BG97644A - Фармацевтични препарати - Google Patents
Фармацевтични препарати Download PDFInfo
- Publication number
- BG97644A BG97644A BG97644A BG9764493A BG97644A BG 97644 A BG97644 A BG 97644A BG 97644 A BG97644 A BG 97644A BG 9764493 A BG9764493 A BG 9764493A BG 97644 A BG97644 A BG 97644A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- pharmaceutical
- active substance
- pharmaceutically active
- fatty acid
- release
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
1. Фармацевтичен препарат, включващ С12-С24 мастна киселина и фармацевтично активна субстанция, характеризиращ се с това, че една част от С12-С24 мастната киселина е формулирана за непродължително освобождаване при непарентерално приложение, а другата част от нея и поне част от фармацевтично активната субстанция са формулирани за продължително освобождаване при непарентерално приложение.14 претенции
Description
Това изобретение се отнася за фармацевтични ^стгтрн ΐιίΐιτπιιι препарата. В същнест изобретението се отнася за фармацевтични препарати за лиофилни медикаменти, коит© повишават биологичната годност на тези медикаменти.
Мног© лиофилни фармацефтични препарати, такива като кардиеваскуларните лекарства, са предмет на обширен ©ще променлив първичен” / pv$LST-9&££> »»/ метаболизъм. Това се пестига защет® ералн© приложените лекарства, абсорбирани от гастроинтестиналния тракт, са транспортирани в порталното чернодробно кръвообращение доставени директно към черния дроб. Така черният дреб е главното място за лекарствен метаболизъм и лиофилните медикаменти са по-склонни към бърз метаболизъм, значителна част ст абсорбирания лиофилен медикамент може да бъде предпазена ® достигане на системното кръвообращение. Класовете /групите/ медикаменти, към които специално се прилага това съображение, включват лиофилни бета-блокиращи агенти и агенти, блокиращи калциевите канали. Обаче, други групи лиофилни медикаменти претърпяват висок първичен чернодробен метаболизъм.
В случай на конвенционални дозажни форми на медикаменти податливи на'»първичен метаболизъм, вариабилността в чернодробния първичен метаболизъм между индивидите или при един и същ индивид , но. в различно време, води до непредвидим терапевтичен отговор към дадена лекарствена доза. Детерминанти на обхвата на чернодробния първичен метаболизъм включват: /и/ експресивността на гените, ксит© контролират нивата на ензимите метаболизиращи медикаментите в черния дроб;
/ии/ непредвидимо или по-значителна промяна в намалението на' чернодробния лекарствен метаболизъм при по-възрастни; и • · · · • · · ··· ··« • · · · · ··· · ·· • · · · · ······ ···· r ·········
- 2 - ··· “ ·· · /кИИ/ ПрОУ.ЯНа Б θΗСПрвСИВНССТТа Нй ОТабс ЛИЗИрйЩИТе медикаменти ензими при деца.
Лиофилните кардиоваскуларни медикаменти, сссбено бета-блекерите и калциевите антагонисти, са измежду-' тези, кситс се абсорбират ©т гастреинтестиналния тракт вчернсдребната портално кръвообращение чрез пасивен първи пс ред процес. Тази абсорбция би могла да се. счита за почти пълна, но медикаментите се явяват ©бект на променлив и екстензивен метаболизъм след достигане на системната циркулация. Метаболизмът може да стане в гастреинтестиналния лумен, в интестиналната стена или в черния др©б, н® се приема, че черния дроб обикновен© е ©сновнет® място на този метаболизъм, дължащ се фактически на пълната поява на медикамента в чернодробната портална вена. Този метаболизъм на медикамента по време на. първото преминаване през черния дроб се нарича « първичен ефект»* /Ρίδ-ST -V-ASS както бе дискутиран© п®-горе.
Първичният ефект се отнася често за лисфилните бази /основи/ /напр. препран®лел/ и естерите на лисфилните киселини /напр. ацетил салициловата киселина/, н© рядко за липофилните киселини /напр,.салициловата киселина/. Поради екстензивно извличане или метаболизъм на медикамента в черния дроб, тези медикаменти показват биологична годност по-малка ©т 50$, едновремено с широка вариабилност в този параметър.
