ITMI991737A1 - Composizioni a rilascio controllato di paracetamolo - Google Patents

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ITMI991737A1
ITMI991737A1 IT1999MI001737A ITMI991737A ITMI991737A1 IT MI991737 A1 ITMI991737 A1 IT MI991737A1 IT 1999MI001737 A IT1999MI001737 A IT 1999MI001737A IT MI991737 A ITMI991737 A IT MI991737A IT MI991737 A1 ITMI991737 A1 IT MI991737A1
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paracetamol
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release tablets
fatty
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Mauro Valenti
Flavio Fabiani
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    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"COMPOSIZIONI A RILASCIO CONTROLLATO DI PARACETAMOLO"
Il paracetamolo o N-(4-idrossifenil)acetammide è un analgesico -antipiretico attivo per via orale.
Il paracetamolo è disponibile in commercio da lungo tempo sotto forma di composizioni farmaceutiche convenzionali come compresse, gocce, supposte e simili, come analgesico e antipiretico. Non sono mai state descritte formulazioni a rilascio controllato di paracetamolo.
La disponibilità di formulazioni a rilascio lento o controllato sarebbe auspicabile così da diminuire il numero di somministrazioni, mantenendo al tempo stesso la concentrazione ematica del farmaco entro l’intervallo terapeutico.
I sistemi a rilascio controllato noti sinora non sono risultati adatti per il paracetamolo, le cui proprietà implicano gravi problemi relativi all'efficacia delle formulazioni.
Si è ora trovato che possono essere preparate formulazioni a rilascio controllato di paracetamolo, in modo efficace e vantaggioso, utilizzando una miscela di un polimero idrofilo in grado- di assorbire acqua con l’ingrediente attivo insieme a un composto grasso lipofilo.
Pertanto la presente invenzione fornisce compresse a rilascio controllato comprendenti:
a) paracetamolo, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, come ingrediente attivo, incorporato con almeno un composto grasso;
b) un polimero idrofilo in grado di assorbire acqua;
c) eccipienti adatti.
Il composto grasso consiste di composti idrofobi ad alto peso molecolare, di preferenza cere, trigliceridi di acidi grassi a catena lunga, oli vegetali o minerali, acidi grassi, alcoli o glicoli ad alto peso molecolare, loro esteri ed eteri. Si preferisce l’uso di composti avente un punto di fusione che varia da almeno 30 a 150°C. Il gliceril beenato è particolarmente preferito.
Esempi di polimeri idrofili adatti comprendono polietilenglicoli, alginati, cellulose e derivati (eteri, esteri, sali), polimeri o co-polimeri deH’acido acrilico. L'idrossipropilmetilcellulosa è particolarmente preferita.
Possono inoltre essere aggiunti alla composizione dell’invenzione eccipienti convenzionali usati comunemente nella preparazione di forme di dosaggio solide orali.
Esempi di questi eccipienti comprendono lubrificanti, diluenti, agenti coloranti ecc.
Ciascuna compressa, conterrà tipicamente da 200 a 1500 mg di ingrediente attivo. La percentuale di composto grasso nella miscela con paracetamolo varierà da circa 2 a circa 40% in peso, preferibilmente da circa 2 a 15% in peso.
La percentuale di polimero idrofilo varia da 5 a 50% sul peso dell’ingrediente attivo, preferibilmente da 10 a 40%.
L’invenzione riguarda anche compresse multi-strato, preferibilmente a doppio strato, uno strato essendo a rilascio controllato e uno degli altri a rilascio immediato.
Le composizioni dell’invenzione possono essere preparate con un procedimento comprendente:
a) sottoporre il paracetamolo e i composti grassi a meli granulation; b) miscelazione del granulato ottenuto in a) con un composto idrofilo e con eccipienti adatti;
c) compressione della miscela ottenuta in b).
Lo stadio di meli granulation viene effettuato scaldando la miscela oltre il punto di fusione del composto grasso in letto fluido, in forno statico o in una apparecchiatura convenzionale di granulazione.
