JPH0830006B2

JPH0830006B2 - ビタミン類、食事療法用補助食品等を含むソフトゲル用エタノ−ル充填製剤

Info

Publication number: JPH0830006B2
Application number: JP62216277A
Authority: JP
Inventors: ブロックスヴェルネル
Original assignee: アールピーシーラーコーポレーション
Priority date: 1986-08-29
Filing date: 1987-08-29
Publication date: 1996-03-27
Anticipated expiration: 2011-03-27
Also published as: GR3003036T3; EP0257386B1; DE3629386C2; KR930008955B1; EP0257386A3; DE3774210D1; AU7765587A; ATE68967T1; AU607434B2; CA1296628C; JPS63132826A; ES2025601T3; US4888239A; DE3629386A1; KR880002512A; EP0257386A2

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、ゼラチン、所望により可塑剤及び少なくと
も一つの活性物質及び／又は食事療法剤又は食品ととも
に混合溶媒を含むカプセル充填物を含有するエンベロー
プ又はシェルより成るハードシェル、ソフトシェル両方
のゼラチンカプセル、又はソフトゲルに関するものであ
る。

〔従来の技術〕

ソフトゼラチンカプセル又はソフトゲルは主として液
体を含ませるために使用されるが、その中で活性成分
は、溶解又は懸だく状態で存在する。使用する充填用材
料には、通常植物油、動物油、及び鉱油、液状炭化水
素、エーテル系油、及びポリエチレングリコールが含ま
れる。脂肪及びろうも、また稠度を増加させるために通
常充填物に使用され又は加えられる。

近年、液体や糊のような充填物質をハードゼラチンカ
プセルに充填するための工程もまた開発された。

活性物質を適切な溶液に溶解させ、封入溶液を患者に
投与することができれば、特に生体利用率が高い薬理学
的に活性な物質をゼラチンカプセルの充填に用いること
ができるようになろう。溶媒としては、しかしながら、
一方で人体への応用が許容できるものであり、もう一方
でゼラチンシェル又はエンベロープの安定性を損なわな
いものである佐剤（adjuvant）のみが問題となる。

西独国出願公開第3307353号中に記載されているよう
に、平均分子量600を有するポリエチレングリコールと
ともにグリセリド及び／又は1,2−プロピレングリコ
ールを溶媒として含むソフトゼラチンカプセル又はソフ
トゲルが知られている。これらのソフトゼラチンシェル
は大変有用であることがわかった。しかし、このような
ポリエチレングリコールは、いくつかの活性物質に不適
な溶媒であると考えられる。ポリエチレングリコール中
では化学的に不安定なスルホンアミド又は有機ヨウ素化
合物等の鋭敏な活性物質がある。

さらに、例えばフェノール又はフェノバルビタールの
ようなポリエチレングリコールのエトキシ基（ethoxy
l）とこれら活性物質の間に錯体（complex）が生成し、
結果として該錯体が該活性物質の生体利用率を減少させ
るような多くの活性物質が知られている。またポリエチ
レングリコール中に充分可溶でないため、ペンテトラゾ
ール等の場合、事実上より多量の活性物質が投与され
る。

〔発明の内容〕

従って、本発明の目的は、良質の溶媒能力（solvent
power）を持ち、エトキシ基と望まれない錯体を形成し
ないもので、人間に投与可能な溶媒を見い出すことであ
る。

エタノールは、多くの薬学的に活性な物質の良溶媒と
して知られており、滴下溶液の製造にしばしば使用され
ている。それに反して、これまでエタノールは、個別投
与ゼラチンカプセル溶媒としては、十分高濃度では使用
できなった。というのは、濃縮されたエタノールが製造
後カプセルのゼラチンシェル又はエンベロープにより吸
収され、ゼラチンシェルがそれにより軟化し、変形する
結果、変形したゼラチンシェルのカプセルは取引市場で
受け入れられなくなるためであった。

チェッチュ・リンデンバルト（Czetsch-Linden-wai
d）及びファーリッヒ（Fahrig）、アルツナイカプセル
ンオーレンドリフ（Arzneikapseln Aulenderf）34頁1
962年によると、低級脂肪族アルコールを約5wt％までな
らカプセルに注入することができる。西独国出願公開第
3509741号によると、特別の処方の場合、ポリエチレン
グリコールの混合物中、最高10％のエタノールをゼラチ
ンカプセルに注入することができる。しかし、該文献中
の実施例には、たった7wt％のエタノール含有量のもの
についてしか記載がなった。これは、ヨーロッパ特許第
0170623号により確認され、この文献ではエタノールが
活性物質ジヒドロ−（バル）²−シクロスポリン（dihyd
ro-（val）²−cyclosporine）用溶媒として使用され
た。飲料溶液は、10〜12wt％のエタノールを含むのに対
し上記実施例２のソフトゼラチンカプセルは、たった２
〜5wt％含むだけであった。