Непредвидимата чернодробна екстракция на медикамента причинява широка интер и интра- подчинена промяна в уравновесената /ST’E^'DY- S'VATe / плаз мат ична лекарствена концентрация при пациенти по време на хронично лечение и следователно това допринася за ненадежден дозажен отговор за даден пациент. Очевидно е,.че медикаментите, които претърпяват екстензивен първичен метаболизъм, могат да причинят различна плазмена концентрация на метаболита в зависимост ов времето след орално или • · парентералн© приложение.
Обикновен© при лиофилните кардиоваскуларни медикаменти е налице насищане на метаболитните пътища в черния дроб е увеличаващи се' кснцентраци на медикамента в запълненото чернодробно портали® кръвообращение. Тези насищащ ефект, ксйто обикновено се появява при физиологичните концентрации, се среща неечаква*· но с нормална дсзиранва, наречено ефект на UicXAbtte'VAbVSTEtf и медикамента се нарича проявена KicXvfttliS кинетика.
К®гат® лекарствените концентрации в чернодробната портална вена са достатъчно ниски, така че не причиняват насищане намеболитнитет-пътища, или когато лекарствените концентрации са толкова високи, че причиняват теталн© насищане на метабелитните пътища, тогава фармакскинеткките стават линеарни. П© този, начин количеството на медикамента навлизащ в системната циркулация е пропорционално на д&зата. Р случай на насищане на ме-:’ табслитните пътища, <т самото началс· се изисква дозата да насища метабслитните гптища преди очевидна линеарност.
Рогато tAitVv&etiS>кинстиките имат ефект, тогава фармакокинетиките не са линеарни, като увеличаването на дозата увеличава степента на насищане на метаболитните пътища, причиняващ© диспропорционално увеличаване в биологичната годност.. Тази особеност води де затруднение в титрацията на дозата.
Биологичната годност на някои медикаменти, коит© са предмет на екснензивнн първичен ветаболизъм след приложение на единична доза, се увеличава, когато медикаментите се дават хронично. Тази липса на линеарност по-вероятно се дължи на насищането на метаболитните пътища с пе-високата лекарствена концентарация получено п® време на многократното приложение. р • ·
П©-бързст© освобождаване на лекарствете в разтвор в тъ-нките черва, по-ьереятно ее появява насищане и ефектът па насищането е пе-голям, дължащ се на увеличаване на биологичната годност.
- Обратно, пс-бавнете освобождаване, пс-вероятно не довежда д® насищане и следователи© първичният ефект би бил максимален. И така продължително освобождаваните медикаменти по принцип имат п®-виака биологична годност еткелкот© тези с бързо ©свобеждаваг не.
Кардиоваскуларните медикаменти, кеито са ©себено подходящи за пренасяне, използвани в настоящото изобрешение включват беj г та-бл®керите пропранолол, метепрвлел, лабетелел, експренолол, тимолол и ацебутолол, едновремено с калциевите антагонисти нифедипин, дилтиазем, никардипин и верапамил. Тези медикаменти се характеризират всичките чрез техния екстензивен първичен кли- . рънс и метаболизъм, за разлика ©т хидрофилните бета-блокери атенол и надолел, които не се метабслизират ексиензивнс ®т чер- . ния дроб. Подходящи медикаменти пренасяне , използвани в и настоящото изобретение, са най-^сбре описани като предмет на висок чернодробен първичен клирънс и /етабслизъм, в резултат на което се получава ниска системна биологична годност /активност/ след орално приложение и са годни при телесно състояние съгласувано с компонентите на пренасящата система / напр. лекарствената молекула е по-скоре ет основа ©тколкот© ст хидрохлерид/.
Еераламилът и дилтиаземът показват линеарна фармакекинетика /нямат U насищане на първичен метаболизъм/ за единична доза, н© насищането и биологичната годност се увели.чават при многократни дозировки. Препранолслът и метопрололът показват линеарна фармакокинетика при единична и при мнегекратна дозировка.Нифедипинът.показва линеарна фармакокинетика, така че \ многократната дсзировка е за предпочитане пред еднократната.
