식과립화 한 후 건조하였다. 이 건조물에 나머지 유기산 및 기타 부형제, 결합제 활택제를 혼합하여 과립화하였다.

유기산층 분말의 제조(비교예)

상기 표 1에 나타난 실시예 및 비교예의 유기산층 조성에 따라 각 성분들을 분말 형태로 혼합하였다.

정제의 제조

상기 실시예 및 비교예의 유효성분층과 유기산층 과립 또는 분말을 이층정 타정기에 투입하고 타정하여 이층정제를 제조하였다.

<시험예 1> : 물에서의 용출 시험

용출 시험은 대한민국 약전 일반시험법 항의 용출시험법에 따라 실시하였다. 위의 실시예와 비교예의 이층정제 및 대조약으로서 준비된 프라닥사(pradaxa)캡슐을 용기에 넣고 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37°C 물 900mL를 써서 매분 50회전으로 시험하였다.

용출시험 개시 후 각 정해진 시간에 각각의 용출액으로부터 용출액 10 mL씩을 취하여 적당한 멤브레인필터 (0.45 μm, PVDF 또는 PTFE 필터가 바람직)로 여과하여 처음 4 mL는 버리고 나머지 여액을 모은다. 이 여액 2mL에 용출액 3 mL를 넣어 검액으로 하였다. 위의 검액을 가지고 325 nm에서 자외부흡광광도계를 이용하여 UV흡광도를 측정하으며, 측정한 용출 프로파일은 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.

시간(분)	실시예	대조약(프라닥사)
5	70.1 ± 7.1	정량한계 미만 용출
10	89.1 ± 4.2	8.4 ± 4.5
15	94.4 ± 3.7	43.4 ± 11.5
30	102.3 ± 2.6	87.4 ± 9.0

용출률 측정결과 대조약 캡슐의 용출양상과 비교했을 때 실시예의 용출이 빠르게 나타났다. 캡슐이 녹은 후 코어층 안의 유기산이 산성환경을 만들어 주는데 시간이 걸리는 대조약(프라닥사)에 비하여 본 발명의 제형에 의한 실시예 제제는 유기산층의 빠른 용출을 통해 약물이 잘 녹을 수 있는 환경을 신속하게 만들어 주므로, 유효성분이 제제로부터 빠르게 용출될 수 있었다.

<시험예 2> 2상 용출에 의한 석출 시험

다음으로, pH 낮은 용출액 환경에서 유효성분을 대부분 용출시킨 후, 용출액의 pH를 높게 조절했을 경우, 유효성분의 석출에 따라 용출률이 어떻게 달라지는지 실시예 및 비교예 제제에 대하여 시험하였다.

용출액을 제외한 시험조건은 시험예 1의 용출시험과 동일한 조건으로 실시하였다. 우선 하기 표 3과 같이 0.1N HCl 750 mL의 조건으로 30분간 용출시험을 실시하여 실시예 정제 및 대조약 캡슐이 모두 녹을 수 있도록 하였다.

용출액	시간(분)	실시예	대조약(프라닥사)
Acid stage (0.1 N HCL 750mL)	10	92.1 ± 2.4	30.5 ± 30.5
Acid stage (0.1 N HCL 750mL)	30	94.2 ± 1.6	100.2 ± 3.3

다음으로, 각 용기에 0.2M 제3인산나트륨(tribasic sodium phosphate) 용액 250 mL를 첨가하여, pH를 6.8로 조절하고 총 용액이 1000 mL가 되도록 하였다. 각 정해진 시간에 용출액을 취하여 UV흡광도를 측정하여 용출률을 구하였으며, 그 결과는 하기 표 4에 나타내었다.

용출액	시간(분)	실시예	대조약(프라닥사)
pH 6.8 1000ML	5	2.8 ± 0.1	1.4 ± 0.2
	10	2.8 ± 0.1	1.2 ± 0.1
	15	3.0 ± 0.3	1.0 ± 0.1
	30	3.5 ± 0.2	1.0 ± 0.2

먼저 상기 표 3의 결과에 의하면, 각 제제를 pH 1.2 용출액에 투입한 후 10분이 지난 시점에서, 본 발명의 실시예 제제의 경우 유효성분 용출률이 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상이며, 용출편차도 3% 이하로 작게 나타났다.

