ITUB20155035A1 - Nuove composizioni farmaceutiche comprendenti dabigatran. - Google Patents
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Description
“Nuove composizioni farmaceutiche comprendenti dabigatran”
Riassunto dell’ invenzione
La presente invenzione ha per oggetto delle nuove composizioni farmaceutiche comprendenti dabigatran, in particolare in associazione con acido ammidosolfonico ed il loro uso in terapia.
Contesto tecnico
Dabigatran etexilato è la denominazione comune intemazionale (DCI) dell’estere etilico dell’acido 3-(((2-(((4-(N’-esilossicarbonil-carbammimidoil)-fenil)ammino)metil]-l -metil- 1 H-benzimidazol-5-il)carbonil)-pmdin-2-il-ammino) -propi onico di fonnula (I)
Il dabigatran etexilato è un anticoagulante di nuova generazione che agisce inibendo direttamente e in modo reversibile la trombina, sia libera sia legata alla fibrina. Come è noto, nella cascata della coagulazione la trombina consente la conversione del fibrinogeno in fibrina e la sua inibizione previene la formazione di trombi.
Il dabigatran etexilato presenta una scarsa solubilità ed è attualmente in commercio come sale mesilato con il nome commerciale Pradaxa<®>in fonna di capsule rigide. Pradaxa<®>ha ottenuto uno specifico Certificato Complementare di Protezione in Italia sulla base del brevetto EP1485094B1. Detto brevetto rivendica una composizione farmaceutica orale comprendente dabigatran etexilato, in particolare dabigatran etexilato mesilato, tale composizione comprendendo un nucleo sferico contenente un acido organico, in particolare acido tartarico, e uno strato esterno, isolato dal nucleo centrale, contenente il principio attivo e un legante. Questa composizione farmaceutica, addizionata di un acido organico, porta aduna migliorata solubilità e biodisponibilità del principio attivo. Il procedimento industriale per la preparazione di tali composizioni è complesso e costoso.
WO201 1/107427 descrive una composizione comprendente dabigatran etexilato o un suo sale, insieme a un acido inorganico, preferibilmente acido cloridrico, acido fosforico o acido solforico. Sebbene le rivendicazioni siano dirette, in modo generico, a composizioni in cui il principio attivo parrebbe semplicemente miscelato con il detto acido organico, il brevetto riporta che preferibilmente l’acido è micro-incapsulato o assorbito su un binder. E infatti noto che in presenza di acidi, il dabigatran etexilato non è stabile e tende a perdere il residuo estereo, come anche riportato in WO20 15/044375 con riferimento alle composizioni descritte in W02005/018615, in cui il dabigatran etexilato è direttamente miscelato con acidi organici in compresse convenzionali.
Pertanto, anche la composizione descritta in WO2011/107427 deve essere forzatamente preformulata per alcuni dei suoi componenti, nello specifico l’acido inorganico utilizzato, il quale acido deve essere micro- incapsulato al fine di evitare che resti a contatto con il principio attivo. Esiste quindi la reale necessità di disporre di nuove composizioni farmaceutiche che migliorino la stabilità, la biodisponibilità e la farmacocinetica del dabigatran etexilato, pur non appesantendo la produzione industriale della composizione stessa con laboriosi e costosi passaggi nella preparazione della forma farmaceutica.
Scopi dell’ invenzione
E uno scopo dell’invenzione fornire una nuova composizione farmaceutica comprendente dabigatran etexilato, o i suoi sali, che sia stabile e non richieda laboriose manipolazioni industriali.
E un altro scopo dell’ invenzione fornire una nuova composizione farmaceutica comprendente dabigatran etexilato, o i suoi sali, che fornisca una buona solubilità e biodisponibilità del principio attivo.
Breve descrizione delle Figure
La Figura 1 mostra il profilo di dissoluzione di due compresse di Pradaxa<®>.
La Figura 2 mostra il profilo di dissoluzione di mia composizione di dabigatran etexilato mesilato per sé e di composizioni addizionate di acido animi dosolfonico, gallico e orotico. La Figura 3 mostra il profilo di dissoluzione di una composizione di dabigatran etexilato gallato per sé e di composizioni addizionate di acido ammidosolfonico, gallico e orotico.
