MXPA03006404A

MXPA03006404A - Composiciones quimioterapeuticas de microemulsion de paclitaxel con biodisponibilidad oral mejorada.

Info

Publication number: MXPA03006404A
Application number: MXPA03006404A
Authority: MX
Inventors: Gao Ping
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2001-01-18
Filing date: 2002-01-14
Publication date: 2004-12-02
Also published as: NZ539046A; WO2002064132A2; EP1365759A2; JP2004520398A; CA2434641A1; PE20020833A1; AR032642A1; WO2002064132A3; ZA200305086B

Abstract

Se proporcionan composiciones farmaceuticas adecuadas para administracion oral que comprenden paclitaxel, un solvente, un tensioactivo, un polimero celulosico sustituido y opcionalmente, pero de manera preferible un inhibidor de glucoproteina P; la composicion puede comprender ademas un diglicerido o una mezcla de diglicerido y monoglicerido; la composicion genera una microemulsion supersaturada de paclitaxel cuando se pone en contacto con agua, lo que resulta en una biodisponibilidad oral mejorada de paclitaxel.

Description

COMPOSICIONES QUIMIOTERAPEUTICAS DE ICROEMULSION DE PACLITAXEL CON BIODISPONIBILIDAD ORAL MEJORADA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona generalmente con formulaciones de agentes quimioterapéuticos y de manera mas específica con formulaciones de paclitaxel y análogos del mismo para administración oral.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El paclitaxel es un agente quimioterapéutico clínicamente eficaz para el tratamiento de diversos cánceres. Sin embargo, debido a que el paclitaxel tiene una hidrosolubilidad muy baja (-10 pg/ml) lo cual, debido a una carencia en una funcionalidad química adecuada para formación de sal, no puede aumentarse por ajuste de pH, la elaboración de formulaciones de paclitaxel ha demostrado ser difícil. Como un resultado, la mayor parte de la investigación en cuanto a formulación conocida en la técnica se ha basado en el uso de cosolventes, surfactantes y excipientes (es decir, ciclodextrina) para formulaciones intravenosas (IV). Además, también se ha reportado que la biodisponibilidad oral de paclitaxel es muy baja y como un resultado no hay en el mercado una formulación oral de paclitaxel.

Una de las formulaciones intravenosas (IV) de paclitaxel disponibles comercialmente se comercializa bajo el nombre comercial TaxolMR por Bristol-Myers/Squibb. TaxolMR contiene 6 mg/ml de paclitaxel, 527 mg/ml de un surfactante (Cremophor EL, un aceite de ricino polietoxilado) y 49.7% (v/v) de etanol absoluto. Esta formulación requiere una dilución de 5 a 20 veces con dextrosa 5% o una solución de NaCI 0.9% la cual después se administra por infusión intravenosa al paciente. Debido al bajo contenido de medicamento en la formulación de Taxol, se administra un gran volumen de formulación al paciente con el fin de proporcionar la dosis terapéutica requerida (-135-170 mg/m2). También es digno de hacer notar que la cantidad de Cremophor EL es necesario para administrar la dosis necesaria de paclitaxel en las formulaciones de Taxol es considerablemente elevada (88 mg de Cremophor EL de paclitaxel) y este vehículo ha provocado graves reacciones pseudoanafilácticas que ponen en peligro la vida en animales y humanos, incluso sin paclitaxel. Además, también se ha observado que la formulación de Cremophor/etanol de paclitaxel precipita cuando se diluye con fluido de infusión y que en algunas composiciones se forman precipitados fibrosos, cuando se almacena por períodos prolongados de tiempo. La información adicional respecto a las desventajas de las composiciones de paclitaxel que contienen concentraciones elevadas de Cremophor se pueden encontrar en la Patente de E.U.A. No. 5,504,102 para Agharkar et al. Para disminuir los graves efectos colaterales de las formulaciones de paclitaxel/cremophor, con frecuencia se requiere que los pacientes reciban una medicación previa o un tiempo de duración de infusión de paclitaxel prolongado superior a 24 horas. Sin embargo, estas medidas presentan inconvenientes importantes. Por ejemplo, una duración de infusión prolongada no resulta cómoda para pacientes y es costosa debido a la necesidad de supervisar a los pacientes durante la totalidad de la duración de la infusión de 6 a 24 horas y la estadía prolongada del paciente en el hospital o en la clínica de tratamiento. De manera similar, la medicación previa aumenta la incomodidad del paciente e incrementa los costos y la duración del tratamiento. Además, tales medidas habitualmente no eliminan completamente los efectos colaterales. La Patente de E.U.A. No. 5,641 ,803 para Canetta et. al. describe un método para administrar dosificaciones de paclitaxel de aproximadamente 35 mg/m2 por infusiones que tienen una duración menor de 6 horas. Este método requiere el tratamiento previo de los pacientes con esteroides, antiistaminas y antagonistas del receptor H2 en cantidad suficiente para impedir las reacciones pseudoanafilácticas mortales. Las Patentes de E.U.A. No. 6,136,846 y 6,319,934 describen una formulación oral de paclitaxel que comprende paclitaxel, un solvente y un solubilizante miscible en agua farmacéuticamente aceptable que forma miscelas, el solubilizante se selecciona del grupo que consiste de solubilizantes que tienen las estructuras generales: R1 COOR2, R1 CONR2 y R1 COR2, en donde R1 es un alcano, alqueno o alquilo de 3 a 50 átomos de carbono hidrofóbico y R2 es una porción hidrofílica y en donde el solubilizante se selecciona de manera que no tenga una pKa menor de aproximadamente 6. La concentración de paclitaxel en la composición que se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,136,846 y 6,319,943 es de 5-20 mg/g. La Patente de E.U.A. No. 5,648,090 para Rahman et. al. describe un derivado de paclitaxel encapsulado liposómico o un derivado antineoplásico del mismo que se utiliza para llevar a cabo un método terapéuticamente mejorado para tratar el cáncer y que se puede utilizar ventajosamente combinado con hipertermia. Los liposomas confieren estabilidad aumentada y características de solubilidad al paclitaxel o a los derivados del mismo. La Patente de E.U.A. No. 5,424,073 para Rahman et. al. describe un derivado de paclitaxel encapsulado liposómico o un derivado antineoplásico del mismo que comprende un material que forma liposomas, cardiolipina, paclitaxel y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El material formador de liposomas es fosfatidilcolina, colesterol y similares y los liposomas que se forman de esta manera pueden tener una carga positiva, negativa o neutra. Los liposomas confieren estabilidad y solubilidad aumentadas al paclitaxel o a los derivados del mismo. La Patente de E.U.A. No. 6,090,955 para Reszka et. al. describe una composición de paclitaxel encapsulada con liposomas que comprende una concentración elevada de paclitaxel con una alta estabilidad y por lo tanto un efecto terapéutico elevado. La invención involucra el desarrollo de formas específicas de encapsulación de paclitaxel y el uso de estas, opcionalmente combinadas con otras sustancias en el tratamiento de diversos tipos de tumores. El liposoma consiste de un lípido, un material anfifíiico, un polímero y un líquido portador o de vehículo. El paclitaxel encapsulado en liposomas se caracteriza porque se prepara para homogeneización a alta presión o por elaboración de formulación en aerosol. La Patente de E.U.A. No. 5,415,869 para Straubinger et. al. describe una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de pacientes con cáncer, que comprende por lo menos un taxano y una mezcla de uno o más fosfolípidos cargados negativamente y uno o más fosfolípidos zwiteriónicos (es decir, neutros). Esta mezcla atrapa al taxano en lo que se considera es un liposoma. La mezcla contiene una relación de fosfolípidos cargados negativamente respecto a fosfolípidos zwiteriónicos de 1 :9 a 7:3. El paclitaxel está presente en una cantidad de 1.5-8.0 moles por ciento de taxano. La composición está en forma de partículas que tienen un tamaño de 0.025 a 10 micrómetros sustancialmente sin cristales de taxano. Uno de los fosfolípidos cargados negativamente es difosfatidilcolina, es decir, cardiolipina. La Patente de E.U.A. No. 5,683,715 para Boni et. al. describe formulaciones liposómicas de taxano en donde el lípido liposomico es una fosfatidilcolina; estas formulaciones son útiles para tratar a animales con cáncer. La Patente de E.U.A. No. 5,728,687 para Bissery et. al. describe composiciones farmacéuticas que tienen sinergia terapéutica que comprende paclitaxel o taxótero, o análogos de los mismos, combinados con por lo menos otra sustancia terapéuticamente útil para tratar enfermedades neoplásicas. La otra sustancia terapéutica se selecciona del grupo que consiste de un agente alquilante, epidofiloptoxina y antimetabolito o un alcaloide de vinca. La Patente de E.U.A. No. 6,096,331 para Desai et. ai. describe y reclama composiciones y métodos que son útiles para la administración in vivo de taxano, en donde el taxano se formula con un material biocompatible polimérico tal como albúmina sérica humana. Las composiciones están sustancialmente libres de cremophor y de esta manera se pueden tratar diversos tumores neoplásicos. La Patente de E.U.A. No. 5,908,835 para Bissery describe composiciones antitumorales que comprenden paclitaxel, taxótero o sus derivados en combinación con un antibiótico de antaciclina, la combinación tiene una actividad farmacológica sinergística mayor que el efecto aditivo esperado de sus componentes individuales. Las Patentes de E.U.A. Nos. 5,665,382 y 4,498,421 para Grinstaff describen y reclaman composiciones farmacéuticas en las cuales un agente activo se encapsula dentro de una cubierta polimérica cuyas dimensiones en sección transversales no mayor de 10 µ. La cubierta consiste de un material biocompatible tal como proteínas, lípidos, polisacáridos y ácidos polinucleicos la totalidad de los cuales poseen grupos sulfridilo que se reticulan para formar la cubierta. El agente farmacéutico es cualquiera de los diversos grupos descritos de manera genérica excluyendo a los compuestos anticancerígenos.