반면, 대조약(프라닥사)은 전혀 용출이 이루어지지 않거나, 최대로 용출되더라도 61% 이하로서, 용출률이 낮으며 용출 편차도 30% 이상으로 크게 나타났다. 따라서 경구 투여 초기의 인체 내 산성 환경에서, 본 발명의 제제는 대조약(프라닥사) 대비 유효성분의 신속한 용출 및 빠른 약리 효과를 기대할 수 있다.

한편 상기 표 4의 결과에 의하면, 다비가트란이 모두 용해되어 있는 상태의 pH 1.2 환경으로부터, 사실 상 다비가트란이 불용성으로 나타나는 pH 6.8로 pH를 상승시킨 결과, 실시예에서 특이적으로 pH의 상승에 대항하여 석출이 지연되는 결과가 나타났다. 실시예의 경우 급격한 pH 상승에도 30분 간 석출이 억제되는 것으로 나타나는바, 위를 통과한 후 서서히 pH가 상승하는 장내 환경에서 석출 억제 능력이 발현될 것으로 예상되었다.

상기 실시예 및 대조약(프라닥사)에 대하여 상기 표 3, 4의 용출 결과를 토대로, pH 6.8 환경으로 상변화한 후 초반에 해당하는 5분이 경과한 시점에서의 용출률과, pH 1.2 환경에서의 30분 경과 후의 용출률의 상대적인 비율을 계산하였다. 구체적으로, 하기 수식 1에 의한 상변화 후 5분 용출비율을 계산하였으며, 그 결과는 하기 표 5에 나타내었다. 상변화 후 용출비율은 낮은 pH 환경에서 용출된 후 체내에 흡수되지 않은 잔여 유효성분이 높은 pH 환경에 노출될 시, 석출되지 않고 용출이 유지되는 비율을 나타낸다. 즉, 상변화 후 5분 용출비율은 유효성분의 주변 환경 pH가 상승한 시점에서, 가용화제에 의한 석출억제능이 초반에 어느 정도로 발현되는지를 평가하는 지표가 된다.

<수식 1>

상변화 후 5분 용출비율(%) = B / A * 100

또한, 석출 억제능이 유지되는 시간을 확인하기 위하여 하기 수식 2에 의한 상변화 후 30분 용출비율을 계산하였으며, 이와 동일한 방법으로 상변화 후 10분 및 15분의 용출비율도 계산하여, 하기 표 5에 나타내었다.

<수식 2>

상변화 후 30분 용출비율(%) = C / A * 100

(단위 : %)

상변화 후 용출비율	실시예	대조약(프라닥사)
5분 후	3.0 ± 0.2	1.5 ± 0.3
10분 후	3.0 ± 0.2	1.2 ± 0.1
15분 후	3.2 ± 0.4	1.0 ± 0.1
30분 후	3.7 ± 0.3	1.0 ± 0.2

상기 표 5에 나타난 바와 같이, 상변화 후 초반인 5분 용출비율을 비교해 보면, 실시예 제제는 대조약(프라닥사)에 비하여 현저히 높은 값을 가진다. 구체적으로 실시예 제제는 상변화 후 5분 용출비율이 바람직하게는 2.5% 이상으로, 약 1.5%의 값을 가지는 대조약(프라닥사) 대비 높게 나타났다. 이처럼 초반의 높은 상변화 후 용출비율은 유효성분이 석출을 억제됨을 의미하며, 그에 따라 더욱 높은 생체이용률을 기대할 수 있다.

이러한 실시예 제제의 상변화 후 용출비율은 30분이 지난 후에도 유지되면서, 실시예 제제의 경우 상변화 후 초반인 5분부터 30분이 지난 후까지 지속적인 석출억제능 효과가 나타나므로, 생체이용률이 높고 개체편차는 낮은 우수한 효과를 가질 것으로 판단되었다. 한편 대조약(프라닥사) 제제의 경우 상변화 후 30분 용출비율이 1.5% 미만으로 낮게 나타나는 것을 알 수 있다.

상기 결과로부터 본 발명의 제제는 유효성분의 상변화 후 30분 용출비율이 1.5% 이상, 바람직하게는 3% 이상으로 나타나며, 유효성분 및 유기산이 신속하게 용출된 상태에서 위 가용화제가 첨가됨으로 인해, 위장관 통과 시 이루어지는 pH의 변화에 의한 유효성분 석출이 억제될 것을 기대할 수 있다. 이러한 석출 억제능에 의해 본 발명의 제제는 종래의 제제 대비 흡수불량이 현저히 감소될 것이 예상된다.

