CN106999434B - 一种含半胱氨酸盐酸盐的微丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种以半胱氨酸盐酸盐为主要成分的微丸，其包含半胱氨酸盐酸盐及其它药学上可接受的粘合剂、抗粘剂及任选的稀释剂。所制备的半胱氨酸盐酸盐微丸，对于溶解度随pH值升高而降低的药物来说，具有提高其溶出度等优点。

Description

一种含半胱氨酸盐酸盐的微丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种以半胱氨酸盐酸盐作为主要成分的微丸，属于医药食品技术领域。
背景技术
半胱氨酸盐酸盐(英文名称为Cysteine Hydrochloride)，化学名为2-氨基-3-巯基丙酸盐酸盐，其分子式为C3H8NO2SCl，分子量为157.62，化学式如下所示：
Figure GPA0000232411900000021
半胱氨酸盐酸盐为含硫基的氨基酸，具有抗氧化作用，在药剂中主要用作注射剂的抗氧剂。由于本品属于两性氨基酸，既可与酸性药物成盐，也可与碱性药物成盐，可作助溶剂和前体药物载体剂。在食品工业中除作抗氧剂外，还用作香料、面包发酵促进剂等。对一些溶解度随pH升高而降低的药物，半胱氨酸盐酸盐可以与这些药物组合成制剂，促进其溶解释放，使其发挥最大的药效。对于某些低pH值化学稳定的药物，可保证其质量的稳定性。目前，将半胱氨酸盐酸盐制成载药丸心，并作为基丸，在国内外尚未有文献报道，也无该产品问世。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以半胱氨酸盐酸盐作为主要成分的微丸。该微丸不仅容易成型，且能充分发挥半胱氨酸盐酸盐原有的性质；对于溶解度随pH值升高而降低的药物来说，能提高其溶出度。同时，还能减轻半胱氨酸盐酸盐粉尘对接触人员的刺激，并确保半胱氨酸盐酸盐微丸的使用效果。
本发明所述的一种以半胱氨酸盐酸盐为主要成分的微丸，其包含半胱氨酸盐酸盐及其它药学上可接受的粘合剂、抗粘剂及任选的稀释剂。本发明微丸的主要成分半胱氨酸盐酸盐为半胱氨酸盐酸盐无水物、半胱氨酸盐酸盐水合物或药学上可接受的溶剂化物。
本发明所述的粘合剂为聚维酮、聚丙烯酸树脂、纤维素类中的一种或其任意两种的混合物。
本发明所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或其任意两种及以上的混合物。
本发明所述的稀释剂为微晶纤维素、淀粉、甘露醇、山梨醇中的一种或其任意两种及以上的混合物。
一种以半胱氨酸盐酸盐作为主要成分的微丸的制备方法，包括如下步骤：
(1)混悬液的制备：将粘合剂溶于无水乙醇中，再分别加入半胱氨酸盐酸盐与抗粘剂，分散均匀，过100目筛网，即得；
(2)母核的制备：利用湿法制粒机将步骤(1)制得的部分浆液与适量半胱氨酸盐酸盐、稀释剂或半胱氨酸盐酸盐与稀释剂的混合物混合，经湿法制粒，制得软材，将软材过16～80目筛网制得母核；
(3)将母核投入离心造粒包衣机中，调节转速使母核旋转，将剩余混悬液喷于母核上，干燥后即得半胱氨酸盐酸盐微丸。
上述制备方法制备得到的半胱氨酸盐酸盐微丸可通过制备不同粒径的母核或调节混悬液的用量来获得不同粒径的微丸。微丸粒径优选为0.2～1.2mm。
根据上述制备方法制成的半胱氨酸盐酸盐微丸的优点如下：
1、半胱氨酸盐酸盐具有抗氧化性，以半胱氨酸盐酸盐微丸作为药物载体可保护药物不易被氧化。
2、半胱氨酸盐酸盐酸性较强，对于溶解度随pH值升高而降低的药物来说，本发明的半胱氨酸盐酸盐微丸可提高这些药物的溶解度，进而提高其溶出度。
3、本发明的半胱氨酸盐酸盐微丸采用乙醇为混悬液溶剂，易于挥发，可制备低水分微丸，进而对于某些对水分敏感的药物亦可制备成微丸制剂。
4、本发明的半胱氨酸盐酸盐微丸能减轻半胱氨酸盐酸盐粉尘对接触人员的刺激，并确保半胱氨酸盐酸盐微丸的使用效果。
5、对于某些低pH值化学稳定的药物，本发明的半胱氨酸盐酸盐微丸可保证其质量的稳定性。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明。除非另有说明，所述的百分比通常为重量％。
采集数据所用的仪器及方法：
