MXPA04008151A

MXPA04008151A - Capsulas de envoltura dura que contienen ibuprofeno.

Info

Publication number: MXPA04008151A
Application number: MXPA04008151A
Authority: MX
Inventors: Madit Nicolas
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2002-03-11
Filing date: 2003-02-28
Publication date: 2004-11-26
Also published as: KR20040101300A; JP2009197015A; BR0308348A; WO2003075909A1; ATE466575T1; KR100679582B1; EP1485081A1; EP1344523A1; EP1485081B1; CA2477393A1; US20030211145A1; CN1642537A; US7229639B2; EA200401067A1; ES2342825T3; JP4818587B2; JP2005526758A; NZ534928A; AU2003215775A1; DE60332432D1

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticamente aceptables y estables, que son preferentemente transparentes, para rellenar con liquidos capsulas de envoltura dura, capsulas de envoltura dura que contienen estas composiciones y un procedimiento para preparar estas capsulas de envoltura dura y mediante las cuales las envolturas de dichas capsulas duras son preferentemente transparentes.

Description

- - CÁPSULAS DE ENVOLTURA DURA QUE CONTIENEN 1BUPROFENO DESCRIPCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables y estables, que son preferentemente transparentes, para cápsulas de envoltura dura rellenas de líquido, cápsulas de envoltura dura que contienen estas composiciones y un procedimiento para preparar estas cápsulas de envoltura dura y mediante el cual las envolturas de dichas cápsulas duras son preferentemente transparentes. El ibuprofeno (ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico) es un fármaco que tiene propiedades anti-inflamatorias y analgésicas. Es usado para el tratamiento de la artritis reumatoide u otras enfermedades inflamatorias de las articulaciones, reumatismo de los tejidos blandos y gota. En general, un medicamento adecuado par combatir el dolor agudo se exige que muestre sus efectos rápidamente, lo que solo se consigue mediante una rápida liberación y una buena biodisponibilidad del ingrediente activo. El ibuprofeno, aunque es soluble en algunos disolventes fisiológicamente compatibles, precipitará inmediatamente tras la adición de pequeñas cantidades de agua o cuando la solución es introducida en un medio acuoso como, por ejemplo, un jugo gástrico artificial. Cuando esta solución, tras una administración oral, llega al estómago, el ibuprofeno precipita de forma que será excluido de una rápida reabsorción. El documento US 4.690.823 describe cápsulas de gelatina blanda que contienen una solución de 15 a 30 partes en peso de ibuprofeno en 70 a 85 partes en peso de polímero de polioxietileno-polioxipropileno o en una mezcla de 30 a 76 partes en peso de polialquilenglicol y de 7 a 40 partes en peso de un tensioactivo. Estas cápsulas están descritas para tener una bio-disponibilidad rápida y elevada del ingrediente activo. El ingrediente activo no es nuevamente precipitado a partir de las mismas en medios acuosos como un jugo gástrico artificial. El documento US 4.690.823 describe además de ello que el ibuprofeno puede ser fácilmente disuelto en un polímero de polioxietileno-polioxipropileno o en una mezcla de polialquilenglicol y un tensioactivo a una temperatura de 45°C a 65°C y permanecerá en solución tras enfriar a tempe-ratura ambiente. No se produce ninguna precipitación cuando estas soluciones son introducidas en un medio acuoso, más específicamente en jugo gástrico artificial, de forma que el ibuprofeno puede ser nuevamente absorbido de forma rápida y completa a partir de esta solución. El ibuprofeno es usado en una cantidad hasta 40% de ibuprofeno. No se añade ningún hidróxido alcalino. En los ejemplos se usan polioxietileno-(40) [y -(60)]-trihidroxiestearato de gli-cerol como tensioactivo. El documento US 6.096.338 describe un sistema portador para un fármaco hidrófobo que comprende a) un aceite digestible, b) un tensioacti- vo farmacéuticamente aceptable, en donde el tensioactivo comprende un componente tensioactivo hidrófilo que inhibe sustancialmente la lipolisis in vivo de dicho aceite digestible y un componente tensioactivo lipófilo capaz de reducir al menos sustancialmente dicho efecto inhibidor de dicho componente tensioactivo hidrófilo. Se describe que Miglyol® 812 es a menudo un aceite graso de triglicéridos de cadena media preferido. Pueden ser usados cualesquiera tensioactivos