Не-линеарната фармакокинетика за лекарствен® средств©, къдета продължително освобождаваните фармацевтични препарати на медикамента изисква по-висска дневни дози, стколкоте к&нвенциолните бързо освобождаващи препарати. Това се приема за допустима, защете спомага за намаляване на страничните ефекти в найраннияи сл ед дозажен период при някои медикаменти и необходи-
мостта от намаляване многократните дозировки.
Нифедипинът е пример за медикамент, който показва странични ефекти като флъш и тахикардия при някои пациенти, повечето от тези странични ефекти могат да бъдат свързани с фармакокине. тичния профилна” медикамента. Конвенционалните дозажни форми трябва да бъдат; разпределени два или три пъти дневно, което може да предизвика синификантно флуктурращи високи /пикови/ и ниски /падини в концентрацията/ концентрации. За да се намалят тези странични ефекти и още по-важно, за да се намалих броя на дневните дозировки, са разработени таблети с бавно осве-бождаващи се лекарствени препарати.
Следователно, за лекарствата специално споменати по-горе и някои други лиофилни медикаменти, е. необходима фармацевтична пренасяща система, която подобрява биологичната годност и избягва проблемите свързани с не-линеарната фармакокинетика.
0-А-9012583 обезпечава фармацефтични лекарствени препарати, които подобряват биологичната годност на някои липофилни фармацевтично активни агенти, включващи, кардиоваскуларните медикаменти. Тева приложение използва естествена микстура /смес/ от жлъчни компоненти ка то екципиенти. Въпреки;че фармацефтич-. ните препарати действат добре, за някои цели се пр едпочита да има по-прецизно дефинирани фармацефтични лекарствени препарати.
··· • · ····
препарати й® лиофилни ·: г-рмаце-фтичне активни агенти, включващи инсулин, .калцитенин и ссмататропин.· Олеиневата киселина е меж ду материалите, коит© могат да бъдат включени в отнасящия се · комплекс на разкритите фармацевтични препарати, но кат® се има предвид липефилната природа на ©леиневата киселина и хидрефилната на активните ингредиенти, слеиневата киселина и активните ингредиенти се разделят в различни фази.
Настоящето изобретение се отнася за различни достъпи за формулиране на лиофилни фармацефтичн© активни субстанции.
Съгласи© първия аспект на наст®ящ®т© изобретение, се есигурява фармацефтичен лекарствен препарат, включващ:
а/ С12“С24 частна киселина;
и . .
б/ фармацефтичн© активна субстанция;
къдет© част ©т ^24 мастнат* киселина е фармулирана за непродължително освобождаване при их не-парентералне приложение и се характеризира с част с.т мастната киселина и поне част с.т фармацефтичн© активната субстанция са формулирани за прадллжителн® освобождаване при не-парентерално приложение.
Прудпелага се, че такъв фармацевтичен препарат, ©ткленява синификантна част от абсорбцията на фармацефтичн© активната субстанция към лимфния абсорбционен път, йсоете довежда де силнс понижение на ксличествст© на.медикамента, навлизащ в чернвдрсбната портална вена, и о® това следва намаляване на първичния ефект за пациенти, \к©итс биха, показали висок чернодробен метаболизъм на медикамента.
иастта ет лимфната система, кеят© се оттича ©т. ©кол© гастреинтестиналния тракт, има важна роля кат© средств© за транспорт на няк€и липидн© разтверими вещества. Тези материали, к©ит® включ·· 00··
ОО 0 | 0 0 | о | 0 · · |
• 0 0 0 | о · | 0 0 | 0 · о |
0 0 0 | 0 0 0 | 0000 | 0 ··· 0 |
too | 0 · | 0 | 0 0 0 |
0·· оо | 0 0 | 0 | • · · 0 |
Р Π в?т мастно разтворимите витамини A
K, хчлсстерол r дтл гг-верижни мастни к/хелини, се отнасят в лимбата глави® без гли свързани с липопротеини, Липопротеинияе, както тези с много к ниска'плътност,- така и хллскроните, са прлуявадени ετ· абе орбтивните ентероцити и са експортирани в ли цфата,. от къдетс. те
директно запълват системното кръвообращение без първоначално преминаване през черния дреб. В сравнение, молекулите, конте са относително пс-хидрофклни пе·'природа и /или с по-ниско молекулно тепле ст тях се откриват в лимфата, преминават през капилярното русло обвиващо гастроинтестиналния тракт и тогава цирI кулират в кръвта към черния дреб през чернодробната портална вена. Инициалното преминаване през черния дроб слез запълване на системното кръвообращение, осигурява подходяща възможност за метабелитна модификация.
