NO332209B1 - Etyl-3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonyl¬amino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat- metansulfonat - Google Patents

Etyl-3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonyl¬amino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat- metansulfonat Download PDF

Info

Publication number
NO332209B1
NO332209B1 NO20081304A NO20081304A NO332209B1 NO 332209 B1 NO332209 B1 NO 332209B1 NO 20081304 A NO20081304 A NO 20081304A NO 20081304 A NO20081304 A NO 20081304A NO 332209 B1 NO332209 B1 NO 332209B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
acid
active substance
amino
core material
Prior art date
Application number
NO20081304A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20081304L (no
Inventor
Norbert Hauel
Ulrich Brauns
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27789735&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO332209(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10209985A external-priority patent/DE10209985A1/de
Priority claimed from DE2002145624 external-priority patent/DE10245624A1/de
Publication of NO20081304L publication Critical patent/NO20081304L/no
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO332209B1 publication Critical patent/NO332209B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen angår en ny administreringsform for oral anvendelse av den aktive substans etyl-3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamin-imin-metyl)-fenylamin]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amin]-propionat og farmakologisk akseptable salter derav. 1

Description

Oppfinnelsen angår etyl-3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylam fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat- metansulfonat. Forbindelsen, tilhører gruppen av forbindelser som har den kjemiske formel
er allerede kjent fra WO 98/37075, som beskriver forbindelser med en trombin-hemmende og trombintid-forlengende virkning, under navnet 1-metyl-2-[A/-[4-(A/-n-heksyloksykarbonylamidino)fenyl]-amino-metyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-A/- (2-pyridyl)-/V-(2-etoksykarbonyletyl)-amider. Forbindelsen med formel I er et dobbelt prodrug av forbindelsen
dvs. forbindelsen med formel I blir bare omdannet til den aktive forbindelse, nemlig forbindelsen med formel II, etter innføring i kroppen. Hoved-indikasjonen for forbindelsen med den kjemiske formel I er post-operativ forebygging av dyp-vene trombose.
Norsk Patent 326918 beskriver et farmasøytisk preparat for oral administrering omfattende minst
a) etyl-3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-m metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat eller et av de
farmasøytisk akseptable salter derav og
b) én eller flere farmasøytisk akseptable organiske syrer med en vannoppløselighet på > 1 g / 250 ml ved 20° C valgt fra vinsyre, fumarsyre, ravsyre,
sitronsyre, eplesyre, glutaminsyre eller asparaginsyre eller et av hydratene eller syresaltene derav, hvor preparatet omfatter et hovedsakelig sfærisk kjernemateriale som består av eller inneholder den farmasøytisk akseptable organiske syre og et lag av aktiv substans inneholdende bindemiddel og eventuelt separeringsmiddel, som innelukker kjernematerialet.
Målet ifølge foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et forbedret preparat for oral anvendelse av forbindelsen med formel I (som også er referert til nedenfor som den "aktive substans").
Overraskende er det nå funnet at anvendelse av farmasøytisk akseptable
organiske syrer med en vannoppløselighet på > 1 g / 250 ml ved 20°C, fortrinnsvis > 1 g /160 ml ved 25°C, i faste orale preparater fører til et betydelig forbedret preparat av etyl-3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat så vel som de
farmasøytisk akseptable salter derav.
Farmasøytisk egnede syrer for forbindelsene over er for eksempel vinsyre, fumarsyre, ravsyre, sitronsyre, eplesyre, glutaminsyre og asparaginsyre omfattende hydratene og syresaltene derav. Spesielt egnet for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse er vinsyre, fumarsyre, ravsyre og sitronsyre.
En foretrukket utførelsesform av forbindelsene over er et multipartikulært preparat hvor de individuelle partikler er konstruert som i Figur 1.
Figur 1 viser den skjematiske struktur av det farmasøytiske preparatet ved hjelp av et snitt gjennom en pellet egnet for fremstilling av det farmasøytiske preparatet av forbindelsene beskrevet over. Den omtrent kule-formede / sfæriske kjerneregion av denne pellet inneholder/består av den farmasøytisk akseptable organiske syre. Deretter følger et lag, det såkalt isolerende lag, som separerer syrekjernen fra laget inneholdende den aktive substans. Det isolerende laget er så omgitt av det likeledes sfærisk formede lag av aktiv substans som på sin side kan være innelukket i et belegg som øker slitasje-resistens og holdbarhet av pelletene.