Las Patentes de E.U.A. Nos. 5,916,596 y 5,439,686 para Desai et. al. describen composiciones farmacéuticas que comprenden emulsiones de agentes farmacéuticos encapsulados en polímero que incluyen paclitaxel encapsulado en proteína. El polímero es . una proteína, polisacárido, polipéptido o un ácido polinucleico reticulado por enlaces disulfuro. La emulsión es cualquiera de una amplia variedad de solventes orgánicos. De este modo, existe una necesidad evidente de composiciones orales de paclitaxel que se puedan preparar con facilidad, que contengan una alta concentración de paclitaxel pero con una baja concentración de tensioactivos y que provoquen menos efectos colaterales, con una estabilidad mejorada y que tengan una biodisponibilidad oral elevada.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen paclitaxel y análogos de los mismos que poseen alta biodisponibilidad oral. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen paclitaxel y análogos de la misma que generan una solución supersaturada del estado del medicamento in vivo por lo que se incrementa adicionalmente la biodisponibilidad oral de paclitaxel.

Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga una carga elevada de medicamento de paclitaxel para administración conveniente. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que muestren estabilidad física y química adecuadas como formulaciones autoemulsificantes. Otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contengan paclitaxel las cuales puedan provocar menos efectos colaterales en pacientes que reciben las formulaciones Otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar formulaciones farmacéuticas para paclitaxel que contengan menos aceite de ricino polietoxilado. Estos y otros objetivos de la presente invención se llevan a cabo por la presente invención. En consecuencia, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de paclitaxel en una forma de una composición líquida autoemulsificante, que comprende: a) paclitaxel o un análogo del mismo, b) un solvente farmacéuticamente aceptable, c) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, y d) un polímero celulósico sustituido. Las composiciones son autoemulsificables, capaces de generar una emulsión supersaturada o una microemulsión supersaturada cuando se exponen a un medio acuoso tal como agua o un fluido gastrointestinal. La emulsión o una microemulsión permiten la absorción rápida y eficaz del paclitaxel lo que resulta en una biodisponibilidad aumentada de paclitaxel. Las composiciones de la presente invención son principalmente para administración oral. En una modalidad particular, las composiciones comprenden además un diglicérido o una mezcla de diglicérido y monoglicérido. La cantidad de paclitaxel en las composiciones puede ser de hasta aproximadamente 100 mg/g. La carga elevada de paclitaxel en las composiciones permite que se administre a los pacientes un volumen reducido de la composición. Los solventes preferidos de la presente invención incluyen polietilenglicol (serie PEG), propilenglicol, etanol o una mezcla de los mismos. Los tensioactivos preferidos incluyen aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado (Cremophor RH40MR), aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor ELMR) ásteres de ácido graso de polioxietilensorbitano (polisorbatos), poloxámeros (Pluronics) y vitamina E-TPGS 1000, en donde el tensioactivo más preferido es Cremophor ELMR. La relación de paclitaxel respecto al tensioactivo tal como Cremophor en la composición de la presente invención generalmente es menor de 1 :20, esto significa que por cada parte de paclitaxel, se requieren en la composición menos de 20 partes de tensioactivo. La cantidad reducida del tensioactivo en la composición, en comparación con la de la formulación de TaxolMR puede reducir de manera significativa y deseable los efectos colaterales generados por Cremophor.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que muestra las concentraciones de paclitaxel en fluido gástrico simulado (SGF, 0.01 N HCI, pH 2) a partir de composiciones de paclitaxel de 60 mg/g con y sin HPMC durante la disolución de la composición (factor de dilución = 50X), y curvas las cuales 1 y 2 muestran concentraciones de paclitaxel a partir de la composición del ejemplo 2 que contiene 4.76% de HPMC y las curvas 3 y 4 muestran las concentraciones de paclitaxel de la composición del ejemplo 5 que es sustancialmente similar a la del ejemplo 2, excepto que no contiene HPMC. La adición de HPMC en la formulación y genera concentraciones sorprendentemente mayor de paclitaxel en el medio de SGF, lo que genera una solución supersaturada de paclitaxel. La figura 2 es una gráfica que muestra las concentraciones de paclitaxel en muestras de plasma que se toman durante un período de 8 horas, de un grupo de ratas. En un grupo (A), la composición del ejemplo 3 la cual contiene HPMC se administra por vía oral. En un segundo grupo (B), se administra oralmente la formulación comercial de TaxolMR. En un tercer grupo (C) se administra oralmente una composición de paclitaxel (ejemplo 6) sustancialmente similar a la del ejemplo 3 con la excepción mayor de que no contiene HPMC. La dosis total de paclitaxel administrada a cada rata en cada grupo es de 10 mg/kg. En la figura 2, la composición del ejemplo 3 la cual contiene HPMC muestra una absorción rápida con una Cmax elevada de aproximadamente 300 ng/ml en comparación con una Cmax baja (de aproximadamente 13 ng/ml) con una formulación de composición similar sin HPMC (ejemplo 6). Se observa aproximadamente un incremento de 20 veces en la Cmax de la composición del ejemplo 3 y esto se atribuye a la presencia de HPMC. El producto comercial, TaxolMR (BMS), muestra una Cmax únicamente de aproximadamente 26 ng/ml (grupo B en la figura 2), cuando se dosifica oralmente, y esto es aproximadamente 10 veces menor que lo que se obtiene con las composiciones de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las composiciones farmacéuticas novedosas de acuerdo con la presente invención comprenden: a) paclitaxel o un análogo del mismo, b) un solvente farmacéuticamente aceptable, c) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, y d) un polímero celulósico sustituido. Las composiciones de la presente invención son formulaciones líquidas autoemulsificables. El término "formulaciones líquidas autoemulsificables" que se utiliza en la presente se refiere a