Descrizione dell’ invenzione
La presente richiedente ha ora trovato in modo del tutto inatteso e sorprendente, che un particolare acido, l’acido ammidosolfonico, può essere direttamente mescolato al dabigatran etexilato, o ai suoi sali farmaceuticamente accettabili, insieme a veicoli e/o eccipienti convenzionali, per fornire una composizione farmaceutica orale stabile, solubile e biodisponibile.
Così, secondo uno dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto una composizione farmaceutica orale comprendente dabigatran etexilato o i suoi sali farmaceuticamente accettabili, e acido ammidosolfonico.
Gli idrati e/o i solvati dei sali del dabigatran etexilato sono ugualmente compresi nelle composizioni della presente invenzione.
L’acido amminosolfonico, detto anche acido sulfammico, ha la formula di struttura seguente: Secondo una forma di realizzazione preferita, il dabigatran etexilato è in forma di uno dei suoi sali fannaceutic amente accettabili, vantaggiosamente in foima del suo sale mesilato o del suo sale gallato o dei suoi idrati, ad esempio il dabigatran etexilato gallato monoidrato.
Secondo un’altra fonna di realizzazione preferita, il dabigatran etexilato è in forma di un sale formato con un acido scelto tra acido orotico, acido p-cumarico, acido ippurico, acido fenilico, acido vanillico, acido aconitico, acido adipico, acido D-gluconico, acido a-cheto-glutarico, acido itaconico, acido pimvico, acido ammidosolfonico, acido D-quinico, acido sebacico e acido glutarico.
Tali sali, come pure il sale con l’acido gallico, sono preparabili come descritto nella domanda di brevetto PCT/IB2015/055436, depositatali 17 luglio 2015 e rivendicante una priorità del 18 luglio 2014, a nome della stessa richiedente, qui incorporata come riferimento. Tale domanda PCT sarà disponibile al pubblico alla data della pubblicazione della presente domanda.
Oltre al sale mesilato e al sale gallato, preferibilmente il sale gallato monoidrato, altri sali preferiti sono i seguenti:
- dabigatran etexilato orotato anidro;
- dabigatran etexilato aconitato anidro;
- dabigatran etexilato adipato anidro;
-dabigatran etexilato p-cumarato acetone solvato;
-dabigatran etexilato etri D-gluconato acetato solvato;
- α-cheto-glutarato dabigatran etexilato anidro;
- dabigatran etexilato hippurato anidro;
-dabigatran etexilato itaconato idrato;
- dabigatran etexilato piruvato idrato;
- dabigatran etexilato solfammato anidro;
- dabigatran etexilato D-(-)-quinato anidro;
- dabigatran etexilato ferulato anidro;
- dabigatran etexilato sebacato; anidro
- dabigatran etexilato glutarato anidro; e
- dabigatran etexilato vanillato idrato.
Secondo una forma di realizzazione preferita, l’acido ammidosolfonico è presente in ragione del 5-40% in peso rispetto al peso del principio attivo, vantaggiosamente del 10-35% ad esempio circa il 25-35%, dove per peso del principio attivo si intende qui sempre fare riferimento al dabigatran etexilato non salificato.
La composizione deH’invenzione è una composizione orale, preferibilmente solida, e comprende anche eccipienti e/o veicoli convenzionali.
La composizione può essere in forma di compresse, capsule, granuli o polveri e può essere preparata in modo convenzionale aggiungendo veicoli normalmente utilizzati nel campo della tecnica farmaceutica, quali un eccipiente, un legante, un disintegrante, un lubrificante, un correttore di gusto, un additivo per la solubilizzazione, un agente di sospensione, un agente di rivestimento e/o simili.
Ad esempio per la formazione delle compresse, possono essere usati eccipienti quali lattosio, saccarosio, sodio cloruro, glucosio, urea, amido, calcio carbonato, caolino, cellulosa cristallina e acido silicico; leganti quali carbossimetil cellulosa, shellac, metil cellulosa, potassio fosfato e polivinil piiTolidone; disintegranti quali amido anidro, sodio alginato, polvere di agai', sodio bicarbonato, calcio carbonato, poliossietilene sorbitano estere di acidi grassi, sodio lauril solfato, stearico monogliceridi, crospovidone, amido e lattosio; facilitatori di assorbimento quale sali di ammonio quaternario e sodio lauril solfato; umettanti quale glicerina e amido; assorbenti quale amido, lattosio, caolino, bentonite e silice colloidale; agenti di scommento quali la silice; e lubricanti quale talco purificato, stearati, polvere di acido borico e polietilene glicole. Le compresse possono essere eventualmente rivestite, semplicemente con un film di zucchero o con polimeri per ottenere forme farmaceutiche particolari, ad esempio gastroresistenti o a rilascio prolungato, secondo le tecniche note.