Én fordel med preparatet således konstruert er den romlige separering av den organiske syre og aktive substans av det isolerende laget. En ytterligere fordel med konstruksjonen av pelletene som beskrevet ovenfor er det faktum at den organiske syren ikke går i oppløsning inntil etter at preparatet er tatt og deretter gir et surt mikroklima hvor den aktive substans kan oppløses.
Kjernematerialet anvendt er en farmasøytisk akseptabel organisk syre med en vannoppløselighet på > 1 g / 250 ml ved 20°C, så som f.eks. vinsyre, fumarsyre, ravsyre, sitronsyre, eplesyre, glutaminsyre og asparaginsyre omfattende hydratene og syresaltene derav, til hvilken en liten mengde på 1 til 10 vekt%, fortrinnsvis 3 til 6 vekt% av et egnet bindemiddel eventuelt er tilsatt. Anvendelse av et bindemiddel kan være nødvendig, for eksempel hvis utgangssyrene er produsert ved en kjele-opparbeidings-prosess. Hvis metoden anvendt er ekstrusjon eller sfæronisering, vil andre teknologiske adjuvantia så som mikrokrystallinsk cellulose være nødvendig istedenfor bindemidler. Det er også mulig å anvende ren (100 %) syre som utgangsmaterialet hvis den kan oppnås med et tilstrekkelig smalt område av partikkelstørrelser. De farmasøytisk akseptable organiske syrer er fortrinnsvis vinsyre, fumarsyre, ravsyre eller sitronsyre; vinsyre er spesielt foretrukket. Som bindemiddel er det mulig å anvende gummi arabicum eller en delvis eller fullstendig syntetisk polymer valgt blant hydroksypropylcelluloser, hydroksypropyl-metylcelluloser, metylcelluloser, hydroksyetylcelluloser, karboksymetylcelluloser, polyvinylpyrrolidon, kopolymerer av N-vinylpyrrolidon og vinylacetat eller kombinasjoner av disse polymerer; gummi arabicum er foretrukket. Det sfæriske kjernemateriale har fortrinnsvis en gjennomsnittlig diameter på 0,4 - 1,5 mm. Innholdet av den farmasøytisk akseptable organiske syre er vanligvis mellom 30 og 100% i kjernematerialet, svarende til en mengde på mellom 20 og 90%, fortrinnsvis mellom 20 og 80% i den ferdige pellet (dvs. i det farmasøytiske preparatet).
For å øke holdbarheten av det ferdige produkt er det fordelaktig å belegge kjernematerialet før påføring av den aktive substans med et isolerende lag basert på en vann-oppløselig, farmasøytisk akseptabel polymer. Eksempler på slike vann-oppløselige polymerer omfatter for eksempel gummi arabicum eller en delvis eller fullstendig syntetisk polymer valgt blant hydroksypropylcelluloser, hydroksypropyl- metylcelluloser, metylcelluloser, hydroksyetylcelluloser, karboksymetylcelluloser, polyvinylpyrrolidon, kopolymerene av N-vinylpyrrolidon og vinylacetat eller kombinasjoner av disse polymerer. Gummi arabicum eller en hydroksypropylmetylcellulose blir fortrinnsvis anvendt. Om ønsket kan belegget med den vann-oppløselige, farmasøytisk akseptable polymer utføres med tilsetning av egnede myknere, separeringsmidler og pigmenter, så som for eksempel trietylcitrat, tributylcitrat, triacetin, polyetylenglykoler (myknere), talk, kiselsyre (separeringsmidler), titandioksyd- eller jernoksyd-pigmenter (pigmenter).
Laget av den aktive substans kan inneholde den aktive substans etyl-3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat (BIBR 1048) eller et av de farmasøytisk akseptable salter derav så vel som bindemidler og eventuelt separeringsmidler. Et foretrukket salt av den aktive substans er mesylatet (metansulfonatet) av forbindelsen med formel I. Egnede bindemidler omfatter for eksempel hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, kopolymerer av N-vinylpyrrolidon og vinylacetat eller kombinasjoner av disse polymerer. Fortrinnsvis blir hydroksypropylcellulose eller kopolymerer av A/-vinylpyrrolidon og vinylacetat anvendt. Tilsetning av separeringsmidler så som f.eks. talk eller kiselsyre tjener til å forhindre partiklene fra aggregering under prosessen. Det aktive substans-innhold er 5 til 60%, fortrinnsvis 10 til 50% av det farmasøytiske preparatet.
Det eventuelle ytterste laget, som tjener til å redusere eventuell øket slitasje under pakking i kapsler og/eller for å øke holdbarheten, består av farmasøytisk konvensjonelle film-dannende midler, myknere og eventuelt pigmenter. Egnede film-dannende midler omfatter for eksempel hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, polymerer og kopolymerer av akrylsyre og metakrylsyre og estrene derav eller kombinasjoner av disse polymerer. Egnede myknere omfatter bl. a. trietylcitrat, tributylcitrat, triacetin eller polyetylenglykoler. De anvendte pigmenter kan f.eks. være titandioksyd- eller jernoksyd-pigmenter. Fortrinnsvis består det ytre belegg av hydroksypropylmetylcellulose og/eller metylcellulose, eventuelt med tilsetning av polyetylenglykoler som myknere.
Pelletene kan fremstilles ved metoden beskrevet nedenfor:
Det syre-inneholdende kjernematerialet består enten av krystaller av den spesielle organiske syre anvendt eller, mer fordelaktig, av omtrent sfæriske partikler med den ønskede størrelse inneholdende en stor mengde av organisk syre, som kan produseres ved metoder kjent og etablert innen farmasøytisk teknologi. Kjernematerialet kan produseres, spesielt ved kjele- metoder, på pelleterende plater eller ved ekstrusjon/sfæronisering. Deretter kan det således oppnådde kjernematerialet deles opp i fraksjoner med den ønskede diameter ved sikting. Egnet kjernemateriale har en gjennomsnittlig diameter på 0,4 til 1,5 mm, fortrinnsvis 0,6 til 0,8 mm.