composiciones líquidas concentradas capaces de generar emulsiones o microemulsiones cuando se mezclan con un medio acuoso suficiente tal como agua, fluidos de infusión, fluido gástrico simulado o fluido gastrointestinal real. El término "fluido gástrico simulado" que se utiliza en la presente, se refiere a una solución acuosa de ácido clorhídrico aproximadamente 0.01 M con aproximadamente cloruro de sodio 0.15 M que tiene un pH de aproximadamente 2. El tamaño de las gotitas de emulsión o microemulsión generadas por las composiciones de la presente invención generalmente son menores de 500 nm y preferiblemente menores de 150 nm. Las composiciones de paclitaxel de la presente invención pueden contener paclitaxel generalmente en una cantidad de hasta aproximadamente 100 mg/g, de manera preferible de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg/g, de manera más preferible de aproximadamente 30 a 70 mg/g, e incluso de manera más preferible de aproximadamente 40 mg/g a aproximadamente 65 mg/g. Los solventes farmacéuticamente aceptables adecuados para la presente invención incluyen polietilenglicol (serie PEG tal como PEG 300, 400, 600, etcétera), propilenglicol, etanol, glicerol, triacetina, glicofurol, carbonato de propileno, dimetilacetamida, dimetilisosorbide, N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos. Los solventes preferidos de la presente invención incluyen polietilenglicol (serie PEG), propilenglicol, etanol o una mezcla de los mismos. La cantidad total del solvente presente en la composición generalmente es de aproximadamente 100 a aproximadamente 700 mg/g, y de manera preferible de aproximadamente 250 a aproximadamente 400 mg/g. Los tensioactivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la presente invención son tensioactivos no iónicos que incluyen aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado (vendido bajo el nombre comercial Cremophor RH40MR), aceite de ricino polioxil 35 (vendido bajo el nombre comercial Cremophor ELMR), ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitano (polisorbatos), poloxámeros (Pluronics), vitamina E-TPGS 1000 (VE-TPGS 1000), polioxietilenoalquiléteres. Solutol HS-15, Tagat TO, 6-oleato de Peglicol, estearatos de polioxietiieno o glicéridos poliglucolizados saturados, la totalidad de los cuales están disponibles comercialmente. Los tensioactivos preferidos incluyen aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado (Cremophor RH40MR), aceite de ricino polioxil 35 hidrogenado (Cremophor ELMR), ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitano (polisorbatos), poloxámeros (Pluronics) y vitamina E-TPGS 1000. La cantidad total del tensioactivo presente en la composición generalmente es de aproximadamente 100 a aproximadamente 700 mg/g y de manera preferible de aproximadamente 300 a aproximadamente 500 mg/g. La relación en peso de paclitaxel respecto al tensioactivo tal como aceite de ricino polietoxilado, en las composiciones de la presente invención, preferiblemente está entre 1 :3 y 1 :20, y de manera más preferible entre 1 :5 y 1 :10, en peso. El contenido de aceite de ricino polietoxilado en relación al contenido de paclitaxel en la composición es considerablemente menor en las composiciones de la presente invención en comparación con la formulación de Taxol R. El término "polímero celulósico sustituido" que se utiliza en la presente, se refiere a un polímero celulósico que tiene por lo menos una porción de grupos hidroxilo sustituibles, sustituidos con grupos metoxilo y/o hidroxipropilo. Hemos descubierto que tales polímeros celulósicos pueden inhibir sustancialmente la precipitación y/o cristalización de paclitaxel o análogos de los mismos cuando la composición se expone a un medio acuoso, tal como fluido gástrico simulado (SGF). El polímero celulósico sustituido como se define en lo anterior funciona, y algunas veces se denomina en la presente como un "inhibidor de cristalización". En consecuencia, las composiciones de la presente invención comprenden por lo menos un polímero celulósico sustituido. Preferiblemente, el polímero celulósico sustituido es sustancialmente hidrosoluble. Los ejemplos de polímeros celulósicos sustituidos preferidos adecuados de la presente invención incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HP C), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, maltodextrina y povidonas. De manera más preferible, el polímero celulósico sustituido es HPMC, HPC, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa y povidonas. Incluso de manera más preferible, el polímero celulósico sustituido es HPMC. Las HPMC adecuadas que son de naturaleza relativamente hidrofílica están disponibles ilustrativamente bajo los nombres comerciales MethocelMR (Dow Chemical Co.) y MetoloseMR (Shin-Etsu Chemical Co.). La HPMC útil en la presente invención preferiblemente tiene una viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 100,000 cps cuando la concentración es de aproximadamente 2% (p/p) en agua. Se prefiere un polímero de HPMC de baja viscosidad. Los polímeros de HPMC que muestran una viscosidad de 3 a 500 cps en agua con una concentración a! 2% son los más preferidos. Los polímeros de HP C varían en grado de sustitución de los grupos hidroxilo disponibles en la estructura principal celulósica por grupos metoxilo y por grupos hidroxipropilo. Con una sustitución de hidroxipropilo cada vez mayor, las HPMC resultantes se vuelven de naturaleza más hidrofílica. Preferiblemente, el polímero de HPMC tiene aproximadamente 15% a aproximadamente 35%, de manera más preferible aproximadamente 19% a aproximadamente 30%, y de manera mucho más preferible aproximadamente 19% a aproximadamente 24% de sustitución metoxilo y tiene aproximadamente 3% a aproximadamente 15%, de manera más preferible aproximadamente 4% a aproximadamente 12%, y de manera mucho más preferible aproximadamente 7% a aproximadamente 12% de sustitución hidroxipropilo. Los ejemplos de las HPMC más preferidas incluyen las HPMC tipos 2208 y 2910 las cuales tienen una viscosidad normal de aproximadamente 1 a 100,000 cps cuando la concentración del polímero es 2% en agua. Un tipo de HPMC especialmente preferido es 2910 que indica aproximadamente 28% a 30% de sustitución metoxilo y aproximadamente 7% a aproximadamente 12% de sustitución hidroxipropilo, y con una viscosidad nominal de aproximadamente 2 a 4000 cps cuando la concentración de HPMC es 2% en agua (p/p).