今回、5wt％より上で約50wt％までのエタノールを含
有するエタノール混合物についても、もし混合溶媒が少
なくとも20wt％より上で約95wt％までの６〜18個の炭素
原子数を有する脂肪酸の部分グリセリドを含有すれば、
エチレングリコールを添加することなくカプセル化する
ことができ安定な製剤を製造することができるというこ
とが、驚くべきことに見い出された。エタノールの好ま
しい範囲は、約10〜30wt％であり、脂肪酸の部分グリセ
リドの好ましい範囲は、40〜90wt％である。６〜12個の
炭素原子数を有する脂肪酸の部分グリセリド及び／又は
リシノール酸エステルを使用するのが好ましい。

好ましい実施態様本発明の主題であるゼラチンカプセルは、活性物質、
食事療法剤又は食品及び混合溶媒を含有する充填物を包
含するゼラチンシェルを含み、混合溶媒は約５〜50wt％
の（好ましくは10〜30wt％の）エタノール、約20〜95wt
％の（好ましくは40〜90wt％の）６〜18個の炭素原子数
を有する脂肪酸の１又はそれ以上の部分グリセリドを含
む。充填物に有用な部分グリセリドには、モノグリセリ
ド、ジグリセリドとともにそれらの混合物も含まれる。
適当な市販の製品には、例えば、グリセリンモノカプリ
レート（インビター（imwitor）308、ダイナミトノー
ベル社）、グリセリンモノジカプリレート（インビター
（Imwitor）908）、グリセリンモノジカプリレート及び
グリセリンモノジカプレート（インビター（Imwitor）7
42）を含む混合物、並びにリシノール酸（ソフティゲン
（Softiger）701及びリラニット（Rilanit））の部分グ
リセリドを含む混合物が含まれる。

これら部分グリセリドは容易にエタノールと混和し、
混合溶媒中10％より上のエタノール量をゼラチンエンベ
ロープの安定性をそこなうことなく含有させることがで
きる。

本発明のゼラチンカプセルは、エタノールと部分グリ
セリドの混合物中に活性物質を溶解させて製造される。
エタノール−部分グリセリド混合物は、親油性成分のみ
ならず親水性成分とも混和するので、活性物質又はカプ
セルのゼラチンシェルの安定性を損わない限り、種々の
脂肪酸のトリグリセリド又はプロピレングリコール等の
種々の添加物を、必要に応じて使用することができる。

本発明の溶液は、ハードゼラチンカプセルとともにソ
ルトゼラチンカプセルにも充填することができる。ソフ
トゼラチンカプセルのエンベロープは、通常グリセリ
ン、プロピレングリコール、ソルビット又はソルビタン
等のゼラチンに加えて１又はそれ以上の可塑剤を含有す
る。該シェルは、染料、防腐剤、芳香剤、砂糖及び他の
ポリオールを含むことができる。

ソフトゼラチンカプセル又はソフトゲルを使用すると
きは、ロータリーダイプロセス、J.P.スタンレー（Stan
ley）著“II、ソフトゼラチンカプセル（Soft Gelatin
Capsules）"360〜384頁、セオリーアンドプラクテ
ィスオブインダストリアルファーマシー（The Th
eory and Practice of Industrial Pharmacy）のような
従来の手法により同時に製造し、充填物を充填すること
ができる。ソフトゲルカプセル又はソフトゲルは、慣例
的にゼラチン、グリセリン又はソルビット等の可塑剤、
及び水を含んでいる。また、ゼラチンシェルは通常、例
えばメチル又はプロピルパラベン（prabens）のような
防腐剤を含んでいる。パラベンは、シェル配合物の総量
に比べ少量、シェル配合物中に混入させる。通常のソフ
トゼラチンカプセルは、150〜200のブルーム値（bloomi
ng value）を有するゼラチンシェルを使用しているが、
ブルーム値は変化することがある。充填物質は、巾広く
変化しても良く薬剤、食事療法用補助食品、ビタミン等
の単位投薬量をしばしば液状で含んでも良い。カプセル
は、通常、水の助けで容易にのみこむことができるよう
な大きさと形状に作られている。

本発明を、さらに以下の実施例により説明する。

実施例１グリセリンモノカプリレート（インビター（Imwito
r）308）300mg及びエタノール150mgの混合物を、ロータ
リーダイプロセスによる既存の方法でソフトゼラチ
ンカプセル内に充填し、該カプセルを乾燥した。次にカ
プセルエンベロープ内のエタノールを分析し、エタノー
ル含有量4.5％を見い出した。カプセルは物理的に安定
であり、カプセル形状及びカプセルの硬さは良好であっ
た。

比較例１実施例１と同様にエタノール400mgをソフトゼラチン
カプセル内に入れた。エタノール乾燥後、カプセルエン
ベロープの内容物は14.0％であった。このカプセルは物
理的に不安定で、エタノールの損失のため変形し、縮退
していた。

比較例２実施例１と同様に、中鎖トリグリセリド（ミグリオー
ル（Miglyol）812）350mgとエタノール100mgの混合物を
ソフトゼラチンカプセル内に入れた。エタノール乾燥
後、カプセルエンベロープ内容量は11.8％であった。カ
プセルは物理的に不安定であった。それらは、柔らかく
て変形していた。