Først blir det isolerende laget påført på dette syre-inneholdende kjernematerialet. Dette kan utføres ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved påføring av en vandig dispersjon av den vann-oppløselige, farmasøytisk akseptable polymer, eventuelt med tilsetning av myknere, separeringsmidler og/eller pigmenter, i et fluidisert skikt, i belegningskjeler eller i et konvensjonelt filmbelegningsapparat. Hvis nødvendig kan produktet deretter siktes igjen.
Deretter blir den aktive substans påført fra en dispersjon inneholdende bindemiddel og eventuelt separeringsmiddel. Det flyktige dispergeringsmiddel blir fjernet under eller etter prosessen ved tørking. Egnede bindemidler i dispersjonen kan for eksempel være hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, kopolymerer av N-vinylpyrrolidon og vinylacetat eller kombinasjoner av disse polymerer. Fortrinnsvis blir hydroksypropylcellulose eller kopolymerer av N-vinylpyrrolidon og vinylacetat anvendt. Egnede separeringsmidler omfatter f.eks. talk eller kiselsyre; fortrinnsvis blir talk anvendt. Dispergeringsmidlene kan for eksempel være etanol, 2-propanol, aceton eller blandinger av disse løsningsmidler med hverandre eller med vann, fortrinnsvis 2-propanol. Påføring av aktiv substans på kjernematerialet kan utføres ved etablerte metoder kjent innen farmasøytisk teknologi, f.eks. i belegningspanner, konvensjonelt filmbelegningsapparat eller ved fluidisert skikt metode. Deretter kan en ytterligere sikteprosess utføres.
For å redusere eventuell øket slitasje under overføring til kapsler eller for å øke holdbarheten kan systemet til slutt belegges med et belegg av et farmasøytisk konvensjonelt film-dannende middel, mykner og eventuelt pigment. Dette kan utføres ved konvensjonelle metoder som nevnt tidligere i beskrivelsen av påføring av det isolerende laget.
Når kjernemateriale med en gjennomsnittlig diameter på 0,4 - 1,5 mm blir anvendt, gir fremgangsmåten beskrevet ovenfor pellets inneholdende aktiv substans, som deretter kan pakkes i for eksempel harde kapsler. For å gjøre dette blir flere av disse enheter svarende til den nødvendige dose, pakket i harde kapsler i en standard kapsel-fyllingsmaskin. Egnede harde kapsler omfatter for eksempel harde gelatinkapsler eller harde kapsler av hydroksypropylmetylcellulose (HPMC); HPMC-kapsler er foretrukket. Det aktive substans-innhold av det farmasøytiske preparatet er 5 til 60%, fortrinnsvis 10 til 50%; innholdet av den farmasøytisk akseptable organiske syre er vanligvis mellom 20 og 90%, fortrinnsvis mellom 20 og 80%.
Hvis ikke annet er angitt er prosentdeler spesifisert alltid prosent etter vekt. Alle dataene om aktiv substans-innhold angår aktiv substans-base med formel I (ikke et spesifikt salt) hvis ikke annet er angitt.
Kliniske forsøk
I preliminære tester på testindivider med konvensjonelle tabletter inneholdende forbindelsen med formel I var det etablert at meget variable plasma-nivåer forekom, med individuelle tilfeller av misabsorpsjon. Variasjonen av plasmanivå-mønstere er betydelig lavere etter administrering av forbindelsen med formel I som en oralt administrert løsning; det var ingen tilfeller av misabsorpsjon under disse omstendigheter.
Tester har vist at forbindelsen med formel I oppløses relativt godt i vann ved lave pH-nivåer, mens den ved pH-nivåer over 5 i henhold til definisjonen i the European Pharmacopoeia, er praktisk talt uoppløselig. Derfor ble de frivillige i én avdeling av de kliniske forsøk gitt pantoprazol, som tjener til å produsere en forhøyet gastrisk pH.
For eksempel ble de farmasøytiske preparater i henhold til Eksempler 1 og 2 testet for deres biotilgjengelighet sammenlignet med en konvensjonell tablett.
For å gjøre dette, ble preparatet fremstilt i henhold til Eksempel 1 inneholdende 50 mg aktiv substans-base pr. kapsel, klinisk testet for dens biotilgjengelighet på totalt 15 frivillige. I én avdeling av behandlingen ble frivillige gitt preparatet gjennom munnen (= oralt) på tom mage uten noen forhåndsbehandling. I en annen avdeling av behandlingen ble samme frivillige forbehandlet, før oral administrering av preparatet, med 40 mg pantoprazol b.i.d. (= to ganger pr. dag) i tre dager gjennom munnen for å øke gastrisk pH; behandlingen med pantoprazol ble fortsatt under administrering av preparatet ifølge oppfinnelsen.
Graden av absorpsjon ble bestemt ved å måle mengden av aktiv metabolitt med formel II utskilt i urinen.
Den relative biotilgjengelighet etter forhåndsbehandling med pantoprazol var 94% i gjennomsnitt sammenlignet med administrering uten noen forhåndsbehandling.
Under sammenlignbare betingelser for administrering, er den relative biotilgjengelighet (basert på området under plasmakonsentrasjon/tid-kurve) av en
tablett inneholdende 50 mg aktiv substans, utviklet og produsert i henhold til tidligere teknikk og inneholdende ingen vann-oppløselig organisk syre, etter tilsvarende forhåndsbehandling med pantoprazol, 18 %. Den følgende liste viser den nøyaktige sammensetning av tabletten anvendt:
Den relative biotilgjengelighet ble således forbedret med omtrent en faktor på 5 ved anvendelse av preparatet over.
Preparatet fremstilt i henhold til Eksempel 2 inneholdende 50 mg aktiv substans-base pr. kapsel ble også klinisk testet for dens biotilgjengelighet på totalt 15 frivillige. I én avdeling av behandlingen, ble de frivillige gitt preparatet gjennom munnen på tom mage uten noen forhåndsbehandling. I en annen avdeling av behandlingen ble samme frivillige forbehandlet, før oral administrering av preparatet, med 40 mg pantoprazol b.i.d. i tre dager gjennom munnen for å øke gastrisk pH; behandlingen med pantoprazol ble fortsatt under administrering av preparatet ifølge oppfinnelsen.
Graden av absorpsjon ble bestemt ved å måle mengden av den aktive metabolitt med formel II utskilt i urinen.
Den relative biotilgjengelighet etter forhåndsbehandling med pantoprazol var 76% i gjennomsnitt sammenlignet med administrering uten noen forhåndsbehandling.
Under sammenlignbare betingelser for administrering, er den relative biotilgjengelighet (basert på området under plasmakonsentrasjon/ tid-kurven) av en
tablett inneholdende 50 mg aktiv substans, utviklet og produsert i henhold til tidligere teknikk og inneholdende ingen vann-oppløselig organisk syre, etter tilsvarende forhåndsbehandling med pantoprazol, 18 %. Den følgende liste viser den nøyaktige sammensetning av tabletten anvendt:
Den relative biotilgjengelighet av den aktive substans sammenlignet med konvensjonelle preparater ble således forbedret med omtrent en faktor på 4 ved anvendelse av preparatet over. Biotilgjengeligheten av de to preparatene ble sammenlignet med tabletten beskrevet ovenfor med og uten samtidig administrering av pantoprazol er grafisk illustrert i Figur 2.
De kliniske forsøk viser en annen fordel med preparatet over inneholdende forbindelsen med formel I, som er at det sikrer tilstrekkelig biotilgjengelighet av den aktive substans, bedre enn den til et konvensjonelt farmasøytisk preparat og i det vesentlige uavhengig av gastrisk pH, det reduserer fluktuasjoner i biotilgjengeligheten av den aktive substans og det forhindrer misabsorpsjon. En annen fordelaktig egenskap til det farmasøytiske preparatet over er det faktum at det er egnet for alle pasienter, dvs. omfattende de hvor gastrisk pH er øket ved normal fysiologisk variasjon, ved sykdom eller ved sam-medisinering med medikamenter som hever gastrisk pH.
Dosen for oral anvendelse er hensiktsmessig 25 til 300 mg av den aktive substans-base (pr. kapsel), fortrinnsvis 50 til 200 mg, mest foretrukket 75 til 150 mg av den aktive substans-base, i hvert tilfelle én gang eller to ganger pr. dag.
Det foretrukne forhold av syre til aktiv substans er ca. 0,9 : 1 til ca. 4 :1, mest foretrukket mellom ca. 1:1 og 3:1. Fortrinnsvis blir minst én ekvivalent av syre anvendt pr. mol av forbindelsen med formel I. Den øvre grensen på ca. 4:1 (syre til aktiv substans) er generelt bestemt ved maksimal akseptabel størrelse av preparatet i de ønskede doser (antall pellet pr. kapsel).
Eksemplene som følger skal illustrere oppfinnelsen:
Eksempel 1
a) Produksjon av kjernemateriale inneholdende vinsyre
Sammensetning:
gummi arabicum 1 del etter vekt
vinsyre 20 vektdeler
1 del etter vekt av gummi arabicum blir oppløst I 4 vektdeler av renset vann ved 50°C med omrøring. Deretter blir 5 vektdeler av vinsyre oppløst i denne løsningen med omrøring.
8,3 vektdeler av vinsyrekrystaller med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 0,4 til 0,6 mm blir plassert i et egnet belegningsapparat utstyrt med et luftinntak og utløp og kjelen blir satt i rotasjon. Ved en luft-inntakstemperatur på 60° - 80°C blir vinsyre-krystallene sprayet med intervaller med løsningen av vinsyre og gummi arabicum og dusjet med totalt 6,7 vektdeler av pulverisert vinsyre, slik at omtrent sfæriske partikler blir dannet.
Det sfæriske vinsyre-kjernematerialet blir deretter tørket i den roterende kjelen ved en luftinntaks-temperatur på 60° - 80°C.
Kjernematerialet blir fraksjonert ved anvendelse av en trommel-siktemaskin med perforerte plater med en nominell mesh-størrelse på 0,6 og 0,8 mm. Produktfraksjonen mellom 0,6 og 0,8 mm blir anvendt ved resten av prosessen.
b) Isolering av kjernematerialet inneholdende vinsyre
Sammensetning:
1 vektdel av gummi arabicum blir oppløst i en blanding av 6,7 vektdeler av 96 % etanol og 13,5 vektdeler av renset vann med omrøring. Deretter blir 2 vektdeler av talk dispergert i løsningen med omrøring.
I et fluidisert skikt prosesseringsapparat blir 23 vektdeler av kjerne- materiale inneholdende vinsyre sprayet med en luftinntakstemperatur på 35° - 40° C med dispersjonen av gummi arabicum og talk ved under-skikt sprayingsprosess.
Det isolerte kjernematerialet inneholdende vinsyre blir deretter tørket i den sirkulerende lufttørker ved 40°C i 8 timer.
For å fjerne eventuelle klumper blir det tørkede isolerte kjernematerialet inneholdende vinsyre siktet gjennom en sikt med en nominell mesh-størrelse på 1,0 mm. Fraksjonen av materiale med en partikkelstørrelse på < 1 mm blir videre prosessert.