El polímero celulósico se puede suspender o disolver en la formulación líquida de la invención, o de manera alternativa el polímero celulósico sustituido puede estar presente como un componente de la pared de la cápsula en donde se encapsula la formulación líquida de la invención. En una modalidad, no está presente sustancialmente HPMC u otro polímero celulósico sustituido en el líquido, pero la pared de la cápsula comprende HPMC. La pared de la cápsula preferiblemente comprende, de manera predominante HPMC. El polímero celulósico sustituido está presente en una cantidad suficiente para retardar o inhibir sustancialmente la precipitación y/o cristalización del medicamento cuando se diluye la composición en un medio acuoso. Una cantidad suficiente para "inhibir sustancialmente la precipitación y/o cristalización del medicamento" en la presente significa una cantidad suficiente para impedir, disminuir la velocidad, inhibir o retrasar la precipitación del medicamento de la solución y/o para impedir, inhibir o retardar o retrasar la formación de partículas de medicamento cristalinas a partir del medicamento disuelto. La cantidad específica necesaria del tipo de polímero celulósico sustituido depende de factores tales como el tipo de polímero particular que se utiliza y la concentración de paclitaxel en la composición. Para propósitos prácticos, la cantidad del polímero celulósico sustituido necesario para inhibir la cristalización y/o precipitación del medicamento se puede determinar de acuerdo con la prueba I que se describe posteriormente, la cual también se puede utilizar para determinar si un tipo de polímero particular o una mezcla de polímeros son útiles como un inhibidor de cristalización en una composición particular de la invención.

Prueba I: A. Se coloca un volumen de una composición de prueba, ya sea en forma no encapsulada o encapsulada, que tenga un componente polimérico, en un volumen de fluido gástrico simulado (SGF) para formar una mezcla que tiene una relación fija de aproximadamente 1 g a aproximadamente 2 g de la composición por 100 mi de SGF. B. Se mantiene la mezcla a temperatura constante de aproximadamente 37°C y se agita utilizando paletas tipo II (USP 24) a una velocidad de 75 rpm durante un período de 4 horas. C. En uno o más puntos en el tiempo después de por lo menos aproximadamente 15 minutos de agitación, pero antes de aproximadamente 4 horas de agitación, se extrae una alícuota de la mezcla y se filtra, por ejemplo, a través de un filtro de jeringa AcrodiscMR no estéril, con una membrana Versapor R de 0.8 µ??. D. Se recolecta el filtrado en un recipiente. E. Se mide la concentración del medicamento en el filtrado utilizando cromatografía líquida de alta resolución (CLAR). F. Se repite la prueba de manera idéntica con una formulación comparativa que es sustancialmente similar a la formulación de prueba excepto que carece del componente polimérico. Cuando el componente polimérico en la formulación de prueba está presente como un componente en el líquido solvente, se sustituye en la formulación comparativa por polietilenglícol. Cuando el componente polimérico en la formulación de prueba está presente como un componente de la pared de la cápsula, se sustituye en la formulación comparativa con gelatina. G. Si la concentración de medicamento en el filtrado que resulta de la formulación de prueba es mayor que el filtrado que resulta de la formulación comparativa sin polímero, el componente polimérico presente en la formulación de prueba se considera que inhibe sustancialmente la precipitación y/o cristalización del medicamento en el fluido gástrico simulado. Un inhibidor de cristalización tal como HPMC, cuando está presente en la formulación, generalmente está presente en una cantidad total de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20%, de manera preferible aproximadamente 1 % a aproximadamente 15%, y de manera más preferible aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% en peso de la formulación. Típicamente, cuanto más alta sea la concentración de medicamento en la composición, se requerirá más polímero celulósico para proporcionar un efecto inhibidor de cristalización. En general, el polímero celulósico y el medicamento están presentes en una relación de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 0.1 :1 , preferible de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 0.1 :1 , y de manera mucho más preferible de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 0.5;1 , en peso.

El uso de HPMC como un inhibidor de cristalización, como se proporciona en la presente, mejora ventajosa y sustancialmente la biodisponibilidad de paclitaxel y permite una reducción en la cantidad del tensioactivo el cual se sabe provoca efectos colaterales indeseables cuando se administra oralmente en cantidades grandes. Una composición típica de la presente invención comprende: a) paclitaxel o un análogo del mismo en una cantidad de hasta 100 mg/g; b) un solvente farmacéuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 700 mg/g; c) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 700 mg/g; y d) un polímero celulósico sustituido en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 300 mg/g. En una modalidad preferida, la composición de la presente invención comprende: a) paclitaxel o un análogo del mismo en una cantidad de hasta 100 mg/g; b) un solvente farmacéuticamente aceptable que se selecciona del grupo que consiste de polietilenglicol (serie PEG), propiienglicoi, etanol o una mezcla de los mismos, c) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable que se selecciona del grupo que consiste de aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado, aceite de ricino polioxil 35, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitano, poloxámeros y vitamina E-TPGS 1000; y d) un polímero celulósico sustituido que se selecciona del grupo que consiste de HPMC, HPC, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa y povidonas. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden comprender además un diglicérido o una mezcla de diglicérido y monoglicérido. Los diglicéridos y monoglicéridos adecuados a la presente invención son aquellos que contienen ácidos grasos de una cadena de carbono que tiene 8 a 22 carbonos con 0 a 3 enlaces dobles. Los ejemplos de ácidos grasos adecuados para los diglicéridos y monoglicéridos incluyen ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico y ácido docosahexanoico. Se prefiere que los ácidos grasos que están contenidos en los diglicéridos y monoglicéridos adecuados para la presente invención tengan una cadena de carbono de 16 a 18 átomos de carbono con 1 a 2 enlaces , dobles, tales como el ácido oleico y el ácido linoleico. El diglicérido preferido es dioleina, dilinoleato o una mezcla de dioleina y dilinoleato. El diglicérido más preferido es dioleina. El monoglicérido preferido es monooleina, monolinoleato, o una mezcla de monooleina y monolinoleato. El monoglicérido más preferido es monooleina. La totalidad de los glicéridos de la presente invención son conocidos y se pueden preparar por métodos convencionales. La mezcla de diglicérido y monoglicérido se puede preparar al mezclar el diglicérido y monoglicérido individuales en una proporción relativa apropiada o por hidrólisis parcial del triglicérido o bien por reacción de transesterificación de triglicéridos, o diglicéridos con glicerol. Si se utiliza, el diglicérido en ausencia del monoglicérido en la composición o la mezcla del diglicéndo y el monoglicérido presentes en la composición generalmente es de aproximadamente 10% a aproximadamente 90%, de manera preferible de aproximadamente 40% a aproximadamente 70%o, y de manera más preferible de aproximadamente 50% a aproximadamente 60% en peso, en relación al peso total de la composición. Cuando se utilice en la composición una mezcla de diglicérido y monoglicérido, la relación de diglicérido respecto al monoglicérido (diglicérido: monoglicérido) en peso preferiblemente es de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4. Las composiciones de la presente invención para uso en la administración oral pueden comprender además un inhibidor de glucoproteína P. Mediante el uso de inhibidores de glucoproteína P, el paclitaxel atraviesa con mayor facilidad las células de mucosa del intestino delgado y por lo tanto se absorbe con mayor facilidad a la circulación sistémica. Por lo tanto, en una modalidad preferida, las composiciones de la presente invención comprenden: a) paclitaxel o un análogo del mismo; b) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable; c) un solvente farmacéuticamente aceptable; d) un polímero celulósico sustituido; y e) un inhibidor de glucoproteína P. En otra modalidad preferida, la composición contiene un inhibidor de glucoproteína P, como se define en lo anterior y comprende además un diglicérido o una mezcla de diglicérido y monoglicérido. Los inhibidores de glucoproteína P útiles en las composiciones de la presente invención son aquellos que se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,968,972 y 6,028,054. Los compuestos que se pueden utilizar como inhibidores de glucoproteína P y las cantidades de tales compuestos que se necesitan para inhibir lo suficiente a glucoproteína P se pueden identificar por el método y procedimiento que se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,028,054. La descripción completa de las Patentes de E.U.A. Nos. 5,968,972 y 6,028,034 se incorporan en la presente como referencia. Los ejemplos de inhibidores de glucoproteína P preferidos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen alginatos, xantano, goma de gelano, CRK-1605, ciclosporina A, verapamil, tamoxifeno, quinidina, valspodar, SDZ PSC 833, GF1209 8 (GG918, GW0918), ketoconazol, psoralenos, sucroster-15, R101933, OC144-093, eritromicina, azitromicina, RS-33295, MS-209, XR9576 y fenotiazina. El inhibidor de glucoproteína P se incorpora en las composiciones de paclitaxel de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. La cantidad específica del inhibidor de glucoproteína P necesaria en la composición depende de factores tales como el inhibidor particular de glucoproteína P utilizado y el peso de los pacientes que van a ser tratados. Las composiciones de la presente invención se pueden preparar de una manera convencional, por ejemplo al disolver paclitaxel en el solvente y después agregar el sufractante, el polímero celulósico sustituido y opcionalmente el diglicérido o la mezcla de diglicérido y monoglicérido. La solución resultante después se puede formular en la forma de dosificación deseada tal como, por ejemplo, cápsulas de gelatina elástica suaves o cápsulas de gelatina dura, por tecnología de fabricación conocida. En una modalidad alternativa, el polímero celulósico no se suspende en la solución de llenado, pero, en vez de esto, el polímero celulósico está en la cubierta de la cápsula como en una cápsula de HPMC. Las composiciones de la presente invención se pueden preparar por cualquiera de diversos sistemas de administración alternativos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la composición se puede suministrar como relleno en una cápsula de gelatina suave o dura, o en otras formas de dosificación oral. Se puede utilizar cualquier material de encapsulación adecuado, por ejemplo, gelatina o HPMC. Como se ha indicado en lo anterior, HPMC puede ser un material ventajoso para uso en la pared de la cápsula debido a que puede actuar como un inhibidor de precipitación y/o cristalización cuando se expone la composición al fluido gastrointestinal. Un componente polimérico celulósico sustituido tal como HPMC está "presente en la pared de la cápsula" o es un "componente de la pared de la cápsula", como se describe en la presente, si el polímero está (a) dispersado o mezclado junto con cualquier otro componente de la pared de la cápsula, (b) es el único componente de la pared de la cápsula, o (c) está presente como un recubrimiento en el exterior o interior de la pared de la cápsula. En la modalidad actualmente preferida, un polímero celulósico sustituido como se describe en lo anterior, preferiblemente HPMC, está presente en la pared de la cápsula en una cantidad total de aproximadamente 5% a 100%, y de manera preferible de aproximadamente 15% a, de manera mucho más preferible 100% en peso de la pared. Además de uno o más de tales polímeros celulósicos, la pared de cápsula adecuada puede comprender cualquier componente adicional útil en la técnica tal como gelatina, almidón, carragenina, alginato de sodio, plastificantes, cloruro de potasio, agentes colorantes, etcétera. Cuando el polímero celulósico que inhibe la cristalización está presente como la pared de la cápsula o como un componente de la pared de la cápsula, la solución o la solución/suspensión contenida en la misma adicionalmente, aunque opcionalmente, comprende una cantidad adicional del mismo polímero o de un polímero celulósico sustituido diferente. Las soluciones concentradas o las soluciones/suspensiones se pueden encapsular por cualquier método conocido en la técnica que incluye el procedimiento en placa, procedimiento al vacío o el procedimiento con troquel giratorio. Véase, por ejemplo, Ansel et al. (1995) en Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. 6th ed., Williams & Wilkins, Baltimore, MD, pp. 176-182. Mediante el procedimiento de troquel giratorio, el material de encapsulación líquido, por ejemplo gelatina, que fluye desde un tanque superior, se conforma en dos cintas continuas mediante una máquina de troquel giratorio y se unen por troqueles giratorios gemelos. Simultáneamente, se inyecta material de relleno dosificado entre las cintas en el mismo momento y los troqueles forman bolsas dentro de las cintas. Estas bolsas de material de encapsulación que contiene relleno después se sellan por presión y se calientan y las cápsulas se dispersan desde la máquina. Las cápsulas de gelatina suave se pueden fabricar en formas diferentes que incluyen redonda, ovalada, oblonga y en forma de tubo, entre otras. Adicionalmente, mediante la utilización de dos cintas de color diferente, se pueden elaborar cápsulas de dos tonos. Las cápsulas que comprenden HPMC se conocen en la técnica y se pueden preparar, sellar y/o recubrir, por medio de una ilustración no limitante, de acuerdo con el procedimiento que se describe en las patentes y publicaciones que se incluyen a continuación, cada una de las cuales se incorpora individualmente en la presente como referencia: Patente de E.U.A. No. 4,250,997 para Bodenmann et al. Patente de E.U.A. No. 5,264,223 para Yamamoto et al. Patente de E.U.A. No. 5,756,123 para Yamamoto et al. Publicación de Patente Internacional No. WO 96/05812. Publicación de Patente Internacional No. WO 97/35537. Publicación de Patente Internacional No. WO 00/18377.

Publicación de Patente Internacional No. WO 00/27367. Publicación de Patente Internacional No. WO 00/28976. Publicación de Patente Internacional No. WO 01/03676. Solicitud de Patente Europea No. 0 211 079. Solicitud de Patente Europea No. 0 919 228. Solicitud de Patente Europea 1 029 539. Los ejemplos ilustrativos no limitantes de las cápsulas que comprenden HPMC adecuadas incluyen cápsulas fabricadas y distribuidas por BioProgress (XGelMR), Capsugel y Shionogi QualicapsMR. En otra modalidad, las composiciones de la invención se proporcionan de manera que se necesiten diluir para proporcionar una dilución adecuada para administración directa que se pueda imbibir. En esta modalidad, las composiciones de la presente invención se agregan en una cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz, de aproximadamente 1 mi a aproximadamente 20 mi del líquido inerte. Preferiblemente, las composiciones de la presente invención se agregan a aproximadamente 2 mi hasta aproximadamente 15 mi, y de manera más preferible de aproximadamente 5 mi a aproximadamente 10 mi de líquido inerte. El término "líquido inerte" como se utiliza en la presente, se refiere a vehículos líquidos farmacéuticamente aceptables y de preferencia agradables al paladar. Tales vehículos típicamente son acuosos. Los ejemplos incluyen agua, jugos de frutas, bebidas carbonatadas, etcétera.