高效液相分析(HPLC)数据采自于Agilent 1260。采用C18色谱柱，2.7μm×150mm×4.6mm，柱温40℃，波长225nm，流速1.0mL/min，进样量10μL。
缓冲液：1.5g磷酸氢二钠溶于900mL水中，用磷酸调节pH值至3.1±0.1，再定容至1000mL；
流动相A：缓冲溶液-甲醇-乙腈＝75∶20∶5；
流动相B：缓冲溶液-甲醇-乙腈(15∶60∶25)；
梯度如下表：
时间(min) A(％) B(％)
0 75 25
1.6 75 25
3 65 35
6 55 45
11 20 80
11.02 75 25
16 75 25
除非特殊注明，实施例均在室温下操作。
实施例中所用的各种试剂或原料如无特别说明均为市售购买。微晶纤维素微丸、淀粉微丸、蔗糖微丸的粒径为600～800μm。
实施例1
处方组成：
物料名称 质量(g) 组成百分比(％)
半胱氨酸盐酸盐(母核) 370 61.7
半胱氨酸盐酸盐(混悬液) 200 33.3
聚维酮 25 41.7
滑石粉 5 8.3
合计 600 100％
制备方法：
(1)混悬液的制备：将粘合剂聚维酮溶于无水乙醇中，再分别加入半胱氨酸盐酸盐与滑石粉，分散均匀，过100目筛网，即得；
(2)母核的制备：利用湿法制粒机将步骤(1)制得的混悬液量的15％与适量半胱氨酸盐酸盐混合，经湿法制粒，制得软材，将上软材过30目筛网制得母核；
(3)将母核投入离心造粒包衣机中，调节转速使母核旋转，将剩余混悬液喷于母核上，干燥后即得粒径为600～800μm、半胱氨酸盐酸盐质量分数为95％的成品微丸。
实施例2
处方组成：
物料名称 质量(g) 组成百分比(％)
甘露醇 323 53.8
半胱氨酸盐酸盐(混悬液) 240 40.0
聚丙烯酸树脂 30 5.0
滑石粉 7 1.2
合计 600 100％
制备方法：
(1)混悬液的制备：将粘合剂聚丙烯酸树脂溶于无水乙醇中，再分别加入半胱氨酸盐酸盐、滑石粉，分散均匀，过100目筛网，即得；
(2)母核的制备：利用湿法制粒机将步骤(1)制得的混悬液量的18％与甘露醇混合，经湿法制粒，制得软材，将软材过80目筛网制得母核；
(3)将母核投入离心造粒包衣机中，调节转速使母核旋转，将剩余混悬液喷于母核上，干燥后即得粒径为200～400μm、半胱氨酸盐酸盐质量分数为40％的成品微丸。
实施例3
处方组成：
物料名称 质量(g) 组成百分比(％)
半胱氨酸盐酸盐(母核) 150 25
微晶纤维素 104 17.3
半胱氨酸盐酸盐(混悬液) 300 50
聚丙烯酸树脂 37 6.2
微粉硅胶 9 1.5
合计 600 100
制备方法：
(1)混悬液的制备：将粘合剂聚丙烯酸树脂溶于无水乙醇中，再分别加入半胱氨酸盐酸盐与微粉硅胶，分散均匀，过100目筛网，即得；
(2)母核的制备：利用湿法制粒机将步骤(1)制得的混悬液量的20％与半胱氨酸盐酸盐和微晶纤维素混合，经湿法制粒，制得软材，将软材过16目筛网制母核；
(3)将母核投入离心造粒包衣机中，调节转速使母核旋转，将剩余混悬液喷于母核上，干燥后即得粒径为1000～1200μm、半胱氨酸盐酸盐质量分数为75％的成品微丸。
实施例4
处方组成：
物料名称 质量(g) 组成百分比(％)
半胱氨酸盐酸盐(母核) 150 25
淀粉 104 17.3
半胱氨酸盐酸盐(混悬液) 300 50
聚维酮 18 3.0
聚丙烯酸树脂 18 3.0
硬脂酸镁 10 1.7
合计 600 100
制备方法：
(1)混悬液的制备：将粘合剂聚丙烯酸树脂与聚维酮溶于无水乙醇中，再分别加入半胱氨酸盐酸盐与硬脂酸镁，分散均匀，过100目筛网，即得；
(2)母核的制备：利用湿法制粒机将步骤(1)制得的混悬液量的13％与适量半胱氨酸盐酸盐和淀粉混合，经湿法制粒，制得软材，将软材过30目筛网制得母核；
(3)将母核投入离心造粒包衣机中，调节转速使母核旋转，将剩余混悬液喷于母核上，干燥后即得粒径为600～800μm、半胱氨酸盐酸盐质量分数为75％的成品微丸。
实施例5
处方组成：
物料名称 质量(g) 组成百分比(％)
半胱氨酸盐酸盐(母核) 370 61.7
半胱氨酸盐酸盐(混悬液) 200 33.3
乙基纤维素 25 41.7
滑石粉 5 8.3
合计 600 100％