Съставката /а/ на ^армацефтйчния препарат на изебретениете е С^2~С24 мастна киселина. Мастната киселина може да бъде наситена или'ненаситена. Предпочитана ненаейтена киселина е стеариновата /С-jg.Q/. Ненаситената киселина може да бъде мено-ненаситена или пали-ненаситена. Предпочитана .чоне-ненаситена част на киселина е ©леиаовваа киселина /Ο^θ.}/· Предпочитана лолиненаситена мастна киселина включва линелеинова киселина и линеленова киселина /Cig.3/.
Арахиденовата киселина / Омега W& мастна киселина/важен метабелитен прекурсор за сериите 2 проставлжадини, кеит® имат мощен ефект върху контракциите на гладките мускули и върху агрегацията на кръвните плочки /трембецитите/. Докозохексаневата киселина /C^g.QvVB/ е ^ег& 3 есенциална мастна киселина, извлечена ' ' ст рибено масло, каят© е установено, че подтиска агрегацията на тромбецитите и има благоприятен ефект върху рисковите кар диеваскуларни фактори чрез певищаване на количеството на висоКФ плътните липепретеини /БЕЛ/, стнссителне па нискг- плътните липепрстеини /НИЛ/. Голяма полза може да. има ст едновременното приложение на тези мастни киселини с фармацевтични сснови.Например, документиране е, че бета-блс-керната терапия причинява нежелателни пр ©мени в кръвните липопретеини, което може да и повиши кардиеваскуларния риск 1987,
60, 24Е-28Е;^«Х^,^Х.А^)1‘^'о11987, 60, 33Ε-35Ε/. Вероятно ряЯЕиене, че фармацефтичния препарат от бета-блокер в мастна киселина ст тези тип би помогнал за гинижавене на тези неблагоприятни ефекти. Проучванията, използващи, конвенционално про'чИ пранололовс лечение в съчетание с лечение с рибен® масло, са са наблюдавали потенцйране на понижаващия кръвното'налягане1 ефект на пропранолола /P.^iw^C-^.UBtsbll.U.QoScVc&l aWS.^vstvvv, 16, /6/ 682-692/. Есе пак, бифазните фармацефтични препарати на настоящото изобретение, и предимствата, които произлизат от тяхната употреба, аа нит ©разкрити, ните подсказани.
Уастните киселини могат да бъдат представени индивидуално или в комбинация с всяка друга. Те могат да бъдат предсавени като свободна киселина или като сол с фармацефтично приемлив катйон, такъв като калций или натрий.
Съставката /б/ на фармацефтичния препарат, в съгласие с изобретението, е фармацефтичн® активна субстанция, кеят® обикновено е липофилна и -която за предпочитане е разтворима в мастна киселина. Това, разбира се, не е необходима за фармацефтично активната субстанция да бъде напълно разтворима в мастна киселина съгласно всички условия; по-скоро е за предпочитане, фармацефтично активната субстанция да бъде достатъчно разтворима в мастна киселина, за да позволи по-лесното приготвяне на фармацевтичните препарати. Разтвореното количество обикновено е свързано с ефективната доза. За предпочитане е. обаче.; фарма- ·, • е· ··· ·· ··· · · · ·· * ···· · ··· · · · • · · · · ·····« 9·· · ······ ···
9 9 99 · · · 9 · ·· цефтичнг- активната субстанция, бъде представена псд ферма, каят© е леене разтворима в носителя мастна киселина. Най-често медикаментът е п©д фермата на сснсва, нс не се изключват и сели. Според няк©и условия, с възможно с©л на мастна киселина, естер, амид или друге съединение, дъ бъдат формирани с фармацефтичн© активна субстанция. Смеси ©т различни активни субстанции могат да бъдат формулирани с помощта на това изобретение,
Липофилността на медикамента може да бъде преценена чрез неговия ектанол/веда частичен /разделителен/ коефициент, за който се предполага, че дава приблизително неговата мембранна пропускливест. Стойност пене 2 обикновено п®казва медикамент, койтее значително хидрофобен или липофилей за синификантно плануване към хидрофобната централна нервна система съответстваща на тялото.