c) Produksjon av laget med aktiv substans
Sammensetning:
Hydroksypropylcellulose blir oppløst i 168 vektdeler av 2-propanol med omrøring og deretter blir den aktive substans og talk dispergert i denne løsningen med omrøring.
I et fluidisert skikt prosesseringsapparat blir 91 vektdeler av isolert kjernemateriale inneholdende vinsyre sprayet med en luftinntakstemperatur på 20° - 30°C med dispersjonen inneholdende den aktive substans ved under-skikt sprayingsprosess.
Pelletene inneholdende den aktive substans blir deretter tørket i den sirkulerende lufttørker ved 35°C i 8 timer.
For å fjerne eventuelle klumper blir pelletene inneholdende den aktive substans siktet gjennom en sikt med en nominell mesh-størrelse på 1,25 mm. Fraksjonen av materialet med en partikkelstørrelse på < 1,25 mm blir videre prosessert.
d) Fylling i kapsler
En mengde av aktiv substans pellet inneholdende i hvert tilfelle 50 eller 100 mg
aktiv substans-base blir pakket i størrelse 1 eller størrelse 0 avlange harde gelatinkapsler eller HPMC-kapsler ved hjelp av en kapsel-fyllings-maskin.
Eksempel 2
a) Produksjon av kjernemateriale inneholdende vinsyre
Sammensetning:
1 vektdel gummi arabicum blir oppløst i 4 vektdeler renset vann ved 50°C med omrøring. Deretter blir 5 vektdeler av vinsyre oppløst i denne løsningen med omrøring.
8,3 vektdeler av vinsyre-krystaller med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 0,4 til 0,6 mm blir plassert i et egnet belegningsapparat utstyrt med et luftinntak og utløp og kjelen blir satt i rotasjon. Ved en luft-inntakstemperatur på 60° - 80°C blir vinsyre-krystallene sprayet med intervaller med løsningen av vinsyre og gummi
arabicum og dusjet med totalt 6,7 vektdeler av pulverisert vinsyre, slik at omtrent sfæriske partikler blir dannet.
Det sfæriske vinsyre-kjernematerialet blir deretter tørket i den roterende kjelen ved en luftinntakstemperatur på 60° - 80° C.
Kjernematerialet blir fraksjonert ved anvendelse av en trommel-siktemaskin med perforerte plater med en nominell mesh-størrelse på 0,6 og 0,8 mm. Produktfraksjonen mellom 0,6 og 0,8 mm blir anvendt i resten av prosessen.
b) Isolering av kjernematerialet inneholdende vinsyre
Sammensetning:
1 vektdel av gummi arabicum blir oppløst i en blanding av 6,7 vektdeler av 96% etanol og 13,5 vektdeler av renset vann med omrøring. Deretter blir 2 vektdeler av talk dispergert i løsningen med omrøring.
I et fluidisert skikt prosesseringsapparat blir 23 vektdeler av kjerne-materiale inneholdende vinsyre sprayet med en luftinntakstemperatur på 35° - 40°C med dispersjonen av gummi arabicum og talk ved under-skikt sprayings-prosess.
Det isolerte kjernematerialet inneholdende vinsyre blir deretter tørket i den sirkulerende lufttørker ved 40°C i 8 timer.
For å fjerne eventuelle klumper blir det tørkede isolerte kjernemateriale inneholdende vinsyre siktet gjennom en sikt med en nominell mesh-størrelse på 1,0 mm. Fraksjonen av materiale med en partikkelstørrelse < 1 mm blir videre prosessert.
c) Produksjon av laget med den aktive substans
Sammensetning:
Hydroksypropylcellulose blir oppløst i 335 vektdeler av 2-propanol med omrøring og deretter blir den aktive substans og talk dispergert i denne løsningen med omrøring.
I et fluidisert skikt prosesseringsapparat blir 91 vektdeler av isolert kjernemateriale inneholdende vinsyre sprayet ved en luftinntakstemperatur på 20° - 30°C med dispersjonen inneholdende den aktive substans ved under-skikt sprayingsprosess.
Pelletene inneholdende den aktive substans blir deretter tørket i den sirkulerende lufttørker ved 35°C i 8 timer.
For å fjerne eventuelle klumper blir pelletene inneholdende den aktive substans siktet gjennom en sikt med en nominell mesh-størrelse på 1,25 mm. Fraksjonen av materiale med en partikkelstørrelse på < 1,25 mm blir videre prosessert.
d) Fylling i kapsler
En mengde av aktiv substans pellet inneholdende i hvert tilfelle 50 eller 150 mg
aktiv substans-base blir pakket i størrelse 2 eller størrelse 0 harde gelatinkapsler eller HPMC-kapsler ved hjelp av en kapselfyllings-maskin.
Eksempel 3
Fremstilling av etyl-3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1 -metyl-1 /-/-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-aminoj-propionat-metansulfonat
En løsning av 5,0 mmol av metansulfonsyre i 25 ml etylacetat ble satt dråpevis, med omrøring, til en løsning av 3139 mg (5,0 mmol) etyl-3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-base (fremstilt som beskrevet i WO 98/37075) i 250 ml etylacetat, ved omgivelsestemperatur. Etter noen få minutter begynte produktet å krystallisere ut. Det ble omrørt i en ytterligere time ved omgivelsestemperatur og deretter i en ytterligere time med avkjøling med is, fellingen ble sugefiltrert, vasket med ca. 50 ml etylacetat og 50 ml dietyleter og tørket ved 50°C i en sirkulerende lufttørker.
Utbytte: 94% av teoretisk
smeltepunkt: 178- 179°C
C34H41N7O5x CH4SO3(723,86)
Element-analyse: ber.: C 58,07% H 6,27% N 13,55% S 4,43%
funnet: 58,11% 6,30% 13,50% 4,48%