制备方法：
(1)混悬液的制备：将粘合剂乙基纤维素溶于无水乙醇中，再分别加入半胱氨酸盐酸盐与滑石粉，分散均匀，过100目筛网，即得；
(2)母核的制备：利用湿法制粒机将步骤(1)制得的浆液量的15％与适量半胱氨酸盐酸盐混合，经湿法制粒，制得软材，将上软材过30目筛网制得母核；
(3)将母核投入离心造粒包衣机中，调节转速使母核旋转，将剩余混悬液喷于母核上，干燥后即得粒径为600～800μm、半胱氨酸盐酸盐质量分数为95％的成品微丸。
对比例1
达比加群酯甲磺酸盐为pH依赖性药物，其溶解度随pH的增大而降低，故将本发明制备的半胱氨酸盐酸盐微丸(实施例1)与市售常见的微晶纤维素微丸、淀粉微丸及蔗糖微丸作为丸芯，外层喷达比加群酯甲磺酸盐活性物质层(活性物质层制备方法参考专利文献CN100528157C)，干燥后获得达比加群酯甲磺酸盐微丸，对比这四种不同丸芯制备得到的达比加群酯甲磺酸盐微丸在水中的溶出度，结果见表1。
实验方法如下：分别取以本发明实施例1制备的半胱氨酸盐酸盐微丸、市售微晶纤维素微丸、市售淀粉微丸与市售蔗糖微丸为丸芯制备的达比加群酯微丸各6份(每份含达比加群酯150mg)，至溶出仪下，按100rpm、篮法、介质水900ml溶出方法进行检查，按0、5、10、15、30min取样点进行取样，每次取10ml，0.45μm的聚醚砜滤膜滤过4.0ml，取续滤液，至高效液相色谱下分析，结果见表1。
表1 介质水中的溶出值结果对比
Figure GPA0000232411900000081
从表1结果可知，采用本发明半胱氨酸盐酸盐微丸为丸芯制备的达比加群酯甲磺酸盐微丸溶出度均快于其它三种丸芯的达比加群酯甲磺酸盐微丸，且15min内即可达到95％以上，表明主药完全溶出，而其它三种丸芯制备的达比加群酯甲磺酸盐微丸均不能完全溶出。考虑体内体外的相关性，以本发明半胱氨酸盐酸盐为丸芯制备的达比加群酯甲磺酸盐微丸在较短时间即可达到治疗浓度，起效迅速，而其它三种丸芯制备的达比加群酯甲磺酸盐微丸不能达到此效果。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种以半胱氨酸盐酸盐为主要成分的微丸，其特征在于，所述微丸包含半胱氨酸盐酸盐及其它药学上可接受的粘合剂、抗粘剂及任选的稀释剂；所述微丸由母核和包衣层两部分组成；所述母核包含半胱氨酸盐酸盐、粘合剂、抗粘剂及任选的稀释剂；所述包衣层包含半胱氨酸盐酸盐、粘合剂、抗粘剂。
2.根据权利要求1所述的微丸，其特征在于，所述主要成分半胱氨酸盐酸盐为半胱氨酸盐酸盐无水物、半胱氨酸盐酸盐水合物或药学上可接受的溶剂化物。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的微丸，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮、聚丙烯酸树脂、纤维素类中的一种或其任意两种及以上的混合物。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的微丸，其特征在于，所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或其任意两种及以上的混合物。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的微丸，其特征在于，所述稀释剂为微晶纤维素、淀粉、甘露醇、山梨醇中的一种或其任意两种及以上的混合物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的微丸的制备方法，包括如下步骤：
(1)混悬液的制备：将粘合剂溶于无水乙醇中，再分别加入半胱氨酸盐酸盐与抗粘剂，分散均匀，过100目筛网，即得；
(2)母核的制备：利用湿法制粒机将步骤(1)制得的部分浆液与适量半胱氨酸盐酸盐、稀释剂或半胱氨酸盐酸盐与稀释剂的混合物混合，经湿法制粒，制得软材，将软材过16-80目筛网制得母核；
(3)将母核投入离心造粒包衣机中，调节转速使母核旋转，将剩余混悬液喷于母核上，干燥后即得半胱氨酸盐酸盐微丸。
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