hidrófilos farmacéuticamente aceptables. Entre los numerosos ejemplos, Cremophor® EL y Cremophor® RH40 son mencionados como ejemplos del tensioactivo hidrófilo. El documento US 5.141.961 se refiere a un procedimiento para solubilizar al menos un componente farmacéuticamente activo difícilmente soluble en una mezcla de polietilenglicol y polivinilpirrolidona. El documento WO 96/19202 describe un sistema disolvente para aumentar la solubilidad del ibuprofeno que comprende como un mejorador de la solubilidad del ibuprofeno de aproximadamente 1 a 10% en peso de acetato de amonio. El sistema disolvente es una solución microcoloidal transparente concentrada farmacéuticamente aceptable de ibuprofeno adecuada para rellenar geles blandos para una administración oral que comprende, basados en el peso de la solución transparente, al menos aproximadamente 25% en peso de ibuprofeno, aproximadamente 1 % a 10% en peso de agua y aproximadamente 50% a 75% en peso de al menos un material solubilizante farmacéuticamente aceptable seleccionado entre agentes tensioactivos polietoxilados no iónicos que tienen un balance hidrófilo-lipófilo en el intervalo de 8 a 25, solos o ß? combinación con un sistema disolvente que tiene un parámetro de solubilidad en el intervalo de 8,0 a 15,0. El documento WO 92/20334 describe el uso de (S)-2-(4-isobutilfenilpropionato) de sodio (la sal de sodio de S(+)-¡buprofeno) en com-posiciones farmacéuticas para el tratamiento de inflamación, dolor y pirexia. Las composiciones de relleno líquidas comprenden adecuadamente a) 10-80% de (S)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sodio y b) 20-90% de un excipiente de éster de ácido graso que comprende uno o más ésteres de polioles y trigli-céridos de ácidos grasos de aceites vegetales naturales. El documento WO 00/30619 describe una solución de ibuprofeno auto-emulsionable y una cápsula de gelatina blanda para ser usada con la misma. La solución proporciona una formulación de ibuprofeno auto-emulsionable que incluye un derivado de polioxietileno-aceite de ricino e ibuprofeno que aumenta la estabilidad, concentración y biodisponibilidad del ibu-profeno escasamente soluble en agua. La cantidad de los derivados de polioxietileno-aceite de ricino varía en el intervalo de aproximadamente 30% a aproximadamente 35% en peso. En una modalidad preferida de los derivados de polioxietileno-aceite de ricino del documento WO 00/30619, los constituyentes hidrófobos comprenden aproximadamente 83% de la mezcla total en la que el componente principal es ricinoleato de glicerol-polietilenglicol. El componente hidrófilo (aprox. 17%) consiste en polietilenglicoles y etoxilatos de glicerol. En otra modalidad preferida de los derivados de polioxietileno- aceite de ricino del documento WO 00/30619, el componente hidrófobo es aprox. 75% de la mezcla total. El componente hidrófobo está comprendido principalmente por ésteres de ácidos grasos de glicol-polietilenglicol y ésteres grasos de polietilenglicol. La fracción hidrófila (aprox. 25%) consiste en polieti-lenglicoles y etoxilatos de glicerol. La cantidad de ibuprofeno en la formulación varía en el intervalo de aprox. 33% a 38% en peso. Con el fin de evitar la recristalización de ibuprofeno en la solución tras enfriar, el documento WO 00/30619 sugiere aumentar y estabilizar las concentraciones de las soluciones a temperaturas ambientes mediante la adición de agentes complejantes como polivinilpirroli-dona (PVP) soluble. El vehículo de suministro de fármaco del documento WO 00/30619 puede ser una cápsula de gelatina estándar de dos piezas, pero más preferentemente es una cápsula de gelatina blanda que es una cápsula de gelatina herméticamente cerrada de una pieza. El documento EP 0.413.171 B1 describe agentes para el tratamiento de estados de dolor grave que consiste en cápsulas de gelatina blanda que contienen de 30 a 50 partes de ibuprofeno y de ,5 a 4 partes en peso de codeína y/o sales fisiológicamente compatibles de la misma, parcialmente di-sueltas y parcialmente en suspensión en 68,5 a 46 partes en peso de polioxie-tileno-polioxipropilendiol o en una mezcla que comprenda 30 a 76 partes en peso de polioxietileno-polioxipropilendiol o polietilenglicol o polipropilenglicol y de 7 a 40 partes en peso de un tensioactivo fisiológicamente compatible.