Per la fonn azione di capsule, possono essere usati eccipienti quali glucosio, lattosio, burro di cacao, amido, oh vegetali idrogenati, caolino e talco, polvere di gomma arabica, polvere di tragacante, gelatina, acacia, ipromellosa, dimeticone, cellulosa e derivati della cellulosa.
Se necessario o desiderato, può anche essere incorporato un colorante, un conservante, un aroma e/o un dolcificante.
Preferibilmente le composizioni dellinvenzione sono in fonna di capsule, preferibilmente capsule rigide, e comprendono dabigatran etexilato mesilato e acido ammidosolfonico.
Delle composizioni preferite in forma di capsule comprendono 50-150 mg, ad esempio 75, 110 o 150 mg di dabigatran etexilato, in forma di mesilato e 15-30 mg di acido ammidosolfonico. Altre composizioni preferite sono in forma di compresse e comprendono 50-150 mg, ad esempio 75, 110 o 150 mg di dabigatran etexilato, in forma di mesilato, e 15-30 mg di acido ammidosolfonico
Secondo una altra fonna di realizzazione preferita, le composizioni dell’ invenzione sono in forma di capsule, preferibilmente capsule rigide, e comprendono dabigatran etexilato gallato, ad esempio dabigatran etexilato gallato monoidrato e acido ammidosolfonico.
Altre composizioni preferite in formula di capsule, ad esempio capsule rigide, comprendono 50-150 mg, ad esempio 75, 110 o 150 mg di dabigatran etexilato, in fonna di gallato, ad esempio dabigatran etexilato gallato monoidrato, e 15-30 mg di acido ammidosolfonico.
Altre composizioni preferite sono in forma di compresse e comprendono 50-150 mg, ad esempio 75, 110 o 150 mg di dabigatran etexilato, in forma di gallato, ad esempio ad esempio dabigatran etexilato gallato monoidrato, e 15-30 mg di acido ammidosolfonico.
Nella presente descrizione e nelle rivendicazioni che seguono, i dosaggi del principio attivo si intendono espressi per il dabigatran etexilato non salificato, e sono pertanto indipendenti dal sale utilizzato.
Delle composizioni rappresentative sono riportato nella Sezione Sperimentale della presente descrizione a titolo puramente esemplificativo.
Le composizioni deirinvenzione si sono mostrato stabili nel tempo, solubili e biodisponibili. In particolare, la solubilità è risultata essere molto più elevata rispetto alle composizioni contenenti solo dabigatran etexilato salificato e anche rispetto a composizioni contenenti dabigatran etexilato salificato e un acidi organici.
Secondo un altro dei suoi aspetti, rinvenzione ha per oggetto l’uso della composizione deirinvenzione in terapia, in particolare di una composizione comprendente dabigatran etexilato mesilato e acido ammidosolfonico o dabigatran etexilato gallato e acido ammidosolfonico, vantaggiosamente nella terapia anticoagulante e per la prevenzione degli eventi tromboembolitici venosi e per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale.
Per la terapia, le composizioni dell’invenzione saranno vantaggiosamente somministrato per via orale da 1 a 3 volte al giorno, a seconda delle necessità e dello stato del soggetto. Il personale sanitario è in grado di stabilire il dosaggio efficace per ogni tipo di terapia.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto un metodo per il riattamento dei disturbi della coagulazione e della prevenzione degù eventi tromboembolitici venosi che comprende somministrare ad un soggetto che lo necessita, una composizione secondo l’invenzione.
Sezione Sperimentale
Esempio 1
Composizione in forma di compresse
Si preparano delle compresse contenenti 75 g di dabigatran etexilato mesilato; 15 mg di acido amidosolfonico; eccipienti: mannitolo, crospovidone, esteri con acidi grassi del saccarosio, magnesio stearato.