<시험예 4> 비글견을 대상으로 한 생체이용률 비교 시험

위 시험예 3에서 선정된 실시예의 경우, 대조약(프라닥사) 대비 향상된 생체이용률 예상되었으므로, 비글견을 대상으로 실제 경구 투여함으로써 그 효과를 확인하였다.

시험 조건은 다음과 같다.

- 시험의 형태: 4군/평행시험/군당 8 개체

- 시험동물: 비글 견

- 각 군별로 실시예, 비교예, 대조약(프라닥사)을 각각 투여함

각 군별 8개체에 대하여 측정된 약물동태학적 파라미터 중 최고혈중농도(Cmax)와 혈장중농도곡선하면적(AUC)을 하기 표 6에 나타내었으며, 도 2에 그래프로 비교하여 도시하였다.

PK파라미터	실시예	비교예	대조약(프라닥사)
Cmax	39.8±21.8	46.6±46.7	34.8±20.4
AUC	206.1±91.7	226.2±187.2	198.4±107.5

PK파라미터	실시예	비교예	대조약(프라닥사)
Cmax	54.7	100.3	58.5
AUC	44.5	82.7	54.2

상기, 표 6, 7에 나타난 바와 같이, 실시예의 유효성분 함량(다비가트란 에텍실레이트로서 60mg 포함)은 대조약(프라닥사, 다비가트란 에텍실레이트로서 110mg) 대비 현저히 적음에도 불구하고 약리 효과는 대조약과 동등하며, 개체 간 편차(CV%) 또한 대조약 대비 적어 더욱 우수하다.

구체적으로, 실시예 제제의 경우 개체 간 편차인 CV(%) 값이 Cmax의 경우 55% 이하, AUC의 경우 50% 이하인 것으로 나타났으므로, 대조약(프라닥사) 대비 환자 체질에 따른 부작용이 낮고, 균일한 효과가 나타날 것이 기대된다.

<시험예 5> 제제 안정성 시험

가용화제가 유효성분과 접촉하면 변성되어 유연물질이 발생하므로, 유기산층에 포함된 가용화제가 유효성분층에 유입되어 유연물질을 추가로 생성하는지 여부를 확인하는 안정성 시험을 수행하였다.

하기한 따라 가속 조건 및 장기 보존 조건에 따라 안정성 시험을 수행하여 다비가트란 에텍실레이트의 유연물질 생성 정도를 평가하였다.

보관 조건

- 가속 조건 : 40℃, 75%RH, 6주

- 장기 보존 조건 25℃, 60%RH, 18주

상기 조건에 따른 안정성 시험 결과를 하기 표 8, 9에 나타내었다.

(단위 : %)

가속시험		BIBR 951	BIBR 1154	BIBR 1087
최초	비교예	0.06	0.09	0.09
최초	실시예	0.06	0.09	0.09
2주	비교예	0.27	0.43	0.10
2주	실시예	0.28	0.46	0.10
4주	비교예	0.43	0.76	0.10
4주	실시예	0.45	0.84	0.11
6주	비교예	0.60	1.09	0.11
6주	실시예	0.62	1.20	0.12

(단위 : %)

장기보존시험		BIBR 951	BIBR 1154	BIBR 1087
최초	비교예	0.06	0.09	0.09
최초	실시예	0.06	0.09	0.09
6주	비교예	0.11	0.16	0.09
6주	실시예	0.11	0.16	0.10
12주	비교예	0.07	0.17	0.08
12주	실시예	0.08	0.22	0.07
18주	비교예	0.10	0.26	0.11
18주	실시예	0.12	0.33	0.10

상기 표 8에 나타난 바와 같이, 실시예 제제는 40℃, 75%RH 환경에서 6주간 보관 시, 유효성분에 대한 개개 유연물질이 1.5% 이하, 유효성분에 대한 총 유연물질이 2.5% 이하로 생성되는 것으로 나타났다.

상기 결과는 가용화제를 포함하고 있지 않은 비교예 제제와 유사하게 나타나는바, 실시예 제제의 유기산층에 포함된 가용화제가 유효성분층으로 이동하여 유연물질을 생성하는 현상은 나타나지 않으며, 안정성도 우수할 것으로 판단된다.