EJEMPLOS El ejemplo 1 a continuación es un ejemplo de un procedimiento que se puede utilizar para preparar las composiciones de la presente invención. Se proporcionan los ejemplos 2 a 4 para detallar de manera más específica las modalidades particulares de las composiciones novedosas de la presente invención. Los ejemplos 1 a 4 se proporcionan únicamente para propósitos ilustrativos sin embargo, y se reconoce que se pueden realizar cambios y alteraciones menores con respecto a los ingredientes particulares y sus cantidades descritas o con respecto a una etapa particular del procedimiento para elaborar la composición. Debe entenderse que en la medida en que tales cambios de hecho no alteran y/o reformulan materialmente la composición final, tales cambios deben considerarse que se encuentran dentro del espíritu y alcance de la invención como se describe en las reivindicaciones que siguen. Las composiciones de los ejemplos 5 y 6 a continuación se proporcionan únicamente con propósitos comparativos. La composición del ejemplo 5 es sustancialmente similar a la composición del ejemplo 2, excepto que contiene polímero celulósico no sustituido (HP C). Una disolución comparativa que prueba la comparación de la composición del ejemplo 5 con la del ejemplo 2 se lleva a cabo y el resultado de la cual se muestra gráficamente en la figura 1.

Las composiciones de los ejemplos 6 son sustancialmente similares a la composición del ejemplo 3, excepto que contiene polímero celulósico no sustituido (HPMC). Se lleva a cabo un estudio farmacocinético comparativo en el cual se compara la farmacocinética de las composiciones del ejemplo 6 y de taxol con la composición del ejemplo 3, otra composición preferida de la presente invención, y el resultado de la misma se muestra gráficamente en la figura 2.

EJEMPLO 1 Procedimiento para preparar las composiciones de la presente invención Se coloca el medicamento en un frasco y se agrega al frasco la cantidad apropiada del solvente o una mezcla de solventes (tales como PEG 400 y etanol, en una proporción adecuada). Posteriormente se tapa el frasco; el frasco se coloca en un baño maría de aproximadamente 50-60°C y se agita suavemente hasta que la totalidad del material del medicamento se disuelve por completo. Después de que el frasco se enfría hasta la temperatura ambiente se agrega una cantidad apropiada del tensioactivo (tal como Cremophor EL) y es seguido por la mezcla de monoglicéridos y diglicéridos de los ácidos grasos, si los hay. El frasco después se tapa y se coloca dentro del baño maría a aproximadamente 50-60°C. El frasco se agita suavemente para obtener una solución uniforme y transparente. La solución se puede administrar como relleno en cápsulas de HPMC y se almacena a temperatura ambiente antes de su dosificación oral. Alternativamente, se pueden agregar polvos de polímeros sustituidos (tales como HPMC) en la solución, con agitación adecuada (por ejemplo agitación, batido) para obtener una suspensión de polímero uniforme. La composición resultante después se puede llenar tanto en cápsulas de gelatina suave como de gelatina dura y se almacenan a temperatura ambiente antes de su dosificación oral.

EJEMPLO 2 Componente Cantidad (mg/g) Paclitaxel 57.2 Etanol absoluto 152.1 PEG-400 152.1 Cremophor El 400 Dioleato de glicerilo 190 HPMC-E5 47.6 Total 1000 EJEMPLO 3 EJEMPLO 4 Componente Cantidad (mg/g) Paclitaxel 60 Etanol absoluto 150 PEG-400 150 Cremophor El 400 Dioleato de glicerilo 160 HPMC-E5 50 Ciclosporina A 30 Total 1000 EJEMPLO 5 EJEMPLO 6 Componente Cantidad (mg/g) Paclitaxel 62.5 Etanol absoluto 156.25 PEG-400 156.25 Cremophor El 417 Dioleato de glicerilo 208 Total 1000