El documento US-A-5.360.615 describe un sistema disolvente que mejora la solubilidad de productos farmacéuticos para una encapsulación, en particular para aumentar la solubilidad de un agente farmacéutico ácido como ibuprofeno para producir una solución altamente concentrada adecuada para rellenar gelatina blanda que comprende 10-80% de polietilenglicol, una cantidad mejoradora de la solubilidad de ion de hidróxido o hidrógeno y 1-20% en peso de agua. Preferentemente, se usa 0,2- ,0 equivalentes-moles de ion hidróxido por equivalente-mol de ácido en un agente farmacéutico ácido. La solución de ibuprofeno descrita en el documento US 5.360.615 como adecuada para rellenar gelatinas blandas o cápsulas de dos piezas, o para la formación de comprimidos comprende 40-80% en peso de ibuprofeno, 0,1-1 ,5 moles de ion hidróxido por mol de ibuprofeno, 1-20% en peso de agua y 4-12% en peso de glicerina o propilenglicol en polietilenglicol, en donde dicho ion hidróxido está más preferentemente en el intervalo de 0,2-0,5 moles de ion hidróxido por mol de ibuprofeno. Es un objeto de la presente invención proporcionar una solución transparente farmacéuticamente aceptable para rellenar cápsulas duras que supere las desventajas anteriores de la técnica anterior. Las cápsulas rellenas deben ser utilizables como medicamentos que puedan ser fácilmente tomados y que puedan contener concentraciones elevadas de ibuprofeno en un vehículo, que sean sencillas de preparar y que exhiban rápidamente una actividad elevada. Las soluciones para rellenar cápsulas de cortezas duras deben mostrar una estabilidad y biodisponibilidad aumentadas de ibuprofeno.

