CN104414995A

CN104414995A - 甲磺酸达比加群酯的药用组合物

Info

Publication number: CN104414995A
Application number: CN201310396668.8A
Authority: CN
Inventors: 严洁; 李轩
Original assignee: TIANJIN HANRUI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: TIANJIN HANRUI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2013-09-04
Filing date: 2013-09-04
Publication date: 2015-03-18

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及甲磺酸达比加群酯胶囊的口服使用的改良制剂。本发明得到的甲磺酸达比加群酯胶囊具有的优点：避免药物与酸性辅料接触，提高稳定性；定量准确；技术难度低，降低成本。

Description

甲磺酸达比加群酯的药用组合物

技术领域

本发明是关于活性物质甲磺酸达比加群酯口服施用的投药剂型。具有以下化学式的这种活性物质由WO 98/37075中已周知，

（I）

该专利公开该化合物具有抑制凝血酶作用及延长该凝血酶时间的作用。通式I化合物为通式II化合物的双重前体药物。

在体内，通式I化合物可以转化成活性化合物，即，通式II化合物。该化合物主要适应症为降低房颤患者卒中和中风等风险。

背景技术

甲磺酸达比加群酯易水解，在酸性或碱性条件下不稳定；在制备和储存时应避免潮湿，并低温避光保存。酒石酸是一种强酸性辅料，如果直接混合势必会使原料稳定性降低，由原辅料影响因素也可看出。但其对活性物质生物利用度的提高有着不可忽视的作用。由此，甲磺酸达比加群酯的稳定性是与制剂生产相关的关键理化特性之一。原研公司在专利WO2003/074056中公布了一种制剂方法，是将酸性成分作为芯材，外覆隔离层，再将活性物质包裹在隔离层之外，这样既能保证活性物质的稳定性，又能保证活性物质在体内溶出过程中的酸性环境。但是该方法技术难度大，成本较高，不适合推广使用。

发明内容

本发明的目的是提供一种适用于通式I化合物口服施用的改良制剂。

用于本发明目的的医药上适合的酸为酒石酸。作为粘合剂可使用以下材料：羟丙基纤维素或选自阿拉伯胶，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯的共聚物或这些聚合物的组合物的部分或全部合成的聚合物；优选为羟丙基纤维素。球形芯材料的平均直径优选为0.4-1.5毫米。该芯材料中的医药上可接受有机酸的含量通常在30%与100%之间，其相当于在该成品颗粒(即药物组合物)内的含量在20 %与90%之间，优选在20%与80%之间。

为了增加该成品产物的贮存稳定性，最好在接触该活性物质前以基于水溶性医药上可接受聚合物的隔绝层涂覆芯材料。优选使用阿拉伯树胶或羟丙基甲纤维素作为这种水溶性聚合物的实例。

必要时，在添加适宜的增塑剂、分离剂及色素例如，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁醋，甘油三乙酸酯，聚乙二醇(增塑剂），滑石粉，硅酸(分离剂），二氧化钛或氧化铁色素(颜料)，以医药上可接受水溶性聚合物进行涂覆。

可按下述方法制备芯材：

含酸的芯材料由所使用特定的有机酸的晶体组成或优选由含有高含量有机酸的具有所要大小的近似球形颗粒组成，其可以由制药工业中已知的并已确定的方法制成。更详细地说，芯材料的制备特别是以槽式法在制粒盘上制备或通过挤压法/球化法制备。然后，可通过筛选将如此得到的芯材料分成具有所要直径的级分。适合的芯材料的平均直径为0.4至1.5毫米，优选为0.6至0.8毫米。

首先，将包衣层涂敷在含酸的芯材料上。可通过下述常用方法进行：例如，可以使用流化床，包衣槽或常用的涂膜装置涂敷水溶性、药物上可接受聚合物的水性分散液，其任选可添加增塑剂，分离剂及/或色素。必要时，接着可再进行筛选。

为了在转移入胶嚢时减少增大的磨损或增加其贮存寿命，最后可以使用由药物上常用的成膜剂，增塑剂及任选的色素构成的涂料涂覆该系统。这可通过上述在涂敷隔离层中所说明的习用方法进行。

使用平均直径为0.4-1.5毫米的包衣芯材料时，需要使用胶囊充填机将其与活性物质分别填入，例如，硬质胶嚢内。为此，使用同时装配微丸下料斗和颗粒下料斗的胶囊充填机将许多相当于所需剂量的这些单位分别填入硬胶囊内。适合的硬质胶嚢包括，例如，硬质明胶胶嚢或羟丙基甲基纤维素(HPMC)的硬质胶嚢；优选为HPMC胶嚢。药物组合物的活性物质含量为5%至60%，优选为10%至50%；医药上可接受的有机酸的含量通常在20%与90%之间，优选在20%与80%之间。

附图说明

图1 本专利方法制得的胶囊1与使用原研专利方法制得的胶囊2的溶出曲线图

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

*)相当于50毫克达比加群酯化合物(活性物质基剂）

**）相当于100毫克达比加群酯化合物(活性物质基剂）

a) 含酒石酸的芯材料的制法

组成：

二甲基硅油 1重量份

红氧化铁 1重量份

酒石酸 40重量份

于50℃搅拌下使1重量份二甲基硅油、1重量份红氧化铁溶解于8重量份的纯水中。然后搅拌下使5重量份酒石酸溶解在该溶液中。

将8.3重量份平均颗粒大小为0.4至0.6毫米的酒石酸晶体放在配有空气入口及排气口的适宜的涂布装置内，然后将槽设定为旋转状态。于60℃-80℃空气入口温度下，每隔一段时间用酒石酸、二甲基硅油和红氧化铁混合溶液喷洒酒石酸晶体，并喷撒共6.7重量份的粉末状酒石酸，由此可形成大致球形的颗粒。

然后将球形酒石酸芯材料在60℃-80℃空气入口温度下，在旋转槽中干燥。

使用具有标称筛目0.6及0.8毫米多孔板的转鼓式筛选机分级分离芯材料。将介于0.6与0.8毫米间的该产物级分使用于方法的其余步骤中。

b) 酒石酸芯材料制成微丸

组成：

含酒石酸的芯材料 64重量份

羟丙甲纤维素 4重量份

滑石 5重量份

使4重量份羟丙甲纤维素搅拌下溶解在26.8重量份96%乙醇及54.0重量份纯水的混合物中。然后使5重量份滑石在搅拌下分散在该溶液中。

在流化床加工装置中，在35℃-40℃空气入口温度下，通过床下(unterbett)喷洒方法以羟丙甲纤维素-滑石的分散液喷洒64重量份的含酒石酸的芯材料。

然后，使含酒石酸的隔离的芯材料在40℃下在循环空气干燥机内千燥8小时。

为了移除附聚物，通过具有标称筛目1.0毫米的筛网筛选含酒石酸的已干燥的隔离的芯材料。对颗粒大小<1毫米的材料级分进一步加工处理。

c) 活性物颗粒的制法

组成：

甘露醇 1重量份

交联聚维酮 2重量份

滑石 4重量份

活性物质(达比加群酯的甲磺酸盐） 20重量份

辅料80℃烘2小时，环境湿度控制在30%以下。将称量好的甲磺酸达比加群酯20重量份、甘露醇1重量份和交联聚维酮2.0重量份混合过60目筛，混合均匀。将混合好的原辅料加入到干法制粒机中，调节好合适的参数进行干法制粒，制粒后加入4重量份滑石粉混匀。

d)填入胶嚢

采用同时装配微丸下料斗和颗粒下料斗的胶囊充填机，将甲磺酸达比加群酯颗粒和酒石酸微丸通过不同料斗和计量装置分别填充进同一胶囊壳。将各含50或100毫克活性物质基剂的活性物质颗粒装入1型或0型伸长的硬质明胶胶嚢或HPMC胶嚢内。

实施例2

*)相当于50毫克达比加群酯化合物(活性物质基剂）

**）相当于100毫克达比加群酯化合物(活性物质基剂）

a) 含酒石酸的芯材料的制法

组成：

二甲基硅油 1.5重量份

红氧化铁 1重量份

酒石酸 64重量份

于50℃搅拌下使1.5重量份二甲基硅油、1重量份红氧化铁溶解于20重量份的纯水中。然后搅拌下使20重量份酒石酸溶解在该溶液中。

将25重量份平均颗粒大小为0.4至0.6毫米的酒石酸晶体放在配有空气入口及排气口的适宜的涂布装置内，然后将槽设定为旋转状态。于60℃-80℃空气入口温度下，每隔一段时间用酒石酸、二甲基硅油和红氧化铁混合溶液喷洒酒石酸晶体，并喷撒共15重量份的粉末状酒石酸，由此可形成大致球形的颗粒。

b) 酒石酸芯材料制成微丸

组成：

含酒石酸的芯材料 66重量份

羟丙甲纤维素 4重量份

滑石 2.8重量份

使4重量份羟丙甲纤维素搅拌下溶解在26.8重量份96%乙醇及54.0重量份纯水的混合物中。然后使2.8重量份滑石在搅拌下分散在该溶液中。

在流化床加工装置中，在35℃-40℃空气入口温度下，通过床下(unterbett)喷洒方法以羟丙甲纤维素-滑石的分散液喷洒66重量份的含酒石酸的芯材料。

c) 活性物颗粒的制法

组成：

甘露醇 2重量份

交联聚维酮 2重量份

滑石 2重量份

活性物质(达比加群酯的甲磺酸盐） 21重量份

辅料80℃烘2小时，环境湿度控制在30%以下。将称量好的甲磺酸达比加群酯21重量份、甘露醇2重量份和交联聚维酮2重量份混合过60目筛，混合均匀。将混合好的原辅料加入到干法制粒机中，调节好合适的参数进行干法制粒，制粒后加入2重量份滑石粉混匀。

d)填入胶嚢

实施例3

将按照本专利方法制得的胶囊1与使用原研专利方法制得的胶囊2进行了溶出度曲线对比，考察本方法与原研方法制得胶囊溶出趋势的相似性，结果见图1。

结果显示本方法与原研方法制备出的胶囊，溶出曲线基本一致。选取15、30和45min三个时间点进行f2相似因子比较，结果显示f2=54，大于50。说明本专利方法制得的胶囊与原研专利方法制得的胶囊，溶出行为相一致。

Claims

1.一种稳定的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于主要含有含量为5%-60%的甲磺酸达比加群酯和20%-90%的酒石酸。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于甲磺酸达比加群酯的含量为10%-50%。

3.根据权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于酒石酸的含量为20%-80%。

4.一种如权利要求1-3任一项所述的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

a. 采用离心造粒工艺，将关键辅料酒石酸与润滑剂、粘合剂、除泡剂和着色剂混合制成母核，表面喷涂外包衣层，制成酒石酸微丸；

b. 将活性物质甲磺酸达比加群酯与稀释剂、润滑剂、崩解剂混合，用干法制成颗粒；

c. 通过中间体控制计算甲磺酸达比加群酯颗粒和酒石酸微丸装量后，将处方量的上述成分分别灌装入同一胶囊，完成甲磺酸达比加群酯胶囊的制剂。

5.如权利要求4所述药物组合物的制备方法，其中粘合剂至少选自以下一种成分：

a.阿拉伯胶

b.羟丙甲纤维素

c.羟丙纤维素。

6.如权利要求4所述药物组合物的制备方法，其中包衣层至少选自以下一种成分：

a.阿拉伯胶

b.羟丙甲纤维素

c.羟丙纤维素

d.滑石粉。

7.如权利要求4所述药物组合物的制备方法，其中除泡剂为二甲基硅油，润滑剂为滑石粉，着色剂为红氧化铁，稀释剂为甘露醇，崩解剂为交联聚维酮。

8.如权利要求4所述药物组合物的制备方法，步骤c是通过同时装配微丸下料斗和颗粒下料斗的胶囊充填机实现。

9.如权利要求4所述药物组合物的制备方法，选用适合的硬质胶嚢包括，例如，硬质明胶胶嚢或羟丙基甲基纤维素(HPMC)的硬质胶嚢，优选HPMC硬质胶囊。