Esempio 2
Composizione in forma di compresse
Si preparano delle compresse contenenti 50 g di dabigatran etexilato mesilato; 10 mg di acido amidosolfonico; eccipienti: mannitolo, crospovidone, esteri con acidi grassi del saccarosio, sodio stearil fumarato.
Esempio 3
Composizione in forma di compresse
Si preparano delle compresse contenenti 150 g di dabigatran etexilato mesilato; 30 mg di acido amidosolfonico; eccipienti: mannitolo, crospovidone, esteri con acidi grassi del saccarosio, sodio stearil fumarato.
Esempio 4
Composizione in forma di capsule
Si preparano delle capsule contenenti 110 g di dabigatran etexilato mesilato; 20 mg di acido amidosolfonico; eccipienti: mannitolo, crospovidone, esteri con acidi grassi del saccarosio, magnesio stearato.
Esempio 5
Prove di solubilità
Strumentazione e condizioni
Strumento per la dissoluzione: Hanson’s Vision Classic 6 dissolution tester
Mezzo di dissoluzione: Tampone fosfato pH 6,8
Temperatura: 37±0,5°C
Volume: 80 mL
Tempo: 24 ore
Agitazione: 100 giri per minuto
Tempi di campionamento: 5, 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 280, 1440 min
Ripetizioni: 2 per ciascun campione
1 mL di campione viene prelevato, filtrato con un filtro 0,20 pm e iniettato nel sistema HPLC. HPLC
Strumento: 1200 Infinity Series AGILENT
G4220B - 1290 BinPumpVL
G4226A- 1290 Sampler
G1316A- 1260 TCC
G1314F - 1260 VWD
Colonna: Kinetex 1.7 pm C8 100A, 100 x3 mm, Phenomenex
Temperatura della Colonna: 30 ± 0.3 °C
Fase Mobile: A: 0,1% Acido Fonnico in H20
B: ACN
Gradiente Lineare: t=0 A 75% - B 25%
t=4 A 25% - B 75%
t=6 A 0% - B 100%
Post run: 2 min.
Flusso: 0,6 mL/min
Pressione iniziale: 600 bar
Lunghezza d’onda di rilevazione: 220 nm
Peak width: > 0,0031 min (0.63 s resp. Time) (80 Hz)
Volume di iniezione: 3 pi
Stop analysis: 7 min
Tempo di ritenzione: 2,62 min
Diluente: H2O+0,l% Acido Formico/acetonitrile=6/4
Esempio 5 a
Prove di solubilità su Pradaxa<®>
Due capsule dello stesso blister sono stato sottoposte al test di dissoluzione cinetica delTesempio 3. Come mostrato nella Figura 1, i campioni hanno mostrato differente comportamento nei primi 45 minuti. Il fenomeno è stato verosimilmente causato dalla difficile disaggregazione delle capsule che in un caso ha prodotto un gel che ha limitato il rilascio del principio attivo.
Esempio 5b
Prove di confronto di solubilità
Si sono effettuato prove di solubilità su compresse costituite da
a. dabigatran etexilato mesilato 50% e microcellulosa 50%
b. dabigatran etexilato mesilato 40%, microcellulosa 50% e acido ammidosolfonico 10% c. dabigatran etexilato mesilato 40%, microcellulosa 50% e acido gallico 10%
d. dabigatran etexilato mesilato 40%, microcellulosa 50% e acido orotico 10%
e. dabigatran etexilato gallato 40%, microcellulosa 50%
f. dabigatran etexilato gallato 40%, microcellulosa 50% e acido ammidosolfonico 10% g. dabigatran etexilato gallato 40%, microcellulosa 50% e acido gallico 10%
h. dabigatran etexilato mesilato 40%, microcellulosa 50% e acido orotico 10%
Le percentuali sono espresse in peso rispetto a peso totale della composizione.