Claims (1)

1. Forbindelsekarakterisert vedat den er
etyl-3- [(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1 -metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat- metansulfonat
NO20081304A 2002-03-07 2008-03-12 Etyl-3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonyl¬amino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat- metansulfonat NO332209B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10209985A DE10209985A1 (de) 2002-03-07 2002-03-07 Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze
DE2002145624 DE10245624A1 (de) 2002-09-30 2002-09-30 Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze
PCT/EP2003/002141 WO2003074056A1 (de) 2002-03-07 2003-03-03 Oral zu applizierende darreichungsform für 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen salze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20081304L NO20081304L (no) 2004-06-07
NO332209B1 true NO332209B1 (no) 2012-07-30

Family

ID=27789735

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042361A NO326918B1 (no) 2002-03-07 2004-06-07 Farmasoytisk preparat og fremgangsmate for fremstilling derav.
NO20081304A NO332209B1 (no) 2002-03-07 2008-03-12 Etyl-3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonyl¬amino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat- metansulfonat
NO2013001C NO2013001I2 (no) 2002-03-07 2013-01-02 Dabigatran-etexilate og salter derav; spesielt dabigatran-etexilate-mesylate

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042361A NO326918B1 (no) 2002-03-07 2004-06-07 Farmasoytisk preparat og fremgangsmate for fremstilling derav.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2013001C NO2013001I2 (no) 2002-03-07 2013-01-02 Dabigatran-etexilate og salter derav; spesielt dabigatran-etexilate-mesylate

Country Status (36)