実施例２グリセリンモノ／ジオレエート300mg及びエタノー
ル150mgの混合物を、実施例１と同様にソフトゼラチン
カプセル内に入れた。エタノール乾燥後カプセルエンベ
ロープの内容量は7.8％であった。上記カプセルの形状
は満足のゆくものであったが、カプセルは、エンベロー
プ内の高エタノール含有量のため、実施例１のものより
柔らかかった。

実施例３平均重量97mgを有するＯサイズのハードゼラチンカプ
セルに、グリセリドモノカプリレート（インビター（Im
witor）308）80％とエタノール20％の混合物を入れ、ゼ
ラチンのフィラメントでシールした。一週間後、カプセ
ルエンベロープのエタノール含有量を一週間後分析し
た。カプセル薬袋は、カプセル薬袋97mgあたりエタノー
ル２％を含んでいた。

比較例３実施例３のＯサイズハードゼラチンカプセルに、中鎖
トリグリセリド（ミグリオール（Miglyol）812）80％と
エタノール20％の混合物を入れ、ゼラチンフィラメント
でシールした。一週間後、カプセルエンベロープのエタ
ノール含有量は、カプセル薬袋97mgあたり11.1％であっ
た。

実施例４ペンテトラゾール 100mg エタノール 20mg インビター742 100mg 充填重量 220mg エタノールを溶媒インビター742に添加し、混合物中
にペンテトラゾールを溶解した。該最終溶液をサイズ４
ミニム（size 4 minims）のソフトゼラチンカプセルに
充填した。乾燥したカプセルは、カプセルの硬さ、およ
びカプセルの外観については問題はなかった。

実施例５フェノバルビタール 15.0mg エタノール 50.0mg グリセリンモノリシノレート 150.0mg （ソフチゲン（Softigen）701）充填重量 215.0mg フェノバルビタールをエタノールとグリセリンモノリ
シノレートの混合物中に溶解させ、ソフトゼラチンカプ
セル中に入れた。このカプセルは、カプセルの硬さ及び
カプセルの外観については問題はなかった。

前記において、本発明の好ましい実施態様の詳細な説
明を記載したが、当業者に自明のすべての等価な事項
は、特許請求の範囲記載の発明の範囲に含まれると理解
される。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）少なくとも5wt％のエタノールと
少なくとも20wt％の、６〜18個の炭素原子を有する脂肪
酸の部分グリセリドを含む溶媒、及び活性物質を含有す
る充填物と、（ｂ）ゼラチンシェル、を有するカプセル。
【請求項２】活性物質が食事療法用物質である特許請求
の範囲第１項記載のカプセル。
【請求項３】活性物質が補助食品である特許請求の範囲
第１項記載のカプセル。
【請求項４】活性物質が薬学的物質である特許請求の範
囲第１項記載のカプセル。
【請求項５】エタノールが約５〜50wt％存在し、脂肪酸
の部分グリセリドが約20〜95wt％存在する特許請求の範
囲第１項記載のカプセル。
【請求項６】エタノールが約10〜30wt％存在し、脂肪酸
の部分グリセリドが約40〜90wt％存在する特許請求の範
囲第１項記載のカプセル。
【請求項７】脂肪酸の部分グリセリドが６〜12個の炭素
原子を有する特許請求の範囲第１項記載のカプセル。
【請求項８】脂肪酸の部分グリセリドがリシノール酸エ
ステル（ricinoleate acid）である特許請求の範囲第１
項記載のカプセル。
【請求項９】活性物質を、少なくとも5wt％エタノール
及び６〜18個の炭素原子数を有する脂肪酸の部分グリセ
リドを少なくとも20wt％含む溶媒に溶解し、該溶液をゼラチンカプセルに充填する工程を含む、ゼラ
チンシェルと該ゼラチンシェル内に封入された充填物質
を含んだタイプのゼラチンカプセルの製造方法。
【請求項１０】活性物質が食事療法用物質である特許請
求の範囲第９項記載のゼラチンカプセルの製造方法。
【請求項１１】活性物質が補助食品である特許請求の範
囲第９項記載のゼラチンカプセルの製造方法。
【請求項１２】活性物質が薬学的物質である特許請求の
範囲第９項記載のゼラチンカプセルの製造方法。
【請求項１３】エタノールが約５〜50wt％存在し、脂肪
酸の部分グリセリドが約20〜95wt％存在する特許請求の
範囲第９項記載のゼラチンカプセルの製造方法。
【請求項１４】エタノールが、約10〜30wt％存在し、脂
肪酸の部分グリセリドが約40〜90wt％存在する特許請求
の範囲第９項記載のゼラチンカプセルの製造方法。
【請求項１５】脂肪酸の部分グリセリドが６〜12個の炭
素原子を有する特許請求の範囲第９項記載のゼラチンカ
プセルの製造方法。
【請求項１６】脂肪酸の部分グリセリドがリシノール酸
エステルである特許請求の範囲第９項記載のゼラチンカ
プセル製造方法。