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición para administrar paclitaxel, que comprende: a) paclitaxel o un análogo del mismo, b) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, c) un solvente farmacéuticamente aceptable, y d) un polímero celulósico sustituido. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque es autoemulsificable. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque es para administración oral. 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado, aceite de ricino polioxil 35 hidrogenado, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitano, poloxámeros VE-TPGS 1000, alquiléteres de polioxietileno, Solutol HS-15, Tagat TO, 6-oleato de Peglicol, estearatos de polioxietileno o glicéridos poliglucolizados saturados. 5.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado, aceite de ricino polioxil 35 hidrogenado, ésteres de ácido graso de polioxietilenosorbitano, poloxámeros y VE-TPGS 1000. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el tensioactivo es un aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado o un aceite de ricino polioxil 35 hidrogenado. 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la proporción en peso de paclitaxel respecto al tensioactivo (paclitaxel: tensioactivo) es de aproximadamente 1 :3 a aproximadamente 1 :20. 8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la relación en peso de paclitaxel respecto al tensioactivo (paclitaxel: tensioactivo) es de aproximadamente 1 :5 a aproximadamente 1 :10. 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el solvente se selecciona del grupo que consiste de polietilenglicol, propilenglicol, etanol, glicerol, triacetina, glucofurol, carbonato de propileno, dimetilacetamida, dimetilisosorbide, N-metilpirrolidinona y una mezcla de los mismos. 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el solvente se selecciona del grupo que consiste de polietilenglicol, propilenglicol, etanol y una mezcla de los mismos. 11. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el solvente es una mezcla de etanol y un polietilenglicol que consiste de polietilenglicol 400. 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el polímero celulósico sustituido se selecciona del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, maltodextrina y povidonas. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque e! polímero celulósico sustituido se selecciona del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el polímero celulósico sustituido es hidroxipropilmetilcelulosa. 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el polímero celulósico sustituido y paclitaxel están presentes en una relación de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 0.1 :1 en peso. 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el polímero celulósico sustituido y paclitaxel están presentes en una relación de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 0.1 :1 en peso. 17.- La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el polímero celulósico sustituido y paclitaxel están presentes en una relación de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 0.5:1 en peso. 18.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el polímero celulósico sustituido es sustancialmente hidrosoluble. 19. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la hidroxipropilmetilcelulosa tiene aproximadamente 15% a aproximadamente 35% de sustitución metoxilo y aproximadamente 3% a aproximadamente 15% de sustitución hidroxipropilo. 20. - La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque la hidroxipropilmetilcelulosa tiene aproximadamente 19% a aproximadamente 24% de sustitución metoxilo y aproximadamente 7% a aproximadamente 12% de sustitución hidroxipropilo. 21. - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque está contenida en una cápsula hidrosoluble. 22. - La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el polímero celulósico sustituido está presente en la pared de la cápsula. 23. - La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el polímero celulósico sustituido constituye de aproximadamente 5% a 100% en peso de la pared de la cápsula. 24. - La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el polímero celulósico sustituido constituye de aproximadamente 5% a 100% en peso de la pared de la cápsula. 25. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque comprende además un diglicérido. 26. - La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque el diglicérido contiene ácidos grasos de una cadena de carbono que tiene 8 a 22 carbonos con 0 a 3 enlaces dobles. 27. - La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el diglicérido contiene ácidos grasos de una cadena de carbono que tiene 16 a 18 carbonos con 1 -2 enlaces dobles. 28. - La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque el diglicérido se selecciona del grupo que consiste de dioleina, dilinoleato y una mezcla de los mismos. 29.- La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque comprende un monoglicérido. 30.- La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque el monoglicérido contiene ácidos grasos o una cadena de carbono que tiene 8 a 22 carbonos con 0 a 3 enlaces dobles. 31- La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque los monoglicéridos contienen ácidos grasos de una cadena de carbono que tiene 16 a 18 carbonos con 1 -2 enlaces dobles. 32. - La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque el monoglicérido se selecciona del grupo que consiste de monooleina, monolinoleato y una mezcla de los mismos. 33. - La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque la relación de diglicérido respecto a monoglicérido (diglicérido:monoglicérido) en peso es de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4. 34. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el paclitaxel está presente en una cantidad máxima de aproximadamente 100 mg/g. 35. - La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque el paclitaxel está presente en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg/g. 36. - La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque el paclitaxel está presente en una cantidad de aproximadamente 30 a 70 mg/g. 37. - La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el paclitaxel está presente en una cantidad de aproximadamente 40 mg/g a aproximadamente 65 mg/g. 38.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tensioactivo está presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg/g a aproximadamente 700 mg/g. 39. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el solvente está presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg/g a aproximadamente 700 mg/g. 40. - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque comprende un inhibidor de glucoproteína P. 41. - La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada además porque el inhibidor de glucoproteína P se selecciona del grupo que consiste de alginatos, xantano, goma de gelano, CRK-1605, ciclosporina A, verapamil, tamoxifeno, quinidina, valspodar, SDZ PSC 833, GF120918 (GG918, GW0918), ketoconazol, psoralenos, sucroster-15, R101933, OC144-093, eritromicina, azitromicina, RS-33295-198, MS-209, XR9576 y fenotiazina. 42. - La composición de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque el inhibidor de glucoproteína P es ciclosporina A. 43. - La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada además porque la ciclosporina A en la composición está en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal del paciente. 44.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado, aceite de ricino polioxil 35 hidrogenado, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitano, poloxámeros, vitamina E-TPGS 1000, alquiiéteres de polioxietileno, Solutol HS-15, Tagat TO, 6-oleato de Peglicol, estearatos de polioxietileno y glicéridos poiiglucolisados saturados; y en donde el polímero celulósico sustituido se selecciona del grupo que consiste de hidrixopropilmeti!celulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, maltodextrina y povidonas. 45.- La composición de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada además porque el surfactante se selecciona del grupo que consiste de aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado y aceite de ricino polioxil 35 hidrogenado; en donde el solvente se selecciona del grupo que consiste de polietilenglicol, propilenglicol, etanol y una mezcla de los mismos; y en donde el polímero celulósico sustituido se selecciona del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y metilcelulosa. 46.- La composición de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada además porque el tensioactivo es un aceite de ricino polioxil 35 hidrogenado; en donde el solvente es una mezcla de polietilenglicoletanol; y en donde el polímero celulósico sustituido es hidroxipropilmetilcelulosa. 47.- La composición de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada además porque comprende además un diglicérido. 48- La composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada además porque el diglicérido es dioleato de glicerilo. 49. - El uso de una composición que comprende: a) una cantidad quimioterapéuticamente eficaz de paclitaxel, b) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, c) un solvente farmacéuticamente aceptable, y d) un polímero celulósico sustituido, para preparar un medicamento para tratar el cáncer en un paciente. 50. - El uso como se reclama en la reivindicación 49, en donde el medicamento provee de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg/g de paclitaxel. 51. - El uso como se reclama en la reivindicación 50, en donde el medicamento provee de aproximadamente 30 a aproximadamente 70 mg/g de paclitaxel. 52. - El uso como se reclama en la reivindicación 51 , en donde el medicamento provee de aproximadamente 40 a aproximadamente 65 mg/g de paclitaxel. 53.- El uso como se reclama en la reivindicación 49, en donde la composición comprende además un diglicérido. 54. - El uso como se reclama en la reivindicación 53, en donde la composición comprende además un monoglicérido. 55. - El uso como se reclama en la reivindicación 54, en donde la relación del diglicérido respecto al monoglicérido, en peso, en la composición es de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4. 56. - El uso como se reclama en la reivindicación 53, en donde el medicamento se administra oralmente 57. - El uso como se reclama en la reivindicación 56, en donde la composición comprende además un inhibidor de glucoproteína P. 58. - El uso como se reclama en la reivindicación 58, en donde el inhibidor de glucoproteína P se selecciona del grupo que consiste de ciclosporina A, verapamil, tamoxifeno, quinidina, fenotiazina y mezclas de los mismos o inhibidores relacionados de glucoproteína P. 59. - El uso como se reclama en la reivindicación 57, en donde el medicamento proporciona de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mg de dicho inhibidor de glucoproteína P por Kg del peso corporal del paciente. 60. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la hidroxipropilmetilcelulosa, tiene un intervalo de viscosidad de aproximadamente 1 a 1 , hasta aproximadamente 100,000 cps. 61.- La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada además porque la hidroxipropilmetilcelulosa tiene un intervalo de viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 4,000 cps. 62.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la hidroxipropilmetilcelulosa es 2208 o 2910. 63.- La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el polímero celulósico sustituido está presente en la composición líquida de relleno. 64.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque genera un estado supersaturado cuando se diluye con agua.