Обикновено медикаментите,. които са предмет на висок чернодребен първичен клирънс и метаболизъм могат да бъдат формулирани спс.ред настоящето изобретение като достъпни в съвместими лекарствени форми. Осебе.к предпочитани -фармацевтични препарати включват кар^иоваскулармите медикаменти препранолол, -метопрелел, тимелолверапамил и дилтиазем, представени като свободна основа. Могат· да бъдат предпочетени други медикаменти, например, нифедипин, нитрендипин, феледилин и нимедипин.
Други -медикаменти, ксжю са обект на първичен метаболизъм и са особено подходящи кандидати за фармацефтични препарати с п®м мощта· на настоящото изобретение включват, но не са ограничени към лабетолол, никардипин, оксипентифилин, окспреноло, адреналин, допамин, фенетерол, ибопамин Д$К$Р 100168/, ерципреналйн, фенилефрин, римитерол, ритодрин, сайбутамол, тербуталин, фенвлдопан /SK$F 82526/, имипрамин и тримипрамин.
В същност, калциевите антагонисти, бета-олокерите, бета - are • · · • · · · · ·
- 10 нисти, 0 специално салбутамол/ и трицикличните антидепресанти могат да бъдат подходящи кандидати за фармацевтични препарати с помощта на изобретението.
Фармацефтичне активната субстанция може да бъде под формата пре-медикамент. Примери на такива пре-медикаменти включват естери и амиди, образувани чрез реакция / преди или след включването във фармацефтичния препарат/ между мастната киселина и фармацефтичне активната съединение. Естер може да бъде образуван, кегатефармацефтичнс активното съединение има педходяща хидроксилна група, а един амид може да бъде формиран, когато фар* мацефтичнете активно съединение има подходяща първична или вто- амино рична^рупа.
Както бе казан® по-горе, част от С мастна та киселина е формулирана за не-продьлжителне /и обикновено бързо/ освобож· даване при не-парентералне /обикновено орално/ приложение и част ст мастната киселина и поне част /н© в някои случаи цялата/ ст ^армацефтичн© активната субстанция са формулирани за и
продължително освобождаване при яе-парентералня /отново, обикновено, ералнс/прилежение. Фармацевтичните препарати, съгласно изобретението, имат бифазен освобождаващ профил.
Предполага се, че фармацефтичне активните субстанции, които са конвенционално формулирани или търсени да бъдат формулирани за продължително освобождаване, ще получат най-голяма полза от , изобретението, като лекарства така формулирани биха били предмет на максимален метаболизъм, когато преминават през черния дроб. Тсва е защетс те са в черния дроб при ниски концентрации, такива, че метабслитните пътища са ненаситени. Отклонение ст абсорб_ субстнанциалциата към лимфния абсеротивен път, ои довело дс крйдаххихв лс повишаване в биологичната годност.
Изразът продължители© освобождаване* е добре известен в химикс-фармацефтичнотс производства и не се нуждае от специална дефиниция, Обикновен®, въпреки че фармаце.фтичне активния агент може да се каже, че се ®св©б®ждава продължително, ак® е освободен извън или в период от поне 30 минути, за предпочитане пона 1, 2, 5 или дери повече часове. Продължително освобождавалия х фармацефтичен препарат може също да бъде / но не е задължително/ забавено освобождаващ фармацефтичет препарат.
