ITMI991738A1

ITMI991738A1 - Composizioni a rilascio controllato di acido acetilsalicilico

Info

Publication number: ITMI991738A1
Application number: IT1999MI001738A
Authority: IT
Inventors: Mauro Valenti; Flavio Fabiani
Original assignee: Formenti Farmaceutici Spa
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 1999-08-03
Publication date: 2001-02-03
Also published as: AU6698300A; ITMI991738A0; WO2001008664A1; IT1313590B1

Description

M Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:

"COMPOSIZIONI A RILASCIO CONTROLLATO DI ACIDO ACETILSALICILICO"

L'acido acetilsalicilico (ASA) è disponibile in commercio da lungo tempo sotto forma di composizioni farmaceutiche convenzionali come compresse, gocce, supposte e simili, come ad esempi analgesico e antipiretico.

La disponibilità di formulazioni a rilascio lento o controllato è auspicabile in quanto consente di diminuire il numero di somministrazioni, mantenendo al tempo stesso la concentrazione ematica del farmaco entro l’intervallo terapeutico.

Si è ora trovato che possono essere preparate formulazioni a rilascio controllato di ASA, in modo efficace e vantaggioso, utilizzando una miscela di un polimero idrofilo in grado di assorbire acqua con l’ingrediente attivo insieme a un composto grasso lipofilo.

Pertanto la presente invenzione fornisce compresse a rilascio controllato comprendenti:

a) ASA, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, come ingrediente attivo, incorporato in un composto grasso;

b) un polimero idrofilo in grado di assorbire acqua;

c) eccipienti adatti.

Il composto grasso consiste di composti idrofobi ad alto peso molecolare, di preferenza cere, trigliceridi di acidi grassi a catena lunga, oli vegetali o minerali, acidi grassi, alcoli o glicoli ad alto peso molecolare, loro esteri ed eteri. Si preferisce l’uso di composti avente un punto di fusione che varia da almeno 30 a 150°C. Il gliceril beenato è particolarmente preferito.

Esempi di polimeri idrofili adatti comprendono polietilenglicoli, alginati, cellulose e derivati (eteri, esteri, sali), polimeri o co-polimeri dell’acido acrilico. L'idrossipropilmetilcellulosa è particolarmente preferita.

Possono inoltre essere aggiunti alla composizione dell’invenzione eccipienti convenzionali usati comunemente nella preparazione di forme di dosaggio solide orali.

Esempi di questi eccipienti comprendono lubrificanti, diluenti, agenti coloranti ecc.

Ciascuna compressa, conterrà tipicamente da 200 a 1500 mg di ingrediente attivo. La percentuale di composto grasso nella miscela con ASA varierà da circa 2 a circa 40% in peso, preferibilmente da circa 2 a 15%.

La percentuale di polimero idrofilo varia da 5 a 50% sul peso dell’ ingrediente attivo, preferibilmente da 10 a 40%.

L’invenzione riguarda anche compresse multi-strato, preferibilmente a doppio strato, uno strato essendo a rilascio controllato e uno degli altri a rilascio immediato.

Le composizioni dell’invenzione possono essere preparate con un procedimento comprendente:

a) sottoporre l'acido acetilsalicilico e i composti grassi a melt granulation; b) miscelazione del granulato ottenuto in a) con un composto idrofilo e con eccipienti adatti;

c) compressione della miscela ottenuta in b).

Lo stadio di melt granulation viene effettuato scaldando la miscela oltre il punto di fusione del composto grasso in letto fluido, in forno statico o in una apparecchiatura convenzionale di granulazione.

Secondo una modalità di attuazione preferita della presente invenzione il suddetto procedimento comprende la fase ulteriore di sottoporre la miscela ottenuta in b) ad una granulazione a umido o a secco prima della fase c) di compressione.

Le compresse possono essere sottoposte a filmatura allo scopo di fornire effetti di mascheramento del sapore o di ulteriore aumento delle caratteristiche di rilascio.

Le caratteristiche di rilascio della composizione possono essere variate regolando il rapporto fra il composto grasso e il polimero idrofilo.

Un rilascio in vitro può variare per esempio da 6-8 fino a 24 ore.

Le composizioni dell’ invenzione, di conseguenza, possono essere somministrate due o anche una volta al giorno a seconda delle necessità terapeutiche da soddisfare.

Le composizioni dell’invenzione sono caratterizzate inoltre, da una notevole stabilità, probabilmente a causa dell’effetto protettivo che il composto grasso esercita sull’ingrediente attivo.

L’invenzione è descritta in maggior dettaglio negli esempi seguenti.

Esempio 1:

Ogni compressa contiene:

Acido Acetilsalicilico 1000 mg

Gliceril Beenato 50 mg

Carbomers 50 mg

Viene realizzato un processo di melt granulation con un granulatore ad alta velocità, miscelando ASA e gliceril beenato. In seguito, il granulato ottenuto è miscelato con gli altri eccipienti e sottoposto a compressione. Nella Tabella seguente è illustrato il profilo di rilascio in vitro. Il test è stato effettuato in acqua, 1000 mi, velocità di agitazione 50 rpm, 37°C, rivelazione UV a 300 nm.

Tempo (ora) (%) Rilasciata

1 5,48

2 14.07

3 23,14

4 32.08

5 41,81

6 52,91

7 69,13

8 82,88

9 92,48

10 99,75

11 104,26

12 106,31

Esempio 2:

Ogni compressa contiene:

Acido Acetilsalicilico 1000 mg

Gliceril Beenato 50 mg

Carbomers 100 mg

Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in Esempio 1.

Tempo (ore) % Rilasciata

1 6,91

2 19,98

3 36,18

4 56,39

5 81,43

6 98,70

7 106.36

8 109.37

9 109,49

10 108,81

11 109,68

12 109,55

Esempio 3:

Ogni compressa contiene:

Acido acetilsalicilico 1000 mg

Gliceril Beenato 50 mg

Carbomers 100 mg

Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro

furono effettuati come in Esempio 1.

Tempo (ore) (%) Rilasciata 1 2,07 2 4,81 3 7,41 4 9,60 5 11,63 6 13.53 7 15,18 8 16,78 9 18.53 10 19,98 11 21,45 12 22,81 13 23,94 14 25,30 15 26,59 16 28,01 Esempio 4:

Ogni compressa contiene:

Acido Acetilsalicilico 1000 mg Gliceril Beenato 50 mg Idrossipropilmetilcellulosa alta viscosità 300 mg

Tempo (ore) % Rilasciata

1 3,14

2 8,03

3 12,85

4 17,53

5 22,11

6 26,09

7 29,83

8 33.06

9 36,21

10 39.06

11 41,90

12 44,72

Esempio 5:

Ogni compressa contiene:

Acido Acetilsalicilico 1000 mg

Gliceril Beenato 50 mg Idrossipropilmetilcellulosa alta viscosità 200 mg

Tempo (ore) % Rilasciata

1 4,59

2 10,24

3 16,53

4 22,65

5 27.76

6 32.77

7 37,33

8 41,09

9 44,61

10 48,04

11 51,06

12 53,93

Esempio 6:

Ogni compressa contiene:

Acido Acetilsalicilico 1000 mg

Gliceril Beenato 50 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg

Tempo (ore) % Rilasciata

1 5,75

2 13,33

3 21,17

4 28,71

5 35,95

6 43.06

7 50,21

8 56,80

9 63,29

10 68,94

11 74.06

12 79.07

Esempio 7:

Ogni compressa contiene:

Acido Acetilsalicilico 1000 mg

Gliceril Beenato 50 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg

Lattosio 100 mg

Tempo (ore) % Rilasciata

1 5,28

2 12,89

3 20,45

4 27,75

5 34.81

6 41,56

7 48,03

8 54,21

9 60,69

10 66,53

11 72,11

12 77,25

13 82,41

14 86,67

15 90.81

16 93,72

Esempio 3⁄4:

Ogni compressa contiene:

Acido Acetilsalicilico 1000 mg

Gliceril Beenato 50 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg

Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in Esempio 1. _ _

Tempo (ore) % Rilasciata 1 6,40 2 13,49 3 20,89 4 28,16 5 35.32 6 42,41 7 49.40 8 56,48 9 63,62 10 70,25 11 76.32 12 82.41 13 87,71 14 92,74 15 97,10 16 100,98

Esempio 9:

Ogni compressa contiene:

Acido Acetilsalicilico 1000 mg Gliceril Beenato 50 mg Lattosio 100 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg Silice colloidale anidra 6 mg Magnesio stearato 9 mg Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in Esempio 1.

Tempo (ore) % Rilasciata 1 7,33 2 19.01 3 30,90 4 42,69 5 53,35 6 62,86 7 70,18 8 75,86 9 80,26 10 84,13 11 87.23 12 90.02 13 92.23 14 94,26 15 96,15 16 97,22 Esempio 10:

Ogni compressa contiene:

Acido Acetilsalicilico 1000 mg Gliceril Beenato 50 mg Lattosio 100 mg Idrossipropilmetilcelhilosa bassa viscosità 100 mg

Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in Esempio 1 .

Tempo (ore) % Rilasciata

1 11,21

2 33,76

3 59,16

4 75,79

5 84,72

6 90,44

7 95,29

8 98,55

9 100.45

10 102,49

11 103,31

12 104,29

13 105,41

14 106,02

15 106.45

16 106,85

Esempio 11:

Ogni compressa contiene:

Acido Acetilsalicilico 1000 mg

Gliceril Beenato 50 mg Idrossipropilcellulosa alta viscosità 200 mg

Tempo (ore) % Rilasciata

1 3,97

2 8,45

3 11,93

4 15,04

5 17,78

6 20,01

7 22,18

8 24.15

9 26,07

10 27,62

11 29.15

12 30,91

Esempio 12:

Ogni compressa contiene:

Acido Acetilsalicilico 1000 mg

Etilcellulosa 33,5 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg

E’ stato realizzato un processo di microincapsulazione con acido acetilsalicilico e etilcellulosa a partire da soluzione organica. Il prodotto ottenuto è stato miscelato con gli altri eccipienti e sottoposto a compressione.

La determinazione del rilascio in vitro fu effettuata come negli Esempi precedenti. _ _ Tempo (ore) % Rilasciata 1 6,95 2 15,54 3 22,81 4 28,74 5 34,09 6 38,90 7 43,60 8 48,01 9 52,47 10 56,83 11 61,32 12 65,56 13 70,03 14 74,78 15 79,44 16 84,21

Esempio 13:

Ogni compressa contiene:

Acido Acetilsalicilico 1000 mg Etilcellulosa 33,5 mg Idrossipropilmetilcellulosa bassa viscosità 200 mg Lattosio 100 mg Silice colloidale anidra 8 mg Magnesio stearato 15 mg Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in Esempio 12.

Tempo (ore) % Rilasciata 1 11.70 2 27,02 3 38,52 4 47.06 5 54.07 6 60,21 7 65,99 8 71,94

77.71 10 83,18 11 87,89 12 92,27 13 95,44 14 98,63 5 101,31 16 103,68

Esempio 14:

Ogni compressa contiene:

Acido Acetilsalicilico 1000 mg

Gliceril Beenato 60 mg

Macrogol 200 rag

Cellulosa microcristallina 50 mg

Magnesio stearato 12 rag

Tempo (ore) % Rilasciata

1 3,36

2 6,88

3 9,56

4 12,02

5 14,68

6 17,18

7 19,59

8 21,83

9 24,27

10 26,53

Π 28,97

12 31,38

13 34,05

14 36,79

15 39,58

16 42,39

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Compressa a rilascio controllato comprendente: a) acido acetilsalicilico, o uno dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, come ingrediente attivo, insieme a un composto grasso; b) un polimero idrofilo in grado di assorbire acqua; c) eccipiente adatti.
2. Compressa a rilascio controllato secondo la rivendicazione 1, in cui il composto grasso è scelto tra cere, trigliceridi di acidi grassi a catena lunga, oli vegetali o minerali, acidi grassi, alcoli o glicoli ad alto peso molecolare, loro esteri ed eteri.
3. Compresse a rilascio controllato secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui il polimero idrofilo è scelto tra eteri e esteri di cellulosa, alginati, polimeri o copolimeri dell’acido acrilico, polietilenglicoli.
4. Compresse a rilascio controllato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 - 3, in cui il composto grasso è gliceril beenato e il polimero idrofilo è idrossipropilmetilcellulosa.
5. Compresse a rilascio controllato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 - 4 , in cui la percentuale di composto grasso rispetto al peso dell’ ingrediente attivo varia da 2 a 40%.
6. Compresse a rilascio controllato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 - 5, in cui la percentuale di polimero idrofilo rispetto al peso di ingrediente attivo varia da 5 a 50%.
7. Compresse a rilascio controllato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, contenenti 1000 mg di acido acetilsalicilico o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
8. Procedimento per la preparazione di compresse a rilascio controllato secondo le rivendicazione 1-7, comprendente: a) incorporare l'acido acetilsalicilico e un composto grasso mediante meli granulation o compattazione ad alta pressione; b) miscelare il granulato grasso ottenuto in a) con un composto idrofilo e eccipienti adatti; c) comprimere la miscela ottenuta in b). d) granulare a umido o a secco dopo meli granulation.