Nella Tabella 1 sono riportati i dati di solubilità dei campioni a-d a confronto (media di due
prove per campione)
Tabella 1
Tempo (minuti) Campione a Campione b Campione c Campione d
5 N/D 1,55 N/D N/D
15 0,05 3,18 0,20 N/D
30 0,13 3,38 0,42 0,06
45 0,13 2,96 0,61 0,09
60 0,13 2,59 0,82 0,08
120 0,19 1,46 1,08 0,17
180 0,21 1,17 1,08 0,26
240 0,26 0,64 1,01 0,27
280 0,26 0,50 1,01 0,27
1440 0,27 0,51 0,63 0,24
Nella Tabella 2 sono riportati i dati di solubilità dei campioni e-h a confronto (media di due
prove per campione)
Tabella 2
Tempo (minuti) Campione e Campione f Campione g Campione h
5 N/D 2,50 N/D N/D
15 N/D 2,95 N/D N/D
30 N/D 2,33 0,47 0,46
45 0,47 2,06 0,51 0,49
60 0,50 2,20 0,55 0,50
120 0,59 1,80 0,72 0,62
180 0,68 1,29 0,81 0,73
240 0,69 0,96 0,83 0,75
280 0,71 0,86 0,86 0,81
1440 0,57 0,69 0,67 0,63
N/D = non rilevabile
I profili di dissoluzione sono mostrati nelle Figure 2 e 3. Si constata che la dissoluzione è
significativamente migliorata in presenza di acido ammidosolfonico rispetto alle composizioni contenenti solo dabigatran etexilato mesilato o gallato e alle composizioni contenti gli acidi organici acido gallico o orotico.
Claims (11)
- Rivendicazioni 1. Composizione farmaceutica orale comprendente dabigatran etexilato, o i suoi sali farmaceuticamente accettabili, e acido annui dosolfonico.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che l’acido ammidosolfonico è presente in ragione del 5-40% in peso rispetto al peso del dabigatran etexilato.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che l’acido ammidosolfonico è presente in ragione del 25-35% in peso rispetto al peso del dabigatran etexilato.
- 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che è in fonna solida, insieme a eccipienti e/o veicoli convenzionali.
- 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che è in fonna di compresse o di capsule.
- 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che comprende dabigatran etexilato mesilato e acido ammidosolfonico.
- 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che comprende dabigatran etexilato gallato, o un suo idrato, e acido ammidosolfonico.
- 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che comprende 50-100 mg di dabigatran etexilato, in forma di mesilato o gallato, e 15-30 mg di acido ammidosolfonico.
- 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzata dal fatto che il dabigatran etexilato è in forma di un sale formato con un acido scelto tra acido orotico, acido p-curnarico, acido ippurico, acido fenilico, acido vanillico, acido aconitico, acido adipico, acido D-gluconico, acido α-cheto-glutarico, acido itaconico, acido piruvico, acido ammidosolfonico, acido D-quinico, acido sebacico e acido glutarico.
- 10. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per il suo uso in terapia.
- 11. Composizione secondo la rivendicazione 10, per il suo uso nella terapia anticoagulante e per la prevenzione degli eventi tromboembolitici venosi e per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITUB2015A005035A ITUB20155035A1 (it) | 2015-11-02 | 2015-11-02 | Nuove composizioni farmaceutiche comprendenti dabigatran. |
| PCT/IB2016/056522 WO2017077440A1 (en) | 2015-11-02 | 2016-10-28 | Novel pharmaceutical compositions comprising dabigatran |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| ITUB2015A005035A ITUB20155035A1 (it) | 2015-11-02 | 2015-11-02 | Nuove composizioni farmaceutiche comprendenti dabigatran. |
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|---|---|
| ITUB20155035A1 true ITUB20155035A1 (it) | 2017-05-02 |
Family
ID=55410023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| ITUB2015A005035A ITUB20155035A1 (it) | 2015-11-02 | 2015-11-02 | Nuove composizioni farmaceutiche comprendenti dabigatran. |
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|---|---|
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| EP2722033A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-23 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical Compositions of Dabigatran Free Base |
| CN104434867A (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-25 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 甲磺酸达比加群酯的组合物及其制备方法 |
| WO2015044375A1 (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate |
-
2015
- 2015-11-02 IT ITUB2015A005035A patent/ITUB20155035A1/it unknown
-
2016
- 2016-10-28 WO PCT/IB2016/056522 patent/WO2017077440A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2722033A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-23 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical Compositions of Dabigatran Free Base |
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| WO2015044375A1 (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017077440A1 (en) | 2017-05-11 |
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