Не
-продължителната освобождаваща част от С
12С24 мастната
киселина може да баде предеавена самостоятелно или в относително прост фармацефтичен препарат. Ако фармацефтичн© активната субстанция е представена в непродължителната освобождаваща част, може да бъде смесена с или, за предпочитане разтворена в С
12С24 мастната киселина. Въпреки че няма пр ичина пе принцип, тази част от целия фармацефтичен препарат да бъде формулирана в п©гелям® комплексно вещество приспособен© към особени условия /например, бързо освобождаващия препарат може да приеме фермата на гранули, съдържащи мастната киселина и фармацефтичн© актив ната субстанция/, най-простата стратегия за фармацевтичния преф парат, ще бъде често предпочитана.
Пропорцията на мастната киселина към фармацефтичн© активния ингредиент в не-продължителне освобождаващата фаза варира ст фармацефтичен препарат към друг такъв. Обикновено, съотношението /тегло:тегло/ на мастната киселина към активния ингредиент е в съотношение е ет 10:1 до 0,1:1 , за предпочитане от 5:1 де 1:1.
Част
Кхжткх ет C^2“Cg4 мастната киселина и част ет фармацефтичннс активния агент е формулирана за продължително освобождаване. Има много различни лекарствени препарати, които могат да бъдат използвани за постигане на това свейст в©. Първе, компонентът
- 12·· ·· · ·· ···· • · · · · · · \ «·· ···· · · · • · · · · ···· · ··· · • · ·· · ··· ·· ·· · · · · · /-тите/ за предължителне освобождаване могат да бъдат гранулирани, така както чрез употребата на целулозни дериваши / напр. хидроксипропил целулеза/ или гуми; гранулиращата технология е добре известна. След това гранулите могат бъдат осигурени с продължители® есввбеждаЕащо обвиване, такава.кат© етил целулоза. Обвитите гранули след това могат да бъдат диспергирани непродължително ©свебсадаващата фаза .на· фармацевтичния препарат.
Различна подготовка е необходима за формулиране на компонента /-тите/ за продължители© освобождаване като еродивен и/или рестсзатоплящ се теърд материал /при ^изиелегвчна температура/. За тази цел компонентът /-тите/ за продължителна употреба, могат да бъдат смесени с един или повече глицериди или други подходящи и физиелегичн® съвместими съединения, имащи транзиторна температура /т®чка на топене/ над 37¾. П®дхедящи глицериди включват ди- и триглицериди, такива като мнегета различни^££и09£ съединения, к@ит® са хидрегенирани естери на мастни киселини, д@стъпни otQutI'^CoSSE· /ДУ^атаО^LOCATE е запазена чарка./ Други запазени марки от подходящи глицериди. включват и V $£.01201. . QelvciLE съединенията и други подходящи съедин нения имат транзитерна температура от 45¾ д® 70¾ и са за предпочитане. Специфични примери 3aQEL0CUй-Е съединения, и техни еквиваленти, включват:
50/02
GrEUJSiftE 54/02 / същ© достъпи© кате^к^сДкои/ GfELVSilLE 62/05 и
Qela)S»KE 64/02 /същ© достъпен кате^есЛ^ок V/I. 2155/.
наимен®течно/твърпредсавля* /Първите две цифри ®ί числевата част стСрЕциС' ваниет® , представлява транзитерната температура на дата фаза в стотни ®т градуса, а втерите две цифри, ·· оо · ······ о о · · · ·· ··· О 0 · о · ·· · · · ······ ··· · ооо····· ·· ·· · ·· ·· вот видрнестта ля хидр-хиллс/липорания баланс /ХЛЕ/. Ниски стй пети на ХЛЕ /например 6 или 5 ι ли по-ниски/ заС^Виосл R.E съединения са за п^едЛичи 1 ане , .не самс з&щотс Qt LV Ci iLt съединенията с тяхната най-подходяща транзит-ирна температура подържат нисък ХЛЕ - стойност, но изащето ниския ХЛЕ на GtBLvci 11¾ съединения Hv.st подходящи водно дисперсши свойства в контекста на изобретението. Обаче, употребата н. л.р.уги LV ciftx съединения, които нямат предпочитани®® характеристики, споменати по-горе, могат допълнително да бъдат използвани като модификатори на стойф костите на продължителното освобождаване.