Country Link
US (2) US20190231766A1 (no)
EP (2) EP1870100B1 (no)
JP (3) JP3866715B2 (no)
KR (1) KR101005716B1 (no)
CN (1) CN100528157C (no)
AR (2) AR042861A1 (no)
AT (1) ATE540943T1 (no)
AU (1) AU2003210400B8 (no)
BR (1) BRPI0306559B8 (no)
CA (1) CA2476054C (no)
CL (1) CL2009001915A1 (no)
CO (1) CO5611149A2 (no)
CY (4) CY1112796T1 (no)
DE (1) DE122012000047I1 (no)
DK (2) DK1485094T4 (no)
EA (1) EA009664B1 (no)
EC (1) ECSP045331A (no)
ES (2) ES2380704T3 (no)
HK (1) HK1078792A1 (no)
HR (1) HRP20040807B1 (no)
IL (3) IL163863A0 (no)
LU (2) LU92025I2 (no)
ME (1) ME00325B (no)
MX (1) MXPA04008542A (no)
MY (1) MY143734A (no)
NO (3) NO326918B1 (no)
NZ (2) NZ546367A (no)
PE (1) PE20030889A1 (no)
PL (2) PL212566B1 (no)
PT (2) PT1485094E (no)
RS (1) RS52088B (no)
SG (1) SG146435A1 (no)
SI (2) SI1870100T1 (no)
TW (1) TWI293879B (no)
WO (1) WO2003074056A1 (no)
ZA (1) ZA200406071B (no)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US20050070537A1 (en) 2002-10-10 2005-03-31 Chris Rundfeldt Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
US20070298095A1 (en) * 2004-05-24 2007-12-27 Shionogi Qualicaps Co., Ltd. Surface-Modified and Solubility-Improved Hard Capsule
DE102004062864A1 (de) 2004-12-21 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Folienbehälter
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005025728A1 (de) 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
EA200900091A1 (ru) * 2006-07-17 2009-06-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые показания к применению прямых ингибиторов тромбина в лечении сердечно-сосудистых заболеваний
JP2009543844A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 直接トロンビン阻害剤の新しい小児適応症
EP2074112A1 (en) * 2006-10-10 2009-07-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
CN101980697A (zh) * 2008-03-28 2011-02-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备口服给药的达比加群制剂的方法
US20120276206A1 (en) * 2008-03-28 2012-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing acid pellets
KR20110039261A (ko) * 2008-07-14 2011-04-15 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다비가트란을 함유하는 의료용 화합물의 제조 방법
US9186411B2 (en) 2008-07-28 2015-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
WO2010020600A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
JP2012500245A (ja) * 2008-08-19 2012-01-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 経皮的インターベンション心臓カテーテル法のためのダビガトラン
JP2012526766A (ja) 2009-05-14 2012-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 腫瘍性及び線維性疾患の処置における新規な併用療法
AU2010288601A1 (en) 2009-08-24 2012-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Emergency interventions of active charcoal with dabigatran etexilate overdosing
PL2542224T3 (pl) * 2010-03-01 2014-12-31 Ratiopharm Gmbh Doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca eteksylan dabigatranu
EA201201263A1 (ru) 2010-03-08 2013-04-30 Рациофарм Гмбх Фармацевтическая композиция, содержащая этексилат дабигатрана
US20130177652A1 (en) 2010-07-01 2013-07-11 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts
MX2013000295A (es) 2010-07-09 2013-05-28 Esteve Quimica Sa Procedimiento de preparacion de un inhibidor especifico de la trombina.
CN103025715A (zh) 2010-07-09 2013-04-03 埃斯特维化学股份有限公司 用于制备凝血酶特异性抑制剂的中间体和方法
EP2603503B1 (en) 2010-09-27 2015-08-05 ratiopharm GmbH Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof
EA201391758A1 (ru) * 2011-05-24 2014-06-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Спрессованная сердцевина для фармацевтической композиции, содержащая органические кислоты
CN102391250B (zh) * 2011-08-29 2013-06-19 石药集团欧意药业有限公司 一种达比加群酯化合物、制备方法及其药物组合物
CN103998024A (zh) * 2011-12-22 2014-08-20 勃林格殷格翰国际有限公司 速释多单元微丸系统
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
WO2013110567A1 (en) 2012-01-24 2013-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel orally administered dabigatran formulation
EP3858337A3 (en) * 2012-02-21 2021-09-29 Towa Pharmaceutical Europe, S.L. Oral pharmaceutical compositions of dabigatran etexilate
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
US9273030B2 (en) 2012-04-02 2016-03-01 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
WO2014001220A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
EP2900652A2 (en) 2012-09-28 2015-08-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof
IN2015DN02616A (no) 2012-09-28 2015-09-18 Ranbaxy Lab Ltd
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
EP2722033A1 (en) 2012-10-19 2014-04-23 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical Compositions of Dabigatran Free Base
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103127109B (zh) * 2013-02-05 2014-08-13 南京华威医药科技开发有限公司 含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合
EP2835370A1 (en) 2013-08-08 2015-02-11 Medichem, S.A. New crystals of dabigatran etexilate mesylate
CN104414995A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 天津汉瑞药业有限公司 甲磺酸达比加群酯的药用组合物
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
US9820988B2 (en) 2014-03-24 2017-11-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of epileptic disorders in feline animals
IN2014MU01042A (no) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
WO2015155281A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN105764509B (zh) * 2014-11-03 2019-03-19 杭州领业医药科技有限公司 达比加群酯或其盐的投药制剂及其制备方法
CN105640909B (zh) * 2014-11-14 2019-09-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种含有达比加群酯的药用组合物
EP4205743A1 (en) 2014-12-31 2023-07-05 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method therefor
CN105797162B (zh) * 2014-12-31 2022-10-25 昆明积大制药股份有限公司 药用辅料表面改性方法
CN106924256B (zh) * 2015-12-25 2022-08-19 深圳市药欣生物科技有限公司 药物组合物及其制备方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN106999434B (zh) * 2015-04-08 2020-05-22 杭州领业医药科技有限公司 一种含半胱氨酸盐酸盐的微丸及其制备方法
WO2017013106A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of dabigatran free base
CN105919962B (zh) * 2015-12-18 2019-01-18 重庆两江药物研发中心有限公司 一种达比加群酯片剂及其制备方法
EP3184102A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising an inert core formed of an acidic reacting compound
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
EP3332771A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
EP3342401A1 (en) 2016-12-28 2018-07-04 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Bilayer tablet formulations of dabigatran etexilate
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
WO2018229784A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions of dabigatran
CN109125274A (zh) * 2017-06-28 2019-01-04 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用苯并咪唑类药用酸组合物及其制备方法和用途
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722353A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatran eteksi̇lat i̇çeren oral uygulama i̇çi̇n farmasöti̇k formülasyon
TR201722630A2 (no) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN110339193B (zh) 2018-04-04 2022-04-29 上海汉都医药科技有限公司 含达比加群酯的药物组合物及其制备方法
KR20200082641A (ko) 2018-12-31 2020-07-08 주식회사 유영제약 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 약제학적 조성물
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
KR20210157692A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR20210157693A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR20210157691A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
CN115227663B (zh) * 2021-04-22 2023-12-12 石药集团恩必普药业有限公司 一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法
WO2023139243A1 (en) 2022-01-21 2023-07-27 Adamed Pharma S.A A process for preparation of tartaric acid cores for dabigatran pellets and the pellets containing dabigatran
GR1010399B (el) * 2022-04-05 2023-02-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν αντιπηκτικο παραγοντα και μεθοδος παραγωγης αυτου