Secondo una modalità di attuazione preferita della presente invenzione il suddetto procedimento comprende la fase ulteriore di sottoporre la miscela ottenuta in b) a una granulazione a umido o a secco prima della fase c) di compressione.
Le compresse possono essere sottoposte a filmatura allo scopo di fornire effetti di mascheramento del sapore o di ulteriore aumento delle caratteristiche di rilascio.
Le caratteristiche di rilascio della composizione possono essere variate regolando il rapporto fra il composto grasso e il polimero idrofilo.
Un rilascio in vitro può variare per esempio da 6-8 fino a 24 ore.
Le composizioni dell’invenzione, di conseguenza, possono essere somministrate due o anche una volta al giorno a seconda delle necessità terapeutiche da soddisfare.
Le composizioni dell’invenzione sono caratterizzate inoltre, da una notevole stabilità, probabilmente a causa dell’effetto protettivo che il composto grasso esercita sull’ingrediente attivo.
L’invenzione è descritta in maggior dettaglio negli esempi seguenti. Esempio 1:
Ogni compressa contiene:
Paracetamolo 1000 mg
Palmitoil stearato di glicerolo 140 mg Idrossipropilmetilcellulosa alta viscosità 200 mg
Viene realizzato un processo di melt granulation con un granulatore ad alta velocità, miscelando paracetamolo e palmitoil stearato di glicerolo. In seguito, il granulato ottenuto è miscelato con gli altri eccipienti e sottoposto a compressione. Nella Tabella seguente è illustrato il profilo di rilascio in vitro. Il test è stato effettuato in tampone fosfato pH = 5.8, 1000 mi, velocità di agitazione 50 rpm, 37°C, rivelazione UV a 290 nm.
Tempo (ora) (%) Rilasciata
1 25,80
2 45,89
3 54,40
4 58,30
5 61.39
6 64,02
7 66.39
8 68,16
69,78
10 71,24
11 72,63
13 74,96
14 76.01
15 77,00
16 77,94
Esempio 2:
Ogni compressa contiene:
Paracetamolo 1000 mg
Palmitoil stearato di glicerolo 140 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg
Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in Esempio 1.
Tempo (ore) % Rilasciata
1 9,59
2 16,25
3 21,53
4 26,33
5 30,81
6 35,06
7 39,08
8 42.73
46,16
10 49,40
11 52.74
12 55,72
14 61,60
15 64,40
16 67,10
Esempio 3
Ogni compressa contiene:
Paracetamolo 1000 mg
Palmitoil stearato di glicerolo 140 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg
Il metodo di preparazione . e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in Esempio 1.
Tempo (ore) (%) Rilasciata
1 10,40
2 17,31
3 22,69
4 27,52
5 31,89
6 35,61
7 38,97
8 42,07
44,93
10 47,49
11 50,17
12 52,66
13 55,11
15 59,82
16 61,89
Esempio 4:
Ogni compressa contiene:
Paracetamolo 1000 mg
Palmitoil stearato di glicerolo 150 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg
Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in Esempio 1.
16 52,80
Esempio 5:
Ogni compressa contiene:
Paracetamolo 1000 mg
Gliceril Beenato 30 mg
Idrossipropilmetilcellulosa alta viscosità 200 mg
Viene realizzato un processo di melt granulation con un granulatore ad alta velocità, miscelando paracetamolo e gliceril beenato. In seguito, il granulato ottenuto è miscelato con gli altri eccipienti e sottoposto a compressione. Nella tabella seguente è illustrato il profilo di rilascio in vitro. Il test è stato effettuato in tampone fosfato pH 5.8, 1000 mi, velocità di agitazione 50 rpm, 37°C, rivelazione UV 290 nm.
Tempo (ore) % Rilasciata
1 31,31
2 54,43
3 63,41
4 67.57
5 70,56
6 72,62
7 74.40
8 75,79
9 77,15
10 78,50
11 79,26
12 80.58
13 81.41
14 82,33
15 83,17
16 83,93
Esempio 6:
Ogni compressa contiene:
Paracetamolo 1000 mg
Gliceril Beenato 50 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg
Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in Esempio 5.
Tempo (ore) % Rilasciata
1 13.05
2 20,38
3 26.05
4 30,71
5 34,92
6 38,47
7 41,98
8 45,57
9 49,64
10 54,30
11 59,22
12 64,08
13 68,66
14 72,33
15 75,62
16 78,40
Esempio 7:
Ogni compressa contiene:
Paracetamolo 1000 mg
Gliceril Beenato 30 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg
Lattosio SD 100 mg
Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in Esempio 5.
Tempo (ore) % Rilasciata
1 16,90
2 30,27
3 47.81
4 62,87
5 74,95
6 83,10
7 89,18
8 93,14
9 94.81
10 95,45
11 95.81
12 96,04
13 95,83
14 96,00
15 96,04
16 95,69
Esempio 8:
Ogni compressa contiene:
Paracetamolo 1000 mg
Gliceril Beenato 30 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg
Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in Esempio 5.
Tempo (ore) % Rilasciata
1 13.69
2 23,11
3 31,58
4 39,40
5 46,57
6 53,04
7 58,90
8 64.86
9 70,36
10 73.86
11 77.70
12 80.70
13 83.96
14 86,89
15 89.97
16 92,88
Esempio 9:
Ogni compressa contiene:
Paracetamolo 1000 mg
Gliceril Beenato 30 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg
Lattosio SD 50 mg
Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in Esempio 5.
Tempo (ore) % Rilasciata
1 13.45
2 23.91
3 32,65
4 40,49
5 47,42
6 53,94
7 59,90
8 66,08
9 70,69
10 75.46
11 80,29
12 85,04
13 88,54
14 91,82
15 94,26
16 94.92
Esempio 10:
Ogni compressa contiene:
Paracetamolo 1000 mg
Gliceril Beenato 30 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 100 mg
Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in Esempio 5.
Tempo (ore) % Rilasciata 1 15.82 2 26,35 3 35,11 4 43,02 5 50,59 6 57.82 7 65,14 8 71.10 9 76.11 10 80,43 11 84,08 12 86,54 13 88.83 14 90.84 15 92,89 16 94,37 Esempio 11:
Ogni compressa contiene:
Paracetamolo 1000 mg Gliceril Beenato 30 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg Lattosio SD 50 mg Silice colloidale anidra 6,50 mg Magnesio stearato 13 mg Cutina HR (Olio di ricino idrogenato) 10 mg
Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in Esempio 5.
Tempo (ore) % Rilasciata
1 17,89
2 27,10
3 34.59
4 41,27
5 47,43
6 53,06
7 58.59
8 63,95
68,82
10 72,91
11 76,85
12 80,63
3 84,05
4 87,18
5 89,82
6 91,54
Esempio 12:
Ogni compressa contiene:
Paracetamolo 1000 mg
Gliceril Beenato 30 mg
Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 193,5 mg
Lattosio monoidrato 50 mg
Silice colloidale anidra 6,50 mg
Magnesio stearato 13,50 mg
Talco 6,50 mg
Il metodo di preparazione prevede la realizzazione di un processo di melt-granulation con un granulatore ad alta velocità, miscelando paracetamolo e gliceril beenato. Il prodotto ottenuto viene miscelato con HPMC, lattosio e granulato per via umida con acqua. Il granulato così ottenuto viene compresso dopo aggiunta di silice, mg-stearato e talco.
Tempo (ore) % Rilasciata
1 13.72
2 23,34
3 31.72
4 39,29
5 46,26
6 53,08
7 59,37
64,95
69,52
10 74,00
12 82,36
13 85,99
14 89,41
15 93,02
16 95,84
La determinazione del rilascio in vitro fu effettuata come in Esempio 5. Esempio 13:
Ogni compressa contiene:
Paracetamolo 1000 mg
Gliceril Beenato 30 mg Idrossipropilmetilcellulosa alta viscosità 30 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 120 mg
Lattosio SD 10 mg
Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in Esempio 5 _
Tempo (ore) % Rilasciata
1 18,72
2 34.97
3 49,03
4 59,39
5 65,87
6 69,94
7 73,02
8 75,64
9 77.90
10 79.91
11 81,77
12 83,53
13 85,07
14 86,82
15 88,05
16 88.97
Esempio 14:
Ogni compressa contiene:
Paracetamolo 1000 mg
Etilcellulosa 57 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg
Viene realizzato un processo di microincapsulazione con paracetamolo e etilcellulosa a partire da una soluzione organica. Il prodotto ottenuto è miscelato con gli altri eccipienti e sottoposto a compressione.
La determinazione del rilascio in vitro fu effettuata come negli Esempi precedenti.
Tempo (ore) % Rilasciata
1 13,49
2 21,04
3 26,93
4 32.26
5 37.26
6 41,99
7 46,48
8 50,67
9 54,36
10 57,87
11 60,72
12 63,71
13 66,61
14 69,10
15 71.39
16 73.40
Esempio 15:
Ogni compressa contiene:
Paracetamolo 1000 mg
Etilcellulosa 57 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg
Lattosio 100 mg
Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come nell’Esempio 14.
Tempo (ore) % Rilasciata 1 66,22 2 82,16 3 91,50 4 95,39 5 99,60 6 100,51 7 100,51 8 100,51 9 100,51 10 100,51 11 100,51 12 100,51 13 100,51 14 100,51 15 100,51 16 100,51

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Compressa a rilascio controllato comprendente: a) paracetamolo, o uno dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, come ingrediente attivo, insieme a un composto grasso; b) un polimero idrofilo in grado di assorbire acqua; c) eccipienti adatti.
  2. 2. Compressa a rilascio controllato secondo la rivendicazione 1, in cui il composto grasso è scelto tra cere, trigliceridi di acidi grassi a catena lunga, oli vegetali o minerali, acidi grassi, alcoli o glicoli ad alto peso molecolare, loro esteri ed eteri.
  3. 3. Compresse a rilascio controllato secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui il polimero idrofilo è scelto tra eteri e esteri di cellulosa, alginati, polimeri o copolimeri dell’acido acrilico, polietilenglicoli.
  4. 4. Compresse a rilascio controllato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 - 3, in cui il composto grasso è gliceril beenato e il polimero idrofilo è idrossipropilmetilcellulosa.
  5. 5. Compresse a rilascio controllato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 - 4 , in cui la percentuale di composto grasso rispetto al peso dell’ ingrediente attivo varia da 2 a 40%.
  6. 6. Compresse a rilascio controllato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 - 5, in cui la percentuale di polimero idrofilo rispetto al peso di ingrediente attivo varia da 5 a 50%.
  7. 7. Compresse a rilascio controllato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, contenenti 1000 mg di paracetamolo o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  8. 8. Procedimento per la preparazione di compresse a rilascio controllato secondo le rivendicazione 1-7, comprendente: a) incorporare il paracetamolo e un composto grasso mediante melt granulation o compattazione ad alta pressione; b) miscelare il granulato grasso ottenuto in a) con un composto idrofilo e eccipienti adatti; c) comprimere la miscela ottenuta in b); d) granulare a umido o a secco dopo melt-granulation.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100510270B1 (ko) * 2002-11-29 2005-08-26 센츄론(주) 펠렛타이저를 이용한 서방성 제제의 제조방법
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
CN114681413B (zh) * 2020-12-28 2023-06-02 好医生药业集团有限公司 一种对乙酰氨基酚片及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE649386A (it) * 1963-07-01 1964-12-17
US5082655A (en) * 1984-07-23 1992-01-21 Zetachron, Inc. Pharmaceutical composition for drugs subject to supercooling
JPH03232814A (ja) * 1990-02-08 1991-10-16 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤の製造方法
KR100775154B1 (ko) * 1997-12-19 2007-11-12 스미스클라인 비참 코포레이션 바이트-분산성 정제의 제조 방법
FR2784895B1 (fr) * 1998-10-23 2004-12-17 Gattefosse Ets Sa Comprime a croquer a gout masque et liberation immediate du principe actif et procede de fabrication

Also Published As

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WO2001008665A1 (en) 2001-02-08
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AU6831700A (en) 2001-02-19
IT1313589B1 (it) 2002-09-09

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