Различни рар.мацефтични препарати '-.сгат од бъл,ат представени.
повърхностен агент като, един или повече са дискутирани пе-дслу, по-подробно, може да бъде дължително освобождаваната фаза на фармацевтичния от тези, ктто включен в по·:
препарат. Гофтрхнестните агенти са пелезни в производствот© като могат да пемегнат в ко-разтверимсстта и спомагат за понижаване на кипенете ако фярмацефтичния препарат се вмъква в капсула. В допълнение, повърхностните агенти могат да тика на продължителната фаза ин виза. Друг фармацевтичен препарат съдейства като втечняващ и/или сгъстяващ агент. Силиквнов диексипомогнат с ерозивната еи характерисден препарат, който изпълнява и двете рели, е достъпен под запазената чарка-JVevoSi L /например &£k.OSi L 200/. Силикеновата димеже същ© да има благоприятен ефект върху е родивната характеристика на фармацефтичниа препарат.
Пс-нататъшно приближаване към формулиране на компонента ексидна компонента /-и/ за продължително ©свобожда ване е изпелзанете на материала тропик. Такива материали приличаш на ргуиди, когат© са под чрез съпротивителни сили / такива могат да бъдат причинени разбъркване или помпане/, но се получава не-течен гел, к© гато тиксонатиск чрез • · ·· · · ··· ··· ·· · • · · · · ··· · · · A / ·· ··· ······ ··«*
-* — ·.·· ···· · a Х · · · · · ·· * ,, # * /с* те средства, описени по-гере, трихетропните средства са мнсга педхедящи за технологията на сбвиванетс на капсулата с твърд желатин. Гвдходящи тиксстрепни средства включват колониален силикенсв диоксид /такъв khtoA^iloSiL 200 препарат, ре^ерираш преди тева/ и етилцелулоза /същй предварително рефериран кат© продължители© ©сввбеждаващ ебвиващ агент /. В т@ва приложение на изсбретениетс е планиране това, че тиксотропичнсто средств© е смесен© с компонента Ι~\Ι зп пр«д£лл.лтелни псв»-сождавсяне. Дру— ги компоненти, кайте могат· да бъдат представени, включват гел активатори и подпомагащи дисперсията. Гликелите,такива кат© пеF' ** лиетилен глик^л /например ΠΞΓ 400/ са подпомагащи гел активатори в тиксстропните фармацевтични препарати и същс улесняват дисперсията. Не-йанните повърхностни агенти, такива като пелиетбксилат, оптимално хидрогениран, бебрево масло,имащи например стойност на ХЛБ ©т порядъка на 12 де 14 или 14-16.
Гел препаратът .може да варира в деста широки граници, декане задържи приемлив© постижение. Следващите факт©ри ет физичната характеристика са дадени пе-делу.
кат® ПЕТ 400 е достатъчен да произведе дисперсно свойство. Кат® изключение, ©т произведе фармацефтичен препарат с не така дебри свойства на целулозното ели® и не така дебра дисперсия. Увеличаването на e.os it или на подобните му съединения до 10%, предизвиква явен оптимум ет ®к®л® 6%, резултиращ в мн®г® твърд гел без неблагоприятна действие върху дисперсията. Обаче, ригидната природа на гелевете съдържащи високи нива на могат да причинят проблеми .
Увеличаването на концентрацията на фармацевтично активната субстанция /например препранолел/ над 20%, може да причини омекване на гела.Дисперсията меже да причини същ© неблагоприятно
1-2% гликол, такъв твърд гел с приемлив© тева глик®лът може да • ο ····
··· • · · на активната субстанция да се запази под 20% /тегло/тегле/.
Еакто беше случаят с не- продължелно освобождаващата фаза, отношението на мастната киселина към уармацефтично активния ингредиент в продължително освобождаваната фаза фарира при различните фармацевтични препарати. Обикновено , съотношението /тегло:тегло/ на мастната киселина към активния ингредиент, би бил от порядъка на 10:1 до 1:1 или за предпочитане - от 5:1 д© 1:1.