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) * 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
JPS58134033A (ja) * 1982-02-02 1983-08-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20040807A2 (en) 2005-02-28
CY2012031I1 (el) 2015-08-05
DK1485094T4 (da) 2020-06-22
ATE540943T1 (de) 2012-01-15
BRPI0306559B1 (pt) 2021-05-18
JP3866715B2 (ja) 2007-01-10
SI1870100T1 (sl) 2012-05-31
ES2390661T5 (es) 2020-12-04
ES2380704T9 (es) 2013-07-24
RS52088B (sr) 2012-06-30
LU92025I2 (fr) 2012-08-20
AU2003210400B2 (en) 2008-08-07
KR20040099298A (ko) 2004-11-26
IL163863A (en) 2013-02-28
CY2012020I1 (el) 2015-08-05
AU2003210400B8 (en) 2008-09-25
CN100528157C (zh) 2009-08-19
CN1638771A (zh) 2005-07-13
PL212566B1 (pl) 2012-10-31
CL2009001915A1 (es) 2010-02-12
HRP20040807B1 (hr) 2014-11-21
NO20042361D0 (no) 2004-06-07
RS79204A (en) 2007-02-05
EP1485094B1 (de) 2012-07-04
CA2476054C (en) 2011-11-08
EP1870100A1 (de) 2007-12-26
DK1485094T3 (da) 2012-10-15
CY1113158T1 (el) 2015-08-05
PT1870100E (pt) 2012-04-17
NO2013001I1 (no) 2013-02-11
CA2476054A1 (en) 2003-09-12
JP2006328081A (ja) 2006-12-07
EP1485094A1 (de) 2004-12-15
ES2390661T3 (es) 2012-11-15
MXPA04008542A (es) 2004-12-06
NZ535663A (en) 2006-06-30
JP4953727B2 (ja) 2012-06-13
SG146435A1 (en) 2008-10-30
US20200085807A1 (en) 2020-03-19
TWI293879B (en) 2008-03-01
ZA200406071B (en) 2005-11-30
AU2003210400A1 (en) 2003-09-16
CY2012031I2 (el) 2015-08-05
SI1485094T2 (sl) 2020-08-31
BR0306559A (pt) 2004-11-30
CY2012020I2 (el) 2015-08-05
ES2380704T3 (es) 2012-05-17
AR042861A1 (es) 2005-07-06
PT1485094E (pt) 2012-10-09
CO5611149A2 (es) 2006-02-28
PL370517A1 (en) 2005-05-30
AR072385A2 (es) 2010-08-25
PL394601A1 (pl) 2011-07-18
IL209368A0 (en) 2011-01-31
MEP50708A (en) 2011-02-10
DK1870100T3 (da) 2012-05-14
MY143734A (en) 2011-07-15
NO2013001I2 (no) 2014-09-01
JP2007056018A (ja) 2007-03-08
EA009664B1 (ru) 2008-02-28
ME00325B (me) 2011-05-10
CY1112796T1 (el) 2015-08-05
IL163863A0 (en) 2005-12-18
DE122012000047I1 (de) 2012-09-13
HK1078792A1 (en) 2006-03-24
NO20081304L (no) 2004-06-07
EA200401136A1 (ru) 2005-04-28
NO326918B1 (no) 2009-03-16
EP1870100B1 (de) 2012-01-11
PE20030889A1 (es) 2003-12-10
IL209368A (en) 2012-10-31
JP2005519099A (ja) 2005-06-30
NZ546367A (en) 2008-08-29
KR101005716B1 (ko) 2011-01-05
PL210862B1 (pl) 2012-03-30
TW200306188A (en) 2003-11-16
EP1485094B2 (de) 2020-03-25
NO20042361L (no) 2004-06-07
SI1485094T1 (sl) 2012-10-30
ECSP045331A (es) 2006-04-19
WO2003074056A1 (de) 2003-09-12
BRPI0306559B8 (pt) 2021-05-25
LU92117I2 (fr) 2013-02-19
US20190231766A1 (en) 2019-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332209B1 (no) Etyl-3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonyl¬amino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat- metansulfonat
US9925174B2 (en) Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonyl-amino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1 H-benzimidazol acid ethyl ester and the salts thereof
US20050095293A1 (en) Administration form for the oral application of poorly soluble drugs
CN114765954B (zh) 心脏肌节抑制剂口服制剂
CA2734794A1 (en) Dabigatran for percutaneous interventional cardiac catheterisation
CN101111233A (zh) 稳定的口服苯并咪唑组合物及其制备方法
UA81760C2 (uk) Фармацевтична композиція для перорального застосування етилового ефіру 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1н-бензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти та спосіб її одержання
DE10245624A1 (de) Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH, DE

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: PRADAXA-DABIGATRANETEXILAT; REG. NO/DATE: EU/1/08/442/009-014 20110817

Spc suppl protection certif: 2013001

Filing date: 20130102

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: PRADAXA-DABIGATRANETEXILAT; REG. NO/DATE: EU/1/08/442/009-014 20110817; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/08/442/009-014 20080318

Spc suppl protection certif: 2013001

Filing date: 20130102

Extension date: 20230318

MK1K Patent expired