Las cápsulas de envoltura dura son cápsulas farmacéuticas de dos piezas que consisten generalmente en materiales o composiciones conocidos formadores de película. El material formador de películas adecuado puede ser un polímero hidrófilo, siendo gelatina la elección preferida. Otros mate-riales de envolturas de cápsulas adecuados incluyen almidón, almidones modificados como almidones hidroxipropilados o hidroxietilados, caseína, qui-tosano, proteína de soja, proteína de cártamo, alginatos, goma de gelano, ca-rragenano, coma de xantano, pululano, gelatina ftalada, gelatina succinada, ftalato-acetado de celulosa, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), hidroxipropil-metil-celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), polimerizados de ásteres acrílicos o metacrílicos o sus mezclas. El material de la envoltura de la cápsula puede contener adicionalmente 0 a 40% de plastificantes farmacéuticamente aceptables basados en el peso del polímero hidrófilo. El plastificante que puede ser empleado puede ser seleccionado entre polietilenglicol, glice-rol, sorbitol, sulfosuccinato de dioctil-sodio, citrato de trietilo, citrato de tributilo, 1 ,2-propllenglicol, mono-, di- o tri-acetatos de glicerol o sus mezclas. Adicionalmente, el material de la envoltura de la cápsula puede contener 0 a 10% de lubricantes farmacéuticamente aceptables basados en el peso del polímero hidrófilo. El lubricante puede ser seleccionado entre estea-rato de aluminio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de estaño, talco, lauril-sulfato de sodio, lecitinas, aceites minerales, ácido esteárico o siliconas o sus mezclas. Además de ello, el material de envoltura de la cápsula puede contener 0 a 10% de agentes colorantes farmacéuticamente aceptables basados en el peso del polímero hidrófilo. El agente colorante puede ser seleccionado entre azo-quinoftalona, trifenilmetano o xantano, óxidos o hidróxido de hierro, dióxido de titanio o colorantes naturales o sus mezclas. Agentes colo-rantes adicionales adecuados son amarillo crepuscular, rojo allura, amaranto, rojo carmín, azogeranina, tartrazina, negro brillante, cantaxantina, azul patente, verde rápido, azul brillante, verde ácido, eritrosina, amarillo de quinolina, indigotina, curcumina o negro de carbono. Además de ello, el material de envoltura de la cápsula contiene 0 a 95% de diluyentes farmacéuticamente aceptables basado en el peso del polímero hidrófilo. El diluyente puede ser seleccionado entre proteínas de girasol, proteínas de soja, proteínas de semilla de algodón, proteínas de cacahuetes, proteínas de semilla de colza, lactosa, goma arábiga, acrilatos o me-tacrilatos, acetil-ftalatos de celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropil-metil-celulosa, ftalato de hidroxipropil-metil-celulosa, hidroximetilcelulosa, polivinilpi-rrolidona, goma laca, bentonita, poli(acetato-ftalato de vinilo), gelatina ftalada, gelatina succinada, agar-agar, hidroxialquil-almidones o sus mezclas. La forma de dosificación farmacéutica sólida según la presente invención puede comprender también un revestimiento seleccionado entre celacefato, poli(acetato-ftalato de vinilo), polímeros de ácido metacrílico, ftalato de hipromelosa, ftalatos de hidroxialquil-metil-celulosa o sus mezclas. Preferentemente, la composición formadora de películas es adecuada para la elaboración de cápsulas duras transparentes mediante un pro- cedimiento convención de moldeo en inmersión o una instalación de producción a velocidad elevada. Consecuentemente, la presente invención proporciona soluciones farmacéuticamente aceptables, que son preferentemente transparentes, para rellenar cápsulas de envoltura dura que comprende, basadas en el peso total de la solución, a) de 35 a 75% en peso de ibuprofeno, b) de 1 a 10% en peso de un hidróxido alcalino, y c) de 15 a 55% en peso de un emulsionante seleccionado entre polioxietileno-alquil-éteres, triglicéridos de cadena media, ásteres de propilen-glicol, ásteres de glicerilo, ásteres de sorbitán, derivados de polioxietileno-aceite de ricino, ásteres de polioxietileno-sorbitán-ácidos grasos, estearatos de polioxietileno, aceite de ricino o sus mezclas, en las que la relación en moles entre el hidróxido alcalino b) y el ibuprofeno a) es de 0,1 a 0,5. La presente invención proporciona además una cápsula de envoltura dura que contiene ibuprofeno, preferentemente transparente, que contiene una solución que comprende, basada en el peso total de la solución, a) de 35 a 75% en peso de ibuprofeno, b) de 1 a 10% en peso de un hidróxido alcalino, y c) de 15 a 55% en peso de un emulsionante seleccionado entre polioxietileno-alquil-éteres, triglicéridos de cadena media, ésteres de propi-lenglicol, ésteres