또한, 상기 표 9의 결과에 의하면, 25℃, 60%RH 환경에서 18주간 장기 보존 시, 유효성분에 대한 개개 유연물질이 0.4% 이하, 유효성분에 대한 총 유연물질이 0.7% 이하로 생성되어 장기 안정성도 적합한 것으로 평가된다. 이 또한 비교예 제제와 비교하여 볼 때 유연물질 생성량이 실질적으로 동일한 것으로 나타나는바, 유기산층의 가용화제가 유효성분층으로 유입되지 않으며, 유기산과 가용화제가 접촉하지 않는 상태로 유지되는 것을 보여준다.

Claims

다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 유효성분층;
유기산 및 가용화제를 함유하는 유기산층;을 포함하고,
상기 가용화제는 폴리소르베이트이며 25℃ 온도에서 액상이고,
상기 유효성분은 상기 유기산과 상기 가용화제를 합한 중량에 대하여 20 내지 90중량% 포함되며,
상기 유기산과 가용화제는 10 : 1 내지 3 : 1의 비율로 포함되어 있는 것인 경구 투여 다층정제.
제1항에 있어서,
상기 가용화제는 친수성-친유성 밸런스(Hydrophilic Lipophilic Balance, HLB) 값이 13 내지 20인 것인 경구 투여 다층정제.
제1항에 있어서,
상기 유효성분은 다비가트란 에텍실레이트 메실산염인 것인 경구 투여 다층정제.
제1항에 있어서,
상기 유효성분의 함량은 유효성분층의 총 중량에 대하여 10 내지 40중량%인 것인 경구 투여 다층정제.
제1항에 있어서,
상기 유기산은 타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 석신산, 말산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 경구 투여 다층정제.
제1항에 있어서,
상기 유효성분층은 유효성분층의 총 중량에 대하여, 결합제 0.5 내지 2중량%, 붕해제 2 내지 6 중량%를 포함하는 것인 경구 투여 다층정제.
제6항에 있어서,
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 아카시아, 알긴산, 미결정셀룰로오스, 코포비돈, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액상포도당, 구아검, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 포비돈, 옥수수전분, 감자전분, 전호화전분, 밀전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 경구 투여 다층정제.
제6항에 있어서,
상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 말토오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 알긴산, 미결정셀룰로오스, 탄산수소나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 경구 투여 다층정제.
제1항에 있어서,
상기 경구 투여 다층정제는,
대한민국 약전 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37℃ 온도 조건에서,
하기 수식 1에 의한 유효성분의 상변화 후 5분 용출비율이 2.5%이상인 것인 경구 투여 다층정제.
<수식 1>
상변화 후 5분 용출비율(%) = B / A * 100
(상기 수식 1에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, B는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 5분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)
제1항에 있어서,
상기 경구 투여 다층정제는,
대한민국 약전 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37℃ 온도 조건에서,
하기 수식 2에 의한 유효성분의 상변화 후 30분 용출비율이 1.5%이상인 것인 경구 투여 다층정제.
<수식 2>
상변화 후 30분 용출비율(%) = C / A * 100
(상기 수식 2에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, C는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)
제1항에 있어서,
상기 경구 투여 다층정제는,
대한민국 약전 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37℃ 온도 조건에서,
pH 1.2 용출액 환경에서 10분이 지난 후의 유효성분 용출률이 80% 이상인 것인 경구 투여 다층정제.
제1항에 있어서,
상기 경구 투여 다층정제는,
비글견을 대상으로 한 약물동태학적 파라미터에서 최고혈중농도(Cmax)와 혈장중농도곡선하면적(AUC)의 개체 간 편차 값(CV)이,
Cmax는 55% 이하, AUC는 50% 이하인 것인 경구 투여 다층정제.
제1항에 있어서,
상기 경구 투여 다층정제는
40℃, 75%RH 환경에서 6주간 보관 시,
유효성분에 대한 개개 유연물질이 1.5% 이하,
유효성분에 대한 총 유연물질이 2.5% 이하로 생성되는 것인 경구 투여 다층정제.
제1항에 있어서,
상기 경구 투여 다층정제는
25℃, 60%RH 환경에서 18주간 보관 시,
유효성분에 대한 개개 유연물질이 0.4% 이하,
유효성분에 대한 총 유연물질이 0.7% 이하로 생성되는 것인 경구 투여 다층정제.