Бармацефтичните препарати, в съответствие с изобретението,
И' какт® бе споменато по-горе, да бъдат въведени в твърда или меки желатинови капсули.Твърдите желатинови капсули могат да бъдат предпочитани; кегат-о се идпслзват твърди желатинови капсули и фармацевтичните препарати в тях, съдържат елин или повече повърхностни агенти, което е желателно , за да се избегне чупливостта на твърдваа желатинова обвивка, инкорпорираща анти-чупливи добавки като предложените bW0-A-9102520.
Не е необходим», за които и да е други.йнгредиенти, да бъдат представени. Обаче, в някои случаи е полезно да се добави един · или повече антиоксиданти, за да протектират ненаситените двойни връзки, представени в мастната'киселина. Подходящи антиексиι / ю толуеданти включват a. -&L- токоферол, αχ-,ό- токеферол, хидроксибушунев бутилат /ХБТ/ и хидроксианизалов бутилат /ХАБ/. Антиоксидантите могат да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация.
Друг оптимален ингредиент е повърхностен агент, кактобе накратко споменато по-горе. Подходящи повърхностни агенти са какт© йони, така и нейони, но по принцип не се включват жлъчни киселини или техните соли. За предпочитане са нейенните повърхност
НЛБ ни агенти . Подходяща граница на. повърхностния агент е. широка ет 0 д© 20, за предпочитане ©т 6 д® 18 и типично ©т 10 до 18. Примери на подходящи повърхностни агенти, които могат да бъдат използвани поединично или в комбинация, включват естери на пели·· · ·· ο··· • ·· ······ · · · • Ο·· 004· · · · • · · · · Ο 0000 · 000 ο ··· ·· · · · ·
- 16 - ............
оксиетилен сербит мастна киселина /напр.· полисорбат 60, п©лисорбат 60, полиссрбат 40, пелисербат 20/ и полиексиетилен, оптимално хидротенизиран, деривати на бсброва мас, такива катфСяьц<Х1>И0Й. КН 40 и EL продукти.
По принцип , за предпочитане е, съгласно изобретението, фармацефтичните препарати да бъдат по същество не-водаи, в смисъл да не се добавя веда. Малк® вода може да бъде използвана в ингредиентите. Обаче, свободните от вода фармацевтични препарати,
не са за предпочитане при всички приложения.
Фармацефтичните препарати, съгласно изобретението, могат да ^армацефтичните препарати, съгласно изобретението, могат да бъдат чревно обвити /имащи обвивка предпазваща ги от действието на червата ?/ или в противен случай, протектира по-добре преживаемостта на фармацефтично активното съединение през стомаха. Капсулите, съдържащи фармацевтичния препарат, могат да бъдат обвити с предпазваща от червата обвивка, такава като хидроксипропил метилцелулезон фталат или чрез търтовски обвиващ процес наР^АШик Viр/$ .
Фармацефтичните препарати на това изобретение са предназна чени да съдействат за пренасочваща абсорбция на липофилните медикаменти в лимфната система поради някои фактори. Първо, липофилните лекарства съществуват^ чрез свойството им на по-голяма разтворимост в липидните системи, което ще бъде предиспезиция към абсорбция през лимфната система. На втор· място и подобно, дълговерижните мастни киселини се абсорбират главно ©т гастро- . интестиналния тракт в лимфната система. Накрая и най-важен©, ненаситените мастни киселини, включващи ©леинева и линелеинева киселини имат важна биохимично свойств© да действат като хормони и включва секрецията на хил©микрони от ентервцити и спомага за образуването на лимфа. И така, фармацефтичнйте препарати, съгя ·· ····
- 17 ласн© с изсбретениет©, се предполага, че функционира по следния начин: мастната киселина и липидн® разтворимото лекарство, се освобождават ©т подходяща дозажна ферма и се абсорбират от ентерецитите обграждащи гастройнтестиналния тракт. Поради липофилната природа на медикамента е налице естествена тенденция да се третира като липид и от тук предиспозицията да бъде отговорен за лимфната секреция чрез ентероцитите.Наличието на ©леинева киселина или друга мастна киселина, ©сигурява предостатