CN104434867A - 甲磺酸达比加群酯的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及甲磺酸达比加群酯胶囊的口服使用的改良制剂。本发明得到的甲磺酸达比加群酯胶囊具有的优点：避免药物与酸性辅料接触，提高稳定性；定量准确；技术难度低，降低成本。

Description

甲磺酸达比加群酯的组合物及其制备方法

技术领域

本发明是关于活性物质甲磺酸达比加群酯口服施用的投药剂型。

背景技术

甲磺酸达比加群酯(商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。甲磺酸达比加群酯是一种新型的抗凝血药物，用于人工关节置换术后常见的并发症的治疗，如深静脉血栓形成和肺动脉栓塞。

结构式如式I所示：

甲磺酸达比加群酯易水解，在酸性或碱性条件下不稳定；在制备和储存时应避免潮湿，并低温避光保存。枸橼酸是一种强酸性辅料，如果直接混合势必会使原料稳定性降低，由原辅料影响因素也可看出。但其对活性物质生物利用度的提高有着不可忽视的作用。由此，甲磺酸达比加群酯的稳定性是与制剂生产相关的关键理化特性之一。原研公司在专利WO2003/074056中公布了一种制剂方法，是将酸性成分作为芯材，外覆隔离层，再将活性物质包裹在隔离层之外，这样既能保证活性物质的稳定性，又能保证活性物质在体内溶出过程中的酸性环境。但是该方法技术难度大，成本较高，不适合推广使用。

本发明的制剂克服了上述缺陷，同时提高了甲磺酸达比加群酯胶囊的稳定性，溶出度也得到改善。

发明内容

本发明的目的是提供一种适用于通式I化合物口服施用的改良制剂。

用于本发明目的的医药上适合的酸为枸橼酸。作为粘合剂可使用以下材料：羟丙基纤维素或选自阿拉伯胶，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯的共聚物或这些聚合物的组合物的部分或全部合成的聚合物；优选为羟丙甲纤维素。球形芯材料的平均直径优选为0.4-1.0毫米。该芯材料中的医药上可接受有机酸的含量通常在30%与100%之间，其相当于在该成品颗粒(即药物组合物)内的含量在20 %与90%之间，优选在20%与60%之间。

为了增加该成品产物的贮存稳定性，最好在接触该活性物质前以基于水溶性医药上可接受聚合物的隔绝层涂覆芯材料。优选使用聚乙烯吡咯烷酮作为这种水溶性聚合物的实例。

具体制备方法如下：

a. 采用离心造粒工艺，将关键辅料枸橼酸与羟丙甲纤维素混合制成母核，将滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮加入乙醇液中，搅拌均匀，配置成隔离层包衣液，在母核表面喷涂外包衣层，制成枸橼酸微丸； 

b. 将活性物质甲磺酸达比加群酯与甘露醇、交联聚维酮和滑石粉混合，制粒，颗粒在40℃以下通风干燥，过筛整粒； 

c. 通过中间体控制计算甲磺酸达比加群酯颗粒和枸橼酸微丸装量后，将处方量的上述成分分别灌装入同一胶囊，完成甲磺酸达比加群酯胶囊的制剂。

含酸的芯材料由所使用特定的有机酸的晶体组成或优选由含有高含量有机酸的具有所要大小的近似球形颗粒组成，其可以由制药工业中已知的并已确定的方法制成。更详细地说，芯材料的制备特别是以槽式法在制粒盘上制备或通过挤压法/球化法制备。然后，可通过筛选将如此得到的芯材料分成具有所要直径的级分。适合的芯材料的平均直径为0.4至1.0毫米，优选为0.6至0.8毫米。

使用平均直径为0.4-1.0毫米的包衣芯材料时，需要使用胶囊充填机将其与活性物质分别填入，例如，硬质胶嚢内。为此，使用同时装配微丸下料斗和颗粒下料斗的胶囊充填机将许多相当于所需剂量的这些单位分别填入硬胶囊内。适合的硬质胶嚢包括，例如，硬质明胶胶嚢或羟丙基甲基纤维素(HPMC)的硬质胶嚢；优选为HPMC胶嚢。药物组合物的活性物质含量为10%至60%，优选为10%至50%，更优选为20%；医药上可接受的有机酸的含量通常在20%与90%之间，优选在20%与60%之间，更优选为40%。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

1)   含枸橼酸的颗粒的制法 

组成：

枸橼酸             40重量份

羟丙甲纤维素     9.0重量份

滑石粉           6.0重量份

聚乙烯吡咯烷酮   10重量份

于30℃搅拌下使9重量份羟丙甲纤维素、10重量份枸橼酸溶解在8重量份水中。

将40重量份平均颗粒大小为0.4至0.6毫米的枸橼酸晶体放在配有空气入口及排气口的适宜的涂布装置内，然后将槽设定为旋转状态。于40℃-50℃空气入口温度下，每隔一段时间用枸橼酸和羟丙基纤维素混合溶液喷洒枸橼酸晶体，由此可形成大致球形的颗粒。

使6重量份滑石粉和10重量份的聚乙烯吡咯烷酮搅拌下溶解在8重量份96%乙醇及20重量份纯水的混合物中，配置成隔离液，在流化床中进行包衣，其工艺条件如下：喷雾压力0.3 MPa，进液速度5mL/min，进口温度37℃ ，出口温度31℃ ，干燥空气流量200 m³ /h,通过喷洒方法以滑石粉和聚乙烯吡咯烷酮的分散液喷洒上述形成的枸橼酸晶体

然后，使含枸橼酸的隔离的芯材料在40℃下在循环空气干燥机内干燥8小时。

2) 活性物颗粒的制法 

甘露醇                           8重量份

交联聚维酮                       4重量份

硬脂酸镁                         2重量份

达比加群酯的甲磺酸盐             20重量份

将称量好的甲磺酸达比加群酯20重量份、甘露醇8重量份和交联聚维酮4重量份混合过60目筛，混合均匀。将混合好的原辅料加入到干法制粒机中，调节好合适的参数进行干法制粒，制粒后加入2重量份硬脂酸镁混匀。

3)填入胶嚢

采用同时装配微丸下料斗和颗粒下料斗的胶囊充填机，将甲磺酸达比加群酯颗粒和枸橼酸微丸通过不同料斗和计量装置分别填充进同一胶囊壳。

试验例1

本发明产品的稳定性考察

采用本发明处方和制备方法制得的甲磺酸达比加群酯胶囊，经过药学研究影响因素试验，考察结果见下：

考察因素	外观性状	含量（%）
			0天	内容物为白色颗粒	99.5
高温10天	内容物为白色颗粒	99.4
			高湿10天	内容物为白色颗粒	99.2
光照10天	内容物为白色颗粒	99.4

 结论：经过高温、高湿、光照条件下影响因素考察，本发明产品外观观察无变化，含量也稳定。

试验例2

本发明产品甲磺酸达比加群酯胶囊与原研制剂溶出度的比较结果

结果如下：

取样时(min)	10	20	30	45
					实施例1	70.5	84.3	98.5	100.2
原研制剂	60.2	78.5	97.8	98.6

从上表可以看出，本发明的甲磺酸达比加群酯胶囊的溶出趋势优于原研制剂，溶出趋势快。

Claims (4)

1.一种稳定的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于含有10%-60%的甲磺酸达比加群酯，20%-90%的枸橼酸，且甲磺酸达比加群酯与枸橼酸两者的重量比为1:1~1:2。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于甲磺酸达比加群酯的含量为10%-50%。

3.根据权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于枸橼酸的含量为20%-60%。

4.一种如权利要求1-3任一项所述的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

a. 采用离心造粒工艺，将关键辅料枸橼酸与羟丙甲纤维素混合制成母核，将滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮加入乙醇溶液中，搅拌均匀，配置成隔离层包衣液，在母核表面喷涂外包衣层，制成枸橼酸微丸； 

b. 将活性物质甲磺酸达比加群酯与甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁混合，制粒，颗粒在40℃以下通风干燥，过筛整粒； 

c. 通过中间体控制计算甲磺酸达比加群酯颗粒和枸橼酸微丸装量后，将处方量的上述成分分别灌装入同一胶囊，完成甲磺酸达比加群酯胶囊的制剂。