de glicerilo, ésteres de sorbitán, derivados de polioxietileno-aceite de ricino, ésteres de polioxietileno-sorbitán-ácidos grasos, estearatos de polioxietileno, aceite de ricino o sus mezclas, en las que la relación en moles entre el hidróxido alcalino b) e ibuprofeno a) es de 0,1 a 0,5. Como componente del apartado a) se usa ibuprofeno según la invención en una cantidad de 35 a 75% en peso, preferentemente de 40 a 55% en peso, lo más preferentemente de 45 a 50% en peso, con respecto al peso total de la solución. En la presente invención, es usado en general ibuprofeno en forma de mezcla racémica. Como componente del apartado b) se usa un hidróxido alcalino en una cantidad de 1 a 10% en peso, preferentemente 1 a 5% en peso, con respecto al peso total de la solución. El hidróxido alcalino usado como componente b) en la presente invención es preferentemente hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH) o sus mezclas. El hidróxido alcalino más preferido según la invención es KOH. En una modalidad preferida de la invención, el KOH es usado en una cantidad de 0,2 a 0,35 moles por mol de ibuprofeno, es decir, 0,2 a 0,35 equivalentes-moles de hidróxido alcalino por mol del agente farmacéutico ibuprofeno. Como componente c) según la invención se usan 15 a 55% en peso, con respecto al peso total de la solución de emulsionantes seleccionados entre polioxietileno-alquil-éteres, triglicéridos de cadena media, ésteres de propilenglicol, ésteres de glicerilo, ésteres de sorbitán, derivados de polioxieti- leno-aceite de ricino, ésteres de polioxietileno-sorbitán-ácidos grasos, esteara-tos de polioxietileno o sus mezclas. Los éteres de polioxietileno-alquilo preferidos según la invención son polioxil-2-cetil-éter, polioxil-10-cetil-éter, polioxil-20-cetil-éter, polioxil-4-lauril-éter, polioxil-23-lauril-éter, polioxil-2-oleil-éter, polioxil-10-oleil-éter, po-lioxil-20-oleil-éter, polioxil-2-estearil-éter, polioxil-10-estearil-éter, polioxil-20-estearil-éter, polioxil-1 OO-estearil-éter o polioxil-20-cetoestearil-éter. Los triglicéridos de cadena media preferidos son triglicéridos ca-prílicos/cápricos como aceite MTC, Miglyol® 812. Es especialmente preferido Miglyol 812. El éster de propilenglicol preferido es dicocoato de propilenglicol, diestearato de propilenglicol, dioctanoato de propilenglicol, dipelargonato de propilenglicol, diundecanoato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, monohidroxiestearato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, monomiristato de propilenglicol o monooleato de propilenglicol. Es especialmente preferido el monolaurato de propilenglicol. Los ésteres de glicerilo preferidos son monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo o palmitoestearato de glicerilo. Es especialmente preferido el monooleato de glicerilo. El éster de sorbitán preferido es di-isoestearato de sorbitán, di-oleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, mono-isoestearato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, sesqui-isoestearato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, sesquiestearato de sorbitán, tri-isoestearato de sorbitán, trioleato de sorbitán o triestearato de sorbitán. Es especialmente preferido el trioleato de sorbitán. Los derivados preferidos de polioxietileno-aceite de ricino son polioxil-5-aceite de ricino, polioxil-9-aceite de ricino, polioxil-15-aceite de rici-no, polioxil-35-aceite de ricino, polioxil-40-aceite de ricino, polioxil-40-aceite de ricino hidrogenado o polioxil-60-aceite de ricino hidrogenado. Son especialmente preferidos polioxil-35-aceite de ricino (Cremophor® EL) o polioxil-40-aceite de ricino hidrogenado (Cremophor® RH40). Los ésteres preferidos de polioxietileno-sorbitán-ácidos grasos son polisorbato 20, polisorbato 21, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61 , polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85 o polisorbato 120. Es especialmente preferido el polisorbato 60. Los estearatos de polioxietileno preferidos son polioxil-6-estearato, polioxil-8-estearato, polioxil-12-estearato o polioxil-20-estearato. La densidad del emulsionante del apartado c) puede variar dentro de un amplio intervalo, pero generalmente está en el intervalo de 0,85 a 1 ,1 a 60°C. Preferentemente, el emulsionante del apartado c) es un derivado de polioxietileno-aceite de ricino, es especialmente preferido el polioxil-35-aceite de ricino (Cremophor® EL) o polioxil-40-aceite de ricino hidrogenado (Cremophor® RH40) en una cantidad de 40 a 55, en particular 45 a 50% en peso de la composición completa. En una modalidad especialmente preferida el derivado de po- lioxietileno-aceite de ricino es usado en una cantidad de 10 a 40%, más preferentemente