SK279845B6 - Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov, najmä prostriedkov obsahujúcich lipofilné liečivá, pomocou ktorých je možné dosiahnuť zlepšenie biologickej dostupnosti týchto liečiv, a spôsobu prípravy týchto prostriedkov a použitia.

Doterajší stav techniky

Mnoho lipofílných farmaceutických prostriedkov, ako sú napríklad kardiovaskulárne liečivá, podlieha rozsiahlej stále sa meniacej metabolizácii pri prvom prechode pečeňou (takzvaný first-pass metabolizmus). K tomuto javu dochádza z toho dôvodu, že orálne podávané liečivá, ktoré sa absorbujú z gastrointestinálneho traktu, sa odvádzajú do pečeňovej portálnej krvi zásobujúcej priamo pečeň. Vzhľadom na to, že pečeň predstavuje hlavné miesto, v ktorom dochádza k metabolizmu liečiva, a lipofilné liečivá patria k látkam náchylnejším k rýchlemu metabolizmu, môže dôjsť k tomu, že týmto zabránia hlavnému podielu absorbovaného lipofilného liečiva dosiahnuť systémové riečisko. Do skupiny týchto liečiv, na ktoré sa najmä vzťahuje uvedená úvaha, je možné zaradiť lipofilné beta-blokátory a látky blokujúce kalciový kanál. Ale i ostatné skupiny lipofílných liečiv sú v nevýhode vzhľadom na vysokú metabolizáciu pri prvom prechode pečeňou.

V prípade bežne používaných dávkovacích foriem liečiv, ktoré podliehajú metabolizmu pri prvom prechode pečeňou (first-pass metabolizmus), vedie rozdielnosť pečeňového first-pass metabolizmu jednotlivými jedincami alebo u jedného jedinca v rôznych časových obdobiach k nepredvídateľnej odozve na danú dávku liečiva. Medzi faktormi, ktoré určujú tento first-pass metabolizmus v pečeni, je možné zahŕňať:

- expresiu génov, ktoré prostredníctvom metabolizujúcich pečeňových enzýmov kontrolujú hladinu liečiva v pečeni;

- nepredvídateľný alebo značne sa meniaci pokles priebehu metabolizmu liečiv v pečeni u dospelých; a

- premenlivosť expresie enzýmov metabolizujúcich liečivá u deti.

Lipofilné kardiovaskulárne liečivá, najmä beta-blokátory a látky blokujúce vápnikový kanál, patria k tým látkam, ktoré sú z čreva pasívne vstrebávané z gastrointestinálneho traktu do portálneho systému procesom prvého radu. Podľa doterajšieho stavu techniky bolo zistené, že táto absorpcia je takmer úplná, ale ešte pred dosiahnutím systémového riečiska podliehajú liečivá premenlivému a rozsiahlemu metabolizmu. Tento metabolizmus môže prebiehať v gastrointenztinálnom lumene, na intenztinálnych stenách alebo v pečeni, ale všeobecne sa predpokladá, že hlavným miestom, v ktorom dochádza k tomuto metabolizmu je pečeň, čo sa usudzuje vzhľadom na takmer kompletný výskyt tohto liečiva v portálnej vene. Tento metabolizmus liečiva behom jeho prvého prechodu pečeňou sa nazýva efekt prvého prechodu alebo metabolizmus prvého prechodu (first-pass metabolizmus), ako už bolo uvedené.

Tento first-pass metabolizmus bol zistený najmä v lipofilných bázických látkach (ako je napríklad propranolol) a esterov lipofílných kyselín (ako je napríklad kyselina acetylsa licylová), ale je neobvyklý v lipofílných kyselinách (ako je napríklad kyselina salicylová). Vzhľadom na rozsiahu extrakciu alebo metabolizmus týchto liečiv v pečeni, prejavujú tieto liečivá biologickú dostupnosť menšiu ako 50 %, pričom súčasne dochádza k značnej premenlivosti tohto parametra vo viac než dvojnásobnom rozsahu.

Nepredvídateľná extrakcia liečiva v pečeni spôsobuje dosť značnú variabilitu tak interindividuálnu, ako i intraindividuálnu, pokiaľ sa týka dosiahnutia ustálenej plazmatickej hladiny liečiv u pacientov behom pomalého liečenia, pričom v dôsledku tejto variability dochádza k nespoľahlivej reakcii (odozve) na podávané liečivo. Z uvedeného rovnako vyplýva, že pri liečivách, ktoré podliehajú rozsiahlemu first-pass metabolizmu, môže dôjsť po perorálnom alebo parenterálnom podaní k rozdielnym koncentráciám metabolitov v plazme v závislosti od rôznych časových intervalov.

O lipofílných kardiovaskulárnych liečivách je všeobecne známe, že pri nich nastáva nasýtenie metabolických dráh v pečeni so zvyšujúcimi sa koncentráciami liečiva pri zásobovaní pečene portálnou krvou. Tento efekt nasýtenia, ktorý sa všeobecne vyskytuje pri fyziologických koncentráciách, ku ktorým dôjde pri normálnom dávkovaní, sa nazýva efekt Michaelis-Mentenovej, pričom o týchto liečivách potom platí, že prejavujú kinetiku Michaelis-Mentenovej.

Ak sú koncentrácie liečiva v portálnej véne dostatočne nízke, aby nedochádzalo k nasýteniu metabolických dráh, alebo ak je koncentrácia liečiva tak vysoká, že spôsobuje úplné nasýtenie metabolických dráh, potom je možné konštatovať, že farmakokinetický priebeh je lineárny. To znamená, že množstvo liečiva, ktoré vstupuje do systémového riečiska je úmerné dávkovaniu. V prípade nasýtenia metabolických dráh je zrejmé, že je nutné dosiahnuť určitú prahovú dávku k nasýteniu týchto metabolických dráh, ako nastane lineárny priebeh.

Ak nastane kinetika podľa Michaelis-Mentenovej, potom farmakologický priebeh je lineárny, lebo so stúpajúcim dávkovaným množstvom stúpa i stupeň nasýtenia metabolických dráh spôsobujúci neúmerné zvýšenie biologickej dostupnosti. Táto charakteristika vedie k ťažkostiam pri stanovovaní množstva dávkovaného liečiva.

Biologická dostupnosť niektorých liečiv, ktoré podliehajú first-pass¹' metabolizmu, po podávaní jednotlivých dávok stúpa, ak je toto liečivo podávané chronicky. K tejto nelinearite dochádza najpravdepodobnejšie v dôsledku nasýtenia metabolizmu pri takto dosahovaných vysokých koncentráciách liečiva behom opakovaného podávania.

Čím rýchlejšie je uvoľňovanie liečiva do roztoku vyskytujúceho sa v tenkom čreve, tým pravdepodobnejšie dôjde k nasýteniu metabolických dráh a tým väčší bude efekt nasýtenia, čo vedie k zvýšenej biologickej dostupnosti. A naopak, čím pomalšie je uvoľňovanie liečiva, tým je pravdepodobnejšie, že nedôjde k nasýteniu metabolických dráh a tým bude first-pass efekt maximálny. Z tohto dôvodu majú prostriedky s retardovaným uvoľňovaním všeobecne nižšiu biologickú dostupnosť v porovnaní s prostriedkami s rýchlym uvoľňovaním.