de 15 a 35% en peso mezclado con triglicéridos de cadena media de 7 a 35% en peso, preferentemente 10 a 25% en peso, lo más preferentemente 12 a 18%) en peso de la composición completa y en la que es espe-cialmente preferido el triglicérido caprílico/cáprico Miglyiol® 812. La solución según la presente invención que comprende los componentes a), b) y c) y/o agua y/o otros ingredientes es preferentemente transparente y tiene en general una viscosidad a 25°C en el intervalo de 500 a 5000 cps, preferentemente de 1000 a 4000 cps y, lo más preferentemente, de 1200 a 2500 cps. En un aspecto, la presente invención proporciona una cápsula de envoltura dura que contiene ibuprofeno que contiene la solución anteriormente mencionada que comprende los componentes a) a c) y/o agua y/o otros ingredientes. La cápsula de envoltura dura es un sistema comprendido por la formulación de ibuprofeno y la envoltura de la cápsula usada para encapsular la formulación de ibuprofeno. Como tal, no solamente es crítica la formulación de ibuprofeno para producir las características deseadas de biodisponibilidad, sino que la composición de la envoltura es crítica también en cuando que de-be ser compatible con la formulación de ibuprofeno. La capacidad potencial de interacciones de relleno-envoltura podrían dar lugar a la inestabilidad tanto física como química de la cápsula química. Consecuentemente, la composición de la envoltura utilizada para formar la cápsula para la forma de dosifica- ción de ibuprofeno es también crítica para la presente invención. Por lo tanto, la presente invención utiliza una cápsula de envoltura dura que consiste en el material formador de película anteriormente mencionado. Preferentemente, la cápsula de la presente invención es transparente. Las cápsulas de envoltura dura para un relleno líquido tienen habitualmente un volumen de 0,3 a 1 ,0 mi. El volumen disponible es en general de 85-95% en volumen. En comparación con las cápsulas blandas, la ab-sorción de humedad de las cápsulas de envoltura dura es habitualmente muy inferior a la de las cápsulas blandas. En el procedimiento de encapsulación de cápsulas duras, la cápsula es habitualmente prefabricada y suministrada vacía, mientras que en la cápsula blanda, la encapsulación y el relleno tienen lugar de forma simultá-nea. Pueden ser usados diversos métodos para sellar las cápsulas de envoltura dura según la invención. Los métodos preferidos son el recubrimiento usando un recubrimiento que consiste en un material formador de película como se mencionó anteriormente para la envoltura de cápsulas y sellar usan-do una solución hidroalcohólica. El recubrimiento de cápsulas de envoltura dura es bien conocido en la técnica. Las cápsulas son rectificadas en primer lugar y seguidamente se hacen pasar una vez o dos veces sobre una rueda que gira en un gaño de gelatina. Una cantidad de gelatina es recogida por la rueda dentada y es aplicada a la unión de la tapadera y la estructura. Las cápsulas permanecen en portadores individuales para el secado. Según la invención, es preferido el sellado de la cápsula de en-voltura dura que está basado en la disminución del punto de fusión de la gelatina mediante la aplicación de humedad a la zona entre la estructura de la cápsula y la tapadera. Por tanto, en una modalidad preferida de la presente invención, se contempla un método en el que las cápsulas son rellenadas y seguidamen-te son selladas pulverizando una pequeña cantidad de una mezcla de agua/etanol en la tapadera y superficie interfacial de la estructura, seguido de calentamiento para fundir conjuntamente las dos partes de la cápsula. Los instrumentos para realizar la encapsulación según los métodos anteriores están disponibles en el comercio. Las cápsulas de la presente invención no mostraron ningún carácter quebradizo en las cápsulas determinado según Cadé y Madit, en la publicación "Liquid Filling in Hard Gelatin Capsules - Preliminary Steps", Bulletin Technique Gattefossé, 1996, cuando se almacenaron a 30% y 50% de humedad relativa durante cuatro semanas. Usando la solución de la presente invención, es posible preparar una dosificación unitaria de ¡buprofeno en una cápsula de envoltura dura de dos piezas, en la que la solución de relleno contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de ibuprofeno disuelto en la misma. Las dosificaciones admi- nistradas variarán dependiendo del agente farmacéutico ácido empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado, la talla, edad y peso del paciente que esté siendo tratado y similares. La invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos. Los porcentajes proporcionados en la presente memoria descriptiva se refieren al peso total de la solución.

EJEMPLOS Ejemplo 1 En el Ejemplo 1 se usaron 3,0 equivalentes-moles de KOH y 5% de Miglyol®. La viscosidad a 25°C era 1900 cps y a 35°C 836 cps.

En el Ejemplo 2 se usaron 0,3 equivalentes-moles de KOH y 15% de Miglyol. La viscosidad era 2140 cp a 25°C.

Análogamente a los Ejemplos 1 y 2, se produjeron ejemplos que correspondían a las siguientes composiciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. - Composición farmacéuticamente aceptable para rellenar con líquidos cápsulas de envoltura dura que comprende, basada en el peso total de la composición, a) de 35 a 75% en peso de ibuprofeno, b) de 1 a 10% en peso de un hidróxido alcalino, y c) de 15 a 55% en peso de un emulsionante seleccionado entre polioxietileno-alquil-éteres, triglicéridos de cadena media, ásteres de propilen-glicol, ásteres de glicerilo, ásteres de sorbitán, derivados de polioxietileno-aceite de ricino, ásteres de polioxietileno-sorbitán-ácidos grasos, estearatos de polioxietileno, aceite de ricino o sus mezclas, en la que la relación en moles entre el hidróxido alcalino b) y el ibuprofeno a) es de 0,1 a 0,5.

2. - Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que el emulsionante del apartado c) es un derivado de polioxietileno-aceite de ricino.

3. - Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, en ia que el emulsionante del apartado c) es polioxil-35-aceite de ricino o polioxil- 40-aceite de ricino hidrogenado.

4. - Una composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el emulsionante del apartado c) está contenido en una cantidad de 45 a 50% en peso.

5. - Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que el emulsionante del apartado c) es una mezcla de un derivado de po-lioxietileno-aceite de ricino y un triglicérido de cadena media.

6. - Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que el emulsionante del apartado c) es una mezcla de polioxil-35-aceite de ricino o polioxil-40-aceite de ricino hidrogenado con triglicérido capríli-co/cáprico.

7. - Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que el derivado de polioxietileno-aceite de ricino está contenido en una cantidad de 15 a 35% en peso y el triglicérido de cadena media está contenido en una cantidad de 12 a 18% en peso.

8. - Una cápsula dura farmacéutica rellena con líquido, que contiene una composición que comprende, basada en el peso total de la composición, a) de 35 a 75% en peso de ibuprofeno, b) de 1 a 10% en peso de un hidróxido alcalino, y c) de 15 a 55% en peso de un emulsionante seleccionado entre polioxietileno-alquil-éteres, triglicéridos de cadena media, ésteres de propilen-glicol, ésteres de glicerilo, ésteres de sorbitán, derivados de polioxietileno-aceite de ricino, ésteres de polioxietileno-sorbitán-ácidos grasos, estearatos de polioxietileno, aceite de ricino o sus mezclas, en las que la relación en moles entre el hidróxido alcalino b) y el ibuprofeno a) es de 0,1 a 0,5. 9.- Una cápsula dura farmacéutica rellena con líquido, que con tiene una composición según la reivindicación 4. 10 - Una cápsula dura farmacéutica rellena con líquido, que con tiene una composición según la reivindicación 7.