Do skupiny kardiovaskulárnych liečiv, ktoré sú najmä vhodné na podávanie v súvislosti s uvedeným vynálezom, je možné zaradiť beta-blokátory propranolol, metoprolol, labetolol, oxprenolol, timolol a acetobutolol, a súčasne i antagonisty kalciového kanálu, ako sú nifedipín, diltiazem, nicardipin a verapamil. Všetky tieto liečivá sú charakteristické svojou rozsiahlou clearanciou a metabolizmom pri prvom prechode pečeňou (first-pass metabolizmus), na rozdiel od hydrofilných beta-blokátorov, ako atenolol a nadolol, ktoré nie sú v značnejšej miere metabolizované pečeňou. Všeobecne je možné uviesť, že vhodné podávané liečivá v súvislosti s aplikačných systémom podľa uvedeného vynálezu je možné najlepšie opísať ako látky podliehajúce vysokej pečeňovej clearancii a first-pass metabolizmu, čo má za následok nízku systémovú biologickú dostupnosť po perorálnom dávkovaní, a ako látky vyskytujúce sa vo fyzikálnej forme kompatibilné s ďalšími zložkami tohto aplikačného systému (to znamená, že molekula liečiva je použiteľná skôr v bázickej forme než ako hydrochlorid).

Verapamil a diltiazem prejavujú lineárny farmakokinetický priebeh (to znamená, že nenastáva nasýtenie first-pass metabolizmu podľa Michaelis-Mentenovej) pre jednotlivé dávky, ale pri rozdelenom niekoľkonásobnom podávaní pri nich nastáva nasýtenie a zvýšená biologická dostupnosť. Propranolol a metoprolol prejavujú lineárny farmakokinetický priebeh pri jednotlivých dávkach i pri rozdelenom niekoľkonásobnom podávaní. Nifedipín prejavuje lineárny farmakokinetický priebeh, takže správanie pri niekoľkonásobnom rozdelenom podávaní je možné určiť podľa profilu dosahovaného pri podávaní jednotlivých dávok.

Nelineárny farmakokinetický priebeh pre liečivo znamená, že prostriedky s retardovaným uvoľňovaním obsahujúce toto liečivo na to, aby boli účinné, vyžadujú vyššie denné dávky, než bežné prostriedky s rýchlym uvoľňovaním. Toto sa všeobecne považuje za prijateľné vzhľadom na prínos menšieho výskytu vedľajších účinkom v časovom intervale skoro po podaní liečiva pri určitých látkach a vzhľadom na potrebu menej častého podávania tohto liečiva.

Nifedipín predstavuje príklad liečiva, pri ktorého podávaní sa u niektorých pacientov prejavujú vedľajšie účinky, ako sú napríklad návaly tepla a tachykardia, pričom sa predpokladá, že väčšina z týchto vedľajších účinkov je odvodená od farmakokinetického profilu tohto liečiva. Bežne používané dávkové formy je nutné podávať buď dvakrát alebo trikrát denne, čo môže mať za následok významné striedajúce sa špičkové a minimálne koncentrácie. Na zmenšenie týchto vedľajších účinkov, a čo je dôležité rovnako z toho dôvodu, že bol zmenšený počet denných dávok, boli vyvinuté prostriedky obsahujúce nifedipín vo forme tabliet s pomalým uvoľňovaním.

Z uvedeného vyplýva, žc v tomto odbore existuje trvalá potreba, najmä pre konkrétne uvedené liečivá a ostatné lipofílné liečivá, vyvinúť taký farkmaceutický uvoľňovací systém, pomocou ktorého by bolo možné prekonať problémy spojené s nelinearitou farmakokinetického priebehu.

V patentovej prihláške WO-A-9012583 sa opisujú farmaceutické prostriedky, ktoré zlepšujú biologickú dostupnosť určitých lipofilných farmaceutický účinných látok vrátane kardiovaskulárnych liečiv. V tejto publikácii boli použité ako vehikuly prírodné zmesi žlčových zložiek. I napriek tomu, že tieto prostriedky fungujú uspokojivo, bolo by vhodné na určité účely mať k dispozícii presnejšie definované farmaceutické prostriedky. Bolo by preto vhodné vyvinúť lepšie prostriedky než sú tieto.

V patentovej prihláške WO-A-9003164 sa opisujú dvojfázové farmaceutické prostriedky obsahujúce hydrofilné farmaceutický účinné látky vrátane inzulínu, calcitoninu a somatotropínu. Pri opisovaných relatívne komplikovaných prostriedkov je medzi látkami, ktoré sú obsiahnuté v týchto prostriedkoch, uvádzaná rovnako kyselina olejová, ale vzhľadom na lipofilnú povahu kyseliny olejovej a hydrofilnej povahe účinných zložiek sa táto kyselina olejová a účinné zložky vyskytujú v podstate v rozdielnych fázach.

Podstata vynálezu

V porovnaní s doterajším stavom techniky má predmetný vynález iný prístup k riešeniu uvedeného problému.

Podstatou uvedeného vynálezu je farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje:

a) mastnú kyselinu, obsahujúcu 12 až 24 atómov uhlíka, a

b) farmaceutický účinnú látku, pričom časť obsahu uvedenej kyseliny obsahujúcej 12 až 24 atómov uhlíka je formulovaná na neretardované uvoľňovanie pri neparenterálnom podávaní obsahu uvedenej mastnej kyseliny obsahujúcej 12 až 24 atómov uhlíka a prinajmenšom časť uvedenej farmaceutický prijateľnej účinnej látky je formulovaná na retardované uvoľňovanie pri neparenterálnom podávaní.

Predpokladá sa, že takto formulovaný prostriedok vykonáva významnú časť absorpcie farmaceutický prijateľnej látky do lymfatických absorpčných dráh, čo vedie k značnému zníženiu množstva liečiva vstupujúceho do portálnej vény v pečeni a tým k zníženiu first-pass afektu u subjektov, ktoré by mohli mať vysokú úroveň metabolizmu v pečeni.

Časť lymfatického systému, ktorý drénuje gastroinetztinálny trakt, zohráva dôležitú úlohu v tom, že funguje ako prostriedok na transport určitých výživných zložiek rozpustných v lipidických zlúčeninách. Tieto látky, medzi ktoré patria vitamíny A, E, D, K rozpustné v tukoch, cholesterol a mastné kyseliny s dlhým reťazcom, sa transportujú v lymfe hlavne v lipoproteínoch alebo spoločne s týmito lipoproteínmi. Tieto lipoproteíny, či už lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou alebo chylomikróny, sú produkované enterocytmi schopnými absorpcie a exportované do lymfy tam, kde získajú priamy prístup do systémovej krvnej zásoby bez toho, aby predtým prechádzali pečeňou. Na rozdiel od uvedeného, molekuly, ktoré sú povahou relatívne viac hydrofilné alebo majú nižšiu molekulovú hmotnosť, než látky nachádzajúce sa v lymfe, odchádzajú do kapilárneho riečiska, obklopujúcimi gastrointestinálny trakt a potom cirkulujú spoločne s krvou do pečene prostredníctvom portálnej vény. Ak dôjde najprv k prechodu pečeňou ešte predtým, ako látka dosiahne systémové riečisko, potom nastane príležitosť k metabolickej modifikácii.

Zložkou a) podľa uvedeného farmaceutického prostriedku podľa uvedeného vynálezu je mastná kyselina obsahujúca 12 až 24 atómov uhlíka. Táto kyselina môže byť nasýtená alebo nenasýtená. Vo výhodnej realizácii je nenasýtenou mastnou kyselinou kyselina stearová (C_1S:0). Nenasýtenou mastnou kyselinou môže byť mono-nenasýtená kyselina alebo poly-nenasýtená kyselina. Vo výhodnom uskutočnení je uvedenou mono-nenasýtenou mastnou kyselinou kyselina olejová (C₁₈,). Medzi výhodné poly-nenasýtené mastné kyseliny je možné zaradiť kyselinu linolovú (C₁₈.₂) a kyseliny linolénovú (C_{I8 3}).

Arachidonová kyselina (omega W6 mastná kyselina) má dôležitý význam ako metabolický prekurzor pre 2 skupiny prostaglandínov, ktoré majú značný účinok na kontrakcie hladkého svalstva a zrážanie krvných doštičiek. Dokosohexanová kyselina (C₂₂:6W3) predstavuje omega 3, v podstate mastnú kyselinu, ktorá pochádza z rybieho tuku, pričom sa zistilo, že táto látka inhibuje zrážanie krvných doštičiek a má priaznivý vplyv na kardiovaskulárne rizikové faktory tým, že zvyšuje podiel lipoproteínov s vysokou hustotu (HDL) v porovnaní s podielom lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL). Pri súčasnom podávaní týchto mastných s farmaceutických bázami je možné dosiahnuť rad priaznivých účinkov. Napríklad je možné uviesť, že je z doterajšieho stavu techniky dobre známe, že terapia pomocou n-blokátoru spôsobuje nepriaznivé zmeny, pokiaľ sa týka krvných lipoproteínov, čo môže znamenať zvýšenie kardiovaskulárneho rizika (pozri Nakamura H. A., J. Cardiol, 1987, 60, 24E-28E; Roberts W. C., Am; J. Cardiol. 1987, 60, 33E-35E). Je teda pravdepodobné, že formulova nie n-blokátorov spoločne s mastnými kyselinami uvedeného typu môže pomôcť znížiť tieto nepriaznivé účinky. Pri výskumoch, pri ktorých bola použitá bežná liečba s použitím propranololu spoločne s liečbou rybím tukom bol spozorovaný zosilnený účinok zníženia krvného tlaku propranololu (pozri P. Singer, S. Melzer, M. Goschel a S. Augustín, Hypertension 1990, 16, (6) 682-691). Ale nikde sa v publikáciách podľa doterajšieho stavu techniky ani neuvádza, ani nenavrhuje dvojfázový prostriedok, aký je predmetom uvedeného vynálezu a výhody vyplývajúce z jeho použitia.

Uvedené mastné kyseliny môžu byť prítomné buď ako samostatné látky alebo vo vzájomnej kombinácii. Tieto látky môžu byť prítomné buď ako voľné kyseliny alebo ako soli s farmaceutický prijateľných katiónom, ako je napríklad vápenatý alebo sodný katión.

Zložkou b) farmaceutického prostriedku podľa uvedeného vynálezu je farmaceutický účinná látka, ktorá je obvykle lipofllná a ktorý je vo výhodnom uskutočnení rozpustná v uvedenej mastnej kyseline. V prípade tejto farmaceutický účinnej látky nie je samozrejme nutné, aby bola neobmedzene rozpustná v mastnej kyseline za všetkých podmienok, pričom je skôr výhodné, ak je táto farmaceutický účinná látka dostatočne rozpustná v tejto mastnej kyseline pri príprave farmaceutického prostriedku, čo uľahčuje túto prípravu. Rozpustené množstvo súvisí obvykle s účinnou dávkou. V tejto súvislosti je však nutné uviesť, že je výhodné, ak je farmaceutický účinná látka prítomná v takej forme, ktorá je ľahko rozpustná v nosičovom materiáli na báze tejto mastnej kyseliny. Obyčajne je toto liečivo vo forme bázickej látky, ale nie je vylúčené i použitie solí. Za určitých podmienok je možné formulovať farmaceutický účinnú látku so soľou, esterom alebo amidom mastnej kyseliny alebo s iným derivátom. Pri príprave prostriedkov podľa vynálezu je možné použiť i zmesi rôznych účinných látok.

Lipofilitu liečiva je možné odhadnúť na základe jeho rozdeľovacieho koeficientu oktanol/voda, o ktorom sa predpokladá, že súvisí s membránovou permeabilitou. Hodnota log p, ktorá je prinajmenšom 2, naznačuje, že dané liečivo je dostatočne hydrofóbne alebo lipofilnc na úspešné docielenie na kompartment centrálneho nervového systému.

Všeobecne je možné uviesť, že pri formulovaní farmaceutického prostriedku podľa vynálezu je možné použiť také liečivá, ktoré podliehajú vysokej klearancii a metabolizmu prvého prechodu (first-pass metabolizmus a klearancia) s tou podmienkou, že sú tieto liečivá k dispozícii v kompatibilnej fyzikálnej forme. Najmä výhodné prostriedky podľa uvedeného vynálezu ale obsahujú kardiovaskulárne liečivá, propranolol, metoprolol, timolol, verapamil a diltiazem vo forme voľných bázických látok. Medzi ďalšie výhodné liečivá je možné zaradiť napríklad nifedipín, nitrendipín, felodipín a nimodipín.

Medzi ďalšie liečivá, ktoré podliehajú first-pass metabolizmu a ktoré predstavujú zvlášť výhodné látky na prípravu farmaceutických prostriedkov podľa uvedeného vynálezu, je možné zaradiť labetolol, nikardepín, oxypentifillín, oxprenolol, adrenalín, domapin, fenoterol, ibopamín, (SK&F 100168), orciprenalín, fenylefrín, rimiterol, ritodrín, salbutamol, terbutalín, fenoldopam, (SK&F 82526), imipramín a trimipramín, pričom výpočet týchto vhodných liečiv nie je týmto nijako obmedzený.

Všeobecne je možné uviesť, že antagonisty kalciového kanálu, n-blokátory, n²-agonisty (najmä salbutamol) a tricyklické antidepresanty môžu byť vhodnými kandidátmi na prípravu farmaceutických prostriedkov podľa uvedeného vynálezu.

Pri príprave prostriedkov podľa vynálezu môže byť farmaceutický účinná látka vo forme prekurzora liečiva. Ako príklad týchto prekurzorov liečiv je možné uviesť estery a amidy, ktoré sa pripravia (buď pred vpravením do farmaceutického prostriedku podľa vynálezu, alebo po tomto vpravení) reakciou medzi mastnou kyselinou a farmaceutický účinnou látkou. Ester je možné pripraviť v prípadoch, keď farmaceutický účinná zlúčenina obsahuje vhodnú hydroxylovú skupinu, a amid je možné pripraviť v prípadoch, keď farmaceutický účinná zlúčenina obsahuje vhodnú primárnu alebo sekundárnu aminovú skupinu.

Ako už bolo uvedené, je časť mastnej kyseliny, obsahujúcej 12 až 24 atómov uhlíka formulovaná na neretardované uvoľňovanie (obyčajne rýchle uvoľňovanie) pri neparenterálnom podávaní (obyčajne perorálne podávanie) a časť mastnej kyseliny obsahujúcej 12 až 24 atómov uhlíka a prinajmenšom časť (ale v niektorých prípadoch celý podiel) farmaceutický účinnej látky je formulovaná na retardované uvoľňovanie pri neparenterálnom podávaní (rovnako obyčajne perorálne podávanie). Farmaceutické prostriedky podľa uvedeného vynálezu teda majú dvojfázový uvoľňovací profil.

Predpokladá sa, že najväčší prínos riešenia podľa uvedeného vynálezu sa dosiahne pri farmaceutický účinných látkach, ktoré sú bežným spôsobom formulované na retardované uvoľňovanie alebo pri nich je cieľom dosiahnutie tohto retardovaného uvoľňovania, lebo takto formulované liečivá podliehajú maximálnemu metabolizmu pri prechode pečeňou. K tomuto priebehu dochádza z toho dôvodu, že tieto látky sú dodávané do pečene pri nízkych koncentráciách, takže metabolické dráhy nie sú nasýtené. Nasmerovanie priebehu absorpcie do lymfatickej absorpčnej dráhy vedie k podstatnému zvýšeniu biologickej dostupnosti.

Uvedený termín retardované uvoľňovanie (alebo tiež plynulé alebo trvalé uvoľňovanie) je vo farmácii bežne používaným termínom a nie je nutné ho teda nijak zvlášť definovať. Napriek tomu by bolo vhodné uviesť, že obvykle sa farmaceutický účinnou látkou s retardovaným uvoľňovaním mieni taká látka, ktorá je uvoľňovaná v intervale viac než prinajmenšom 30 minút alebo v tomto intervale a výhodne v intervale prinajmenšom 1, 2, 5 alebo viac hodín. Týmto prostriedkom s retardovaným uvoľňovaním môže byť rovnako (ale nemusí) prostriedok s oneskoreným uvoľňovaním.

Podiel mastnej kyseliny obsahujúcej 12 až 24 atómov uhlíka s neretardovaným uvoľňovaním môže byť prítomný ako samotná látka alebo vo forme relatívne jednoduchej zmesi. V prípade, keď jc farmaceutický účinná látka prítomná v podiele s neretardovaným uvoľňovaním, môže byť zmiešaná s mastnou kyselinou obsahujúcou 12 až 24 atómov uhlíka alebo so výhodnom uskutočnení rozpúšťaná v tejto látke. 1 keď tu neexistuje v princípe žiadny zásadný dôvod prečo by tento podiel konečného prostriedku nemohol byť formulovaný zložitejším spôsobom tak, aby bol prispôsobený daným podmienkam (napríklad prostriedok s rýchlym uvoľňovaním by mohol mať rovnako formu granúl obsahujúcich mastnú kyselinu a farmaceutický účinnú látku), dáva sa prednosť čo možno najjednoduchšiemu spôsobu formulovania tohto podielu.

Podiel mastnej kyseliny vzhľadom na množstvo farmaceutický účinnej látky vo fáze s neretardovaným uvoľňovaním sa bude pri jednotlivých farmaceutických prostriedkoch ľubovoľne meniť. Všeobecne je možné uviesť, že hmotnostný pomer mastnej kyseliny k farmaceutický účinnej látke sa pohybuje v rozpätí od 10 : 1 do 0,1 : 1, pričom

SK 279845 Β6 vo výhodnom uskutočnení sa používa pomer v rozpätí od 5 : 1 do 1 : 1.

Časť mastnej kyseliny obsahujúcej 12 až 24 atómov uhlíka a časť farmaceutický účinnej látky (alebo v prípade, keď nie je k dispozícii táto látka na neretardované uvoľňovanie, potom celý podiel) je formulovaná na retardované uvoľňovanie. Existuje veľa rôznych spôsobov prípravy týchto formulácií, ktoré možno použiť s cieľom dosiahnuť tejto vlastnosti. Predovšetkým je možné zložku alebo zložky určené na retardované uvoľňovanie pripraviť v granulovanej forme, ako napríklad s použitím derivátov celulózy (ako je napríklad hydroxypropylcelulóza) alebo gumovitých látok, pričom rôzne granulačné techniky sú z doterajšieho stavu techniky bežne známe. Takto získané granuly je možné potom potiahnuť povlakom na retardované uvoľňovanie, ako je napríklad povlak z etylcelulózy. Takto potiahnuté granuly je možné potom dispergovať vo fáze na neretardované uvoľňovanie tohto prostriedku.

Iná metóda spočíva vo formulovaní zložky alebo zložiek na retardované uvoľňovanie ako látok schopných rozpadávania (erodovateľných) alebo ako tepelne zmäkčiteľných pevných látok (pri fyziologických teplotách). S týmto cieľom je možné zložku alebo zložky na retardované uvoľňovanie zmiešať s jedným alebo viac glyceridmi alebo inými vhodnými a fyziologicky kompatibilnými zlúčeninami, ktoré majú teplotu zvratu (teplotu tavenia) vyššiu ako 37 °C. Medzi vhodné glyceridy patria napríklad diglyceridy a triglyceridy, ako je napríklad celý rad rôznych zlúčenín označovaných GELUCIRE, čo sú hydrogenované estery mastných kyselín, ktoré sú na trhu k dispozícii od firmy Gattefose (GELUCIRE je ochranná obchodná značka). Medzi ďalšie vhodné glyceridy, chránené obchodnými značkami, patria látky LABRAFIL a PRECIROL. Medzi výhodné zlúčeniny GELUCIRE a ďalšie vhodné zlúčeniny patria také látky, ktoré majú teplotu zvratu v rozpätí od 45 °C do 70 °C. Ako konkrétne príklady týchto zlúčenín GELUCIRE a ich ekvivalentných látok je možné uviesť:

GELUCIRE 50/02

GELUCIRE 54/02 (rovnako k dispozícii ako PRECIROL)

GELUCIRE 62/05 a

GELUCIRE 64/02 (rovnako k dispozícii ako PRECIROL WL2155).

(prvé dve číslice v číselnom označení zlúčeniny GELUCIRE znamenajú teplotu zvratu kvapalnej/pevnej fázy v stupňoch Celsia a druhé dve číslice znamenajú hydrofilnú/lipofilnú rovnováhu, alebo HLB hodnotu). Pri týchto zlúčenín GELUCIRE sú výhodné nízke hodnoty HLB (ako napríklad hodnota 6 alebo 5 alebo hodnoty nižšie) nie iba z tohto dôvodu, že tieto zlúčeniny GELUCIRE s najvýhodnejšími hodnotami teplôt zvratu majú tendenciu k nízkym teplotám HLB, ale rovnako i z toho dôvodu, že tieto zlúčeniny GELUCIRE s nízkymi hodnotami HLB majú v súvislosti s uvedeným vynálezom vhodnejšie vlastnosti pokiaľ sa týka dispergovateľnosti vo vode. Ostatné zlúčeniny GELUCIRE, ktoré nemajú také výhodné charakteristiky, ako bolo uvedené, je možné dodatočne využiť ako modifikátory rýchlosti retardovaného uvoľňovania.

Pri príprave farmaceutických prostriedkov podľa uvedeného vynálezu je možné použiť rôzne pomocné látky. Napríklad je možné uviesť, že vo fáze na retardované uvoľňovanie prostriedkov podľa vynálezu možno použiť povrchovo aktívne látky, ako je napríklad jedna alebo viac ďalej detailnejšie špecifikovaných látok. Použitie týchto povrchovo aktívnych činidiel je vhodné vo fáze prípravy prostriedkov podľa uvedeného vynálezu, lebo napomáhajú súčasnému rozpúšťaniu zložiek a prispievajú k zmenšeniu tvorby bubliniek, ak sú tieto prostriedky formované do tvaru tabliet Okrem toho môžu tieto povrchovo aktívne látky napomáhať rozpadávaniu fázy na retardované uvoľňovanie in vivo. Medzi ďalšie pomocné látky tohto farmaceutického prostriedku podľa vynálezu, ktoré môžu byť prítomné, patria skvapalňovacie alebo zahusťovancie činidlá. Prípravky na báze oxidu kremičitého spĺňajú obe tieto vlastnosti, pričom tieto materiály sa vyskytujú na trhu pod obchodným označením AEROSIL (ako napríklad AEROSIL 200). Zložka na báze oxidu kremičitého môže mať rovnako priaznivý účinok, pokiaľ sa týka napomáhania rozpadávaniu (erodovateľňosť) prostriedku podľa vynálezu.

Ďalšia možnosť formulovania zložky alebo zložiek na retardované uvoľňovanie spočíva v použití tixotrópneho materiálu. Tieto látky sa správajú ako kvapaliny, ak sú namáhané strihovými silami (ako napríklad silami vyvolanými miešaním alebo čerpaním), ale ak táto strihová sila už nepôsobí, stávajú sa tieto látky netekutými gélmi. Rovnako ako tepelné zmäkčovacie látky, ktorá boli uvádzané, sú tixotrópne látky vhodné na metódu prípravy zapuzdrovaných tvrdých želatínových kapslí. Medzi vhodné tixotrópne prostriedky možno zaradiť koloidný oxid kremičitý' (ako je napríklad uvedený prípravok AEROSIL 200) a etylcelulóza (rovnako uvádzaná v uvedenom texte ako povlakové činidlo na retardované uvoľňovanie). V tomto uskutočnení podľa uvedeného vynálezu sa predpokladá, že uvedené tixotrópne činidlo sa zmieša so zložkou alebo zložkami na retardované uvoľňovanie. Ako ďalšie zložky, ktoré môžu byť prítomné v prostriedku podľa vynálezu, v súvislosti s uvedenými tixotrópnymi látkami je možné použiť gélové promótory a dispergačné pomocné látky. Medzi vhodné gélové promótory v súvislosti s tixotrópnymi prostriedkami patria glykoly, ako je napríklad polyetylglykol (napríklad PEG 400), pričom tieto látky môžu rovnako napomáhať dispergácii. Rovnako je možné použiť neiónové povrchovo aktívne činidlá, ako je napríklad polyetoxylovaný, prípadne hydrogenovaný ricínový olej, napríklad olej s hodnotami HLB v rozpätí od 12 do 14 alebo v rozpätí od 14 do 16.

Tieto gélové prostriedky môžu byť veľmi rôzne a môžu mať veľmi rozdielny charakter, pričom si zachovávajú prijateľnú funkčnosť. V nasledujúcom sú uvedené faktory, ktoré majú vplyv na rôzne fyzikálne charakteristiky prostriedku:

- Glykol s koncentráciou 1 - 2 %, ako je napríklad PEG 400, postačuje na prípravu tuhého gélu s vhodnými dispergačnými charakteristikami. Ak nie je použitý tento glykol, potom vznikne prostriedok s charakteristikami skôr viskózneho oleja, pričom dispergácia nie je dobrá.

- Pri zvýšení množstva AEROSILu alebo podobnej inej látky až na 10 % sa dosiahnu optimálne výsledky s koncentráciou asi 6 %, pričom výsledkom je veľmi tuhý gčl a táto úprava nemá nepriaznivý vplyv na dispergáciu. Ale tuhá povaha gélov obsahujúcich vysokú hladinu AEROSILu môže spôsobiť problémy pri príprave týchto prostriedkov vo veľkom priemyslovom meradle.

- Pri zvyšovaní koncentrácie farmaceutický účinnej látky (ako je napríklad propranolol) nad koncentráciu 20 % môže dôjsť k zmäkčeniu gélu (to znamená, že sa oslabí štruktúra tohto gélu). Rovnako môže mať táto vysoká koncentrácia nepriaznivý vplyv na dispergačnú charakteristiku. Vzhľadom na uvedené je teda výhodné udržiavať koncentráciu účinnej látky nižšiu ako 20 % hmotnostných.

Rovnako, ako to bolo v prípade na neretardované uvoľňovanie, môže sa podiel mastnej kyseliny k množstvu farmaceutický účinnej látky vo fáze na retardované uvoľňovanie pohybovať v širokých medziach od jedného prostriedku k inému prostriedku. Všeobecne je možné uviesť, že sa hmotnostný pomer množstva mastnej kyseliny k množstvu farmaceutický účinnej látky pohybuje v rozpätí od 10 : 1 do 0,1 : 1, pričom vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je tento pomer v rozpätí od 5 : 1 do 1 : 1.

Prostriedky podľa uvedeného vynálezu, ako už bolo zmienené, môžu byť vpravené do tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsúl. V niektorých prípadoch sú tvrdé želatínové výhodné, pričom pri použití týchto tvrdých želatínových kapsúl a pri naplnení týchto kapsúl farmaceutickým prostriedkom obsahujúcim jedno alebo viac povrchovo aktívnych činidiel je vhodné predísť skrehnutiu šupky týchto želatínových kapsúl, čo sa uskutoční pridaním aďitíva proti skrehnutiu, ako je to napríklad opísané v patente W0-A9102S020.

Pri príprave prostriedkov podľa vynálezu nie je nutné použiť žiadne ďalšie zložky. Ale v niektorých prípadoch môže byť vhodné použiť prídavok jedného alebo viac antioxidačných prísad s cieľom chránenia nenasýtených dvojitých väzieb v mastnej kyseline. Medzi vhodné antioxidačné činidlá patrí d-H-tokoferol, dl-H-tokoferol, butylovaný hydroxytoluén (BHT) a butylovaný hydroxyanizol (BHA). Tieto antioxidačné prísady je možné použiť buď jednotlivo alebo v kombinácii.

Ďalšou prípadne použitou zložkou je povrchovo aktívna látka, ako bolo zmienené. Medzi vhodné povrchovo aktívne látky patria tak iónogenné látky, ako aj neiónogénne látky, ale všeobecne je možné uviesť, že k nim nepatria žlčové kyseliny a ich soli. Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa používajú neiónogénne povrchovo aktívne látky. Ak sú použité tieto povrchovo aktívne činidlá, potom vhodná hodnota HLB u týchto látok sa môže pohybovať v rozpätí od 0 do 20, vo výhodnom uskutočnení od 6 do 18 a obyčajne sa pohybuje v rozpätí od 10 do 18. Ako príklady vhodných povrchovo aktívnych látok, ktoré je možné použiť samostatne alebo v kombinácii, je možné uviesť estery polyoxyetylénsorbitolu a mastných kyselín (ako je napríklad polysorbát 80, polysorbát 60, polysorbát 40 a polysorbát 20), polyoxyetylénstearáty (ako je napríklad polyoxyl40-stearát) a polyoxyetylénové, prípadne hydrogenované, deriváty ricínového oleja, ako je napríklad CREMOPHOR RH 40 a EL produkty.

Obyčajne je výhodné, ak majú farmaceutické prostriedky podľa uvedeného vynálezu v podstate nevodný charakter v tom zmysle, že sa do nich nepridáva žiadna voda. Určitý podiel vody však môže byť prítomný v použitých zložkách. Tieto bezvodné prostriedky však nemusia byť výhodné pri všetkých druhoch aplikácie.

Farmaceutické prostriedky podľa uvedeného vynálezu môžu byť vybavené enterosolventným povlakom alebo je možné ich inak chrániť, aby bol zaistený prechod farmaceutický účinnej látky žalúdkom. V tomto smere je možné použiť ľubovoľné vhodné metódy na vytvorenie tohto enterosolventného povlaku. Kapsuly obsahujúce tieto prostriedky podľa vynálezu je možné vybaviť enterosolventným povlakom, ako je napríklad povlak z ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy alebo je možné použiť bežne známy postup na vytváranie povlakov Pharma-Vinci P/S.

Farmaceutické prostriedky podľa uvedeného vynálezu sú určené k promótovaniu nasmerovania absorpcie lipofilných liečiv do lymfatického systému z niekoľkých dôvodov. Prvým dôvodom je to, že častice lipofilných liečiv majú vzhľadom na svoju väčšiu rozpustnosť v lipidovom systéme predispozíciu na to, aby boli absorbované prostredníctvom lymfatického systému. Druhým dôvodom je to, že podobne i mastné kyseliny s dlhým reťazcom sú rovnako hlavne absorbované z gastrointestinálneho traktu do lymfatického systému. A nakoniec, čo predstavuje hlavný dôvod.

nenasýtené mastné kyseliny vrátane kyseliny olejovej a kyseliny linolovej, majú významné biochemické vlastnosti, spočívajúce v tom, že sú schopné účinkovať podobným mechanizmom ako hormóny a spúšťať sekréciu chylomikrónov z enterocytov a promótovať tvorbu lymfy. Vzhľadom na uvedené sa predpokladá, že prostriedky podľa uvedeného vynálezu fungujú nasledujúcim spôsobom: mastná kyselina a liečivo rozpustné v lipidickej látke sa uvoľní z vhodnej dávkovej formy a je absorbované enterocytmi obklopujúcimi gastrointestinálny trakt. Vzhľadom na lipofilnú povahu tohto liečiva má toto liečivo prirodzenú tendenciu, aby bolo spracované ako lipid a týmto je predisponované ako látka určená k lymfatickej sekrécii enterocytmi. Prítomnosť olejovej kyseliny alebo iných mastných kyselín vytvára dostatočnú príťažlivosť na to, aby došlo k syntéze triglyceridov a ďalších látok rovnako určených na odvádzanie do lymfy s lipoproteínami, hlavne chylomikrónmi. Predpokladá sa, že v tomto štádiu sa toto liečivo vyskytuje v agregovanej forme alebo inkorporovanej forme v lipoproteínoch odvádzaných do lymfy. Okrem toho je potrebné poznamenať, že mastná kyselina, ako je napríklad kyselina olejová, takto pôsobí ako biochemický nosič spôsobujúci začatie exportu chylomikrónov do lymfatického systému. Liečivo je týmto spôsobom prevedené priamo do systémového riečiska prostredníctvom lymfy· bez toho, aby prešlo pečeňou.

Regulácia metabolizmu lipoproteínov na molekulárnej úrovni nie je dostatočne objasnená. Najmä nie je dosiaľ známa úloha mastných kyselín z potravy pri kontrolovaní syntézy a sekrécie chylomikrónov, lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou a lipoproteínov s veľmi vysokou hustotou. Pokusy s cieľom objasniť a uskutočniť tieto metabolické procesy boli uskutočňované na modeloch in vitro pečene a čreva, pričom boli použité bunkové línie HepG2 a Caco2 pestovaných v kultivačnom prostredí.

Z výskumných prác Pullingera a kol. (pozri J. Lipid Research 1989, 30, 1065-77), Moberleye a kol. (pozri Biochim. Biophys. Acta 1990, 1042, 70-80) a Dashito a kol. (pozri J. Lipid Research 1990, 31,113-123) bolo zistené, že kyselina olejová spôsobuje zvýšenie syntézy apoliproteinu B (apoB) a jeho sekréciu ako HepG2 buniek tak Caco-2 buniek. Je pravdepodobné, že stimulácia nastáva post-transkripčne a predstavuje pravdepodobne ko-translačný alebo post-translačný jav. Podľa Moberleya a kol. bolo zistené, že účinok kyseliny olejovej je závislý od dávky až do prahovej koncentrácie 1 mM v bunkovom kultivačnom prostredí.

Green a Hadgraň (pozri Internacionál J. Pharmaceutics 1987, 37, 251-255) použili umelý membránový systém, pomocou ktorého dokázali, že kyselina olejová uľahčuje absorpciu katiónových liečiv vrátane metoprololu, oxprenololu a propranololu, prostredníctvom mechanizmu iónových párov. Podľa Simsona a kol. (pozri Biochim. Biophys Acta 1988, 941, 39-47) bola rovnako dokázaná schopnosť kyseliny olejovej uľahčovať absorpciu z intestinálneho kartáčového lemu do vehikúl prítomných v membráne. Ďalšie výskumy dokázali, že kyselina olejová môže pôsobiť ako H⁺ iónofor, ktorý promótuje okyslovanie intracelulámych kompartmentov (pozri Wrigglesworth a kol. Biochem J. 1990, 270, 109-118), to znamená proces, ktorý súvisí s pučaním sekrečných ciev.

Predpokladá sa ako pravdepodobné, že mastné kyseliny, ako je napríklad kyselina olejová, použité v súvislosti s uvedeným vynálezom účinkujú mechanizmom podobným ako hormóny, a že sú teda schopné začať syntézu a sekréciu chylomikrónov a iných lipoproteínov v bunkách schopných absorpcie obklopujúcich gastrointestinálny trakt. Okrem toho je nutné uviesť, že prítomnosť mastnej kyseliny v tesnom spojení s membránami buniek obklopujúcim gastrointestinálny trakt zvyšuje absorpciu farmaceutických bázických látok prostredníctvom mechanizmu iónových párov. Tento efekt by mohol byť potenciovaný použitím voľnej bázickej formy liečiva, lebo táto forma umožňuje súčasné rozpúšťanie v dávkovej forme, úzko súvisí s uvoľňovaním dávkovej formy a zvyšuje efekt iónových párov olejovej kyseliny na membráne. Je však treba poznamenať, že dokázaná účinnosť farmaceutických prostriedkov podľa uvedeného vynálezu nie je závislá od správnosti týchto hypotéz.

Farmaceutické bázy sú ľahko rozpustné v nenasýtených mastných kyselinách, ako je napríklad kyslina olejová, kyselina linolová a kyselina dokosohexanová.

Pri farmaceutických prostriedkoch podľa uvedeného vynálezu je možné v dôsledku ich schopnosti predísť first-pass metabolizmu v pečeni, dosiahnuť podstatné zníženie podávaného liečiva, obyčajne až o 50 %. Pri tomto znížení chemického zaťaženia je možné stále ešte udržať rovnakú terapeutickú účinnosť použitého liečiva v systémovom riečisku, čo bolo dokázané v porovnaní so štandardne používanými formuláciami liečiva, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii. Okrem toho je potrebné uviesť, že úroveň liečiva prítomného v systémovom riečisku po podaní prostriedku podľa uvedeného vynálezu podlieha menším zmenám, ako je to pri bežne používaných liečivových formách podľa doterajšieho stavu techniky. Z uvedeného vyplýva, že dosahovaná reakcia na podávané liečivo, ktorá je pri farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu omnoho lepšie predvídateľnej šia, vedie k väčšej dôvere v dosahovanú terapeutickú účinnosť. Vzhľadom na to je možné symptómy vyskytujúce sa u pacienta kontrolovať rýchlejšie a ľahšie a pri súčasnom zmenšení vedľajších príznakov a rizika toxicity.

Farmaceutické prostriedky podľa uvedeného vynálezu je možné pripraviť ľubovoľnou bežne známou a používanou metódou podľa doterajšieho stavu techniky.

Do rozsahu uvedeného vynálezu patrí spôsob prípravy uvedených farmaceutických prostriedkov, ktorých podstata spočíva v tom, že sa pripravia fázy s neretardovaným uvoľňovaním a fázy s retardovaným uvoľňovaním, pričom uvedená fáza s neretardovaným uvoľňovaním obsahuje podiel obsahu mastných kyselín obsahujúcich 12 až 24 atómov uhlíka a fáza s retardovaným uvoľňovaním obsahuje podiel obsahu mastných kyselín, obsahujúcich 12 až 24 atómov uhlíka a prinajmenšom podiel farmaceutický účinnej látky, a potom sa sformuluje konečný prostriedok spojením fázy s neretardovaným uvoľňovaním s fázou s retardovaným uvoľňovaním.

Vo výhodnom uskutočnení podľa uvedeného vynálezu sa farmaceutický účinná látka rozpustí v mastnej kyseline. V tejto súvislosti je niekedy vhodné alebo je dokonca nutné použiť zahrievanie spracovávanej zmesi, čo závisí od presnej povahy použitej látky. Vznik číreho roztoku znamená, že nie sú prítomné žiadne nerozpustené častice.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patria použitia uvedených prostriedkov na prípravu liečiva určeného na liečenie choroby alebo stavu, ktorý je zvládnuteľný (alebo liečiteľný) použitou farmaceutický účinnou látkou. Vo výhodnom uskutočnení je uvedeným stavom, ktorý sa má liečiť, kardiovaskulárne ochorenie a farmaceutický účinnou látkou je kardiovaskulárne liečivo. Z uvedeného je zrejmé, že prostriedky podľa vynálezu je možné použiť pri liečbe chorôb alebo stavov, ktoré sú zvládnuteľné (alebo liečiteľné) použitými farmaceutický účinnými látkami, najmä kardiovaskulárnych chorôb, ako už bolo uvedené.

Výhodné aspekty uvedených uskutočnení podľa vynálezu sú rovnaké ako pri uskutočnení vynálezu týkajúceho sa farmaceutických prostriedkov s príslušnými nutnými zmenami.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Dvojfázové farmaceutické prostriedky na uvoľňovanie lipofilných liečiv a ich postup prípravy budú ďalej ilustrované na praktických príkladoch, ktoré však rozsah vynálezu nijako neobmedzujú.

Príklad 1

V tomto príklade bude ilustrovaný príklad systému s retardovaným uvoľňovaním, v ktorom je inkorporovaná zložka s rýchlym uvoľňovaním a zložka s pomalým uvoľňovaním. Táto zložka s pomalým uvoľňovaním predstavuje príklad tepelne zmäkčiteľného prostriedku. Tieto materiály sa obyčajne pri zahriatí roztavia a tým je možné ich použiť na bežne uskutočňované premiešavame a transportovanie a potom ako kvapalné náplne.

A. Zložka s pomalým uvoľňovaním: Materiál Množstvo (g) mg/kapsuly

Materiál	Množstvo (g)	mg/kapsuly
Kyselina olejová B.P.	40.0	100.7
GEL1JCIRE G50/02	37.5	93.3
CREMAPHOR RH40	11,0	27.2
Propranolol	16.0	40.0
AEROSIL 200	4.8	10.0

Podľa tohto uskutočnenia boli kyselina olejová, GELUCIRE a CREMAPHOR zahrievané pri teplote v rozpätí 50 - 55 °C tak dlho, pokiaľ nebol získaný číry roztok. Potom bola za miešania pridaná propranololová báza, pričom teplota bola udržovaná za miešania na 50 °C a za týchto podmienok sa pokračovalo v spracovaní, pokiaľ sa propranololová báza celkom nerozpustila. Nakoniec bol pridaný za miešania AEROSIL. Za tepla bolo celkom 274 miligramov tohto prostriedku plneného do tvrdých želatínových kapsúl veľkosti 1 a obsah bol potom ponechaný stuhnúť za chladenia.

Zodpovedajúca dávka obsiahnutá v takto čiastočne naplnených kapsuliach v tomto štádiu zodpovedala 40 miligramom propranololu.

B. Zložka s rýchlym uvoľňovaním

Materiál	Množstvo <g>	mg/kapsuiy
Kyselina oleiová	43,4	1.08,5
Propranololová báza	16,0	40.0
rl-al f a- tocof erol	0.6	1.3

Podľa tohto uskutočnenia boli kyselina olejová a d-H-tokoferol zahrievané za miešania na teplotu v rozpätí od 50 do 55 °C. Potom bol pridaný propranolol a táto látka bola za miešania rozpustená. Potom bolo celkom 154 miligramov tohto prostriedku vpraveného do tvrdých želatínových kapsúl s veľkosťou 1, ktoré už obsahovali zložku s pomalým uvoľňovaním v tuhom stave. Kombinovaná celková dávka propranololu v jednej kapsule bolo 80 miligramov. Takto získané výsledné kapsuly obsahovali náplň s retardovaným uvoľňovaním v pevnej forme, vybavenú povlakom kvapalnej zložky na rýchle uvoľňovanie (v náplňových dávkach sú zahrnuté malé prebytky obyčajne pri príprave týchto prostriedkov).

C. Postup prípravy enterosolventných prostriedkov.

SK 279845 Β6

Podľa tohto uskutočnenia boli pripravené kapsuly s retardovaným uvoľňovaním s enterosolventným povlakom nasledujúcim spôsobom.

Na ochranu prostriedku podľa uvedeného vynálezu pred kyslým prostredím v žalúdku a k dosiahnutiu oneskoreného uvoľňovania obsahu účinnej zložky v čase, keď je dávková forma prítomná v duodene, boli na tvrdé želatínové kapsuly aplikované enterosolventné povlaky.

Ako materiál na enterosolventný povlak bol podľa tohto uskutočnenia použitý ftalát hydroxypropylmetylcelulózy (HP55 firmy Shin-Esu), pričom tento povlak bol aplikovaný s použitím roztoku špecifikovaného v nasledujúcom texte po utesnení obsahu kapsúl, pričom bol použitý prístroj LICAPS, dodávaný firmou Capsulgel (označenie LICAPS je ochranná značka).

Roztok na enterosolventný povlak obsahoval·. HP55 6,0 % etanol 84,5 % prečistená voda 9,5 % a tento roztok bol aplikovaný systému s fluidným lôžkom UNIGLATT (označenie UNIGLATT predstavuje ochrannú značku).

Príklad 2

Testy na rozpúšťanie prostriedku.

S cieľom vyhodnotiť dispergačné charakteristiky pokusne pripravených prostriedkov podľa vynálezu bola vyvinutá testovacia metóda, pričom sa vychádzalo zo základného testu na stanovenie rozpúšťacích charakteristík tabliet a kapsúl USP XXII. Cieľom uvedeného testu bolo podrobiť vzorky prostriedkov podľa vynálezu pôsobeniu podobného prostredia, aké sa vyskytuje v čreve. Na dispergovanie bol zvolený čas 5 hodín, ktorý' bol odhadnutý ako časový interval dostatočný na úplné uvoľnenie účinnej zložky z testovanej vzorky. Tento postup bol zvolený na základe poznania, že lymfatická absorpcia sa vyskytuje prevažne v tenkom čreve.

Rozpúšťacia aparatúra je podrobne opísaná v USP XXII (aparatúra 2), pričom v tejto aparatúre bol použitý Sorensensov fosfátový pufor s pH 6,8 obsahujúceho 0,2 % cholátu sodného a 0,1 % deoxycholátu sodného v rovnovážnom stave pri teplote 37 °C. Celkový objem pufra pridaného každej rozpúšťacej nádoby bol 900 mililitrov, pričom rýchlosť otáčania lopatky miešadla bola 75 min¹. Výška lopatky bola upravená tak, že horný okraj čepele bol súhlasný s hladinou kvapaliny. Testovaná vzorka bola spustená do tohto rozpúšťacieho média a súčasne bolo zahájené otáčanie lopatky. Počas realizácie testu bola testovaná vzorka ponechaná plávať voľne na hladine kvapaliny. V každom zvolenom časovom intervale bolo odobratých 5 mililitrov alikvotného podielu tohto rozpúšťacieho média a tento podiel bol nahradený 5 mililitrami čerstvého roztoku pufru. Odobraný alikvotný podiel vzorky bol potom zriedený 5 mililitrami metanolu a takto získaný výsledný roztok bol potom vedený cez 0,8 μΜ membránový filter (Sartorius, Minisart NML) a potom bola zistená hodnota absorpcie pri 290 nm pomocou jednopaprskového spektrofotometra pracujúceho v ultrafialovej-viditeľnej oblasti. Koncentrácia propranololu v tomto rozpúšťačom médiu bola zistená podľa vopred zistených hodnôt v kalibračnej krivke pre propranolol.

Test na rozpúšťanie prostriedku podľa príkladu 1.

Čas	Uvoľňovanie	propranoloLu
pH 1.2	pH 6.	ϋ
0	0	0
0.5	O	42
1.0	0	60
2.0	O	75
3.0	H. D,	80
4,0	N,D.	87
5.0	N D.	96

Hodnoty predstavujú priemer zo šesť stanovení;

N. D. = nestanovené

Z uvedeného testu na rozpúšťanie, pri ktorom bol testovaný prostriedok podľa príkladu 1 vyplýva, že celkovo v intervale päť hodín nastalo úplné uvoľnenie liečiva. Uvoľňovanie prebiehalo tak, že spočiatku nastalo rýchle uvoľnenie olejovej zložky tohto prostriedku a potom postupné rozpadávanie voskovej matrice. Uvoľňovanie propranololu spoločne s rozpadom prostriedku je dôležité z toho dôvodu, že pri súčasnom uvoľňovaní propranololu s kyselinou olejovou v gastrointestinálnom trakte sa dosiahne zlepšenie lymfatickej absorpcie. Tieto testy na rozpúšťanie realizované pri hodnote pH 1,2 ukázali, že enterosolventný povlak aplikovaný na uvedené kapsuly zostal neporušený počas dvoch hodín od začatia testovacej periodity.

Príklad 3

Podľa tohto príkladu bol pripravený farmaceutický prostriedok s nasledujúcim zložením;

kyselina olejová B.P. 73 % propranololová báza 20 %

Aerosil 200 6 %

PEG 400 1 %

Rozpustením propranololovej bázy v kyseline olejovej v PEG 400 pri teplote 50 °C bol pripravený gél. Potom bol pridaný Aerosil a výsledná zmes bola spracovaná na homogénny gél.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje:

   a) mastnú kyselinu obsahujúcu 12 až 24 atómov uhlíka a

   b) farmaceutický účinnú látku, pričom časť obsahu mastnej kyseliny obsahujúcej 12 až 24 atómov uhlíka je formulovaná na neretardované uvoľňovanie pri neparenterálnom podávaní a časť obsahu mastnej kyseliny obsahujúcej 12 až 24 atómov uhlíka a prinajmenšom časť farmaceutický účinnej látky je formulovaná na retardované uvoľňovanie pri neparenterálnom podávaní.
2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku (vyznačujúci sa tým, že uvedený podiel mastných kyselín obsahuje kyselinu olejovú a/alebo kyselinu linolovú.
3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 alebo

   2, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický účinná látka je vo forme bázy.
4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, 2 alebo

   3, vyznačujúci sa tým, že uvedenou farmaceutický účinnou látkou je liek s kardiovaskulárnym účinkom.
5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický účinnou látkou je propranolol, verapamil, nifedipín, diltiazem, metoprolol, nicardipin a/alebo labetolol.
6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že časť farmaceutický účinnej látky je formulovaná na neretardované uvoľňovanie a časť je formulovaná na retardované uvoľňovanie.

   niektorého tým, že podľa i s a niektorého t ý m , že
7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov laž 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje rozrušiteľnú a/alebo tepelne zmäkčiteľnú látku na retardované uvoľňovanie prinajmenšom časti farmaceutický účinnej látky.
8. 8. Farmaceutický prostriedok z nárokov 1 až 7, vyznačujú obsahuje antioxidačnú prísadu.
9. 9. Farmaceutický prostriedok z nárokov 1 až 8, vyznačujú obsahuje povrchovo aktívnu látku.
10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyzná í u j ú c i sa tým, že povrchovo aktívnou látkou je polysorbát 80 a/alebo stearát POE-40.
11. 11. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov laž 8, vyznačujúci sa tým, že má v podstate nevodnú formu.
12. 12. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa niektorého z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa t ý m , že sa pripraví fáza s neretardovaným uvoľňovaním a fáza s retardovaným uvoľňovaním, pričom uvedená fáza s neretardovaným uvoľňovaním obsahuje časť množstva mastných kyselín obsahujúcich 12 až 24 atómov uhlíka a fáza s retardovaným uvoľňovaním obsahuje časť množstiev mastných kyselín obsahujúcich 12 až 24 atómov uhlíka a prinajmenšom podiel farmaceutický účinnej látky a fáza s neretardovaným uvoľňovaním a fáza s retardovaným uvoľňovaním sa spoja.
13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že sa farmaceutický účinná látka rozpustí v mastnej kyseline.
14. 14. Použitie farmaceutického prostriedku podľa niektorého z nárokov 1 až 11, v ktorom farmaceutický účinná látka je kardiovaskulárny liek, na prípravu lieku na liečenie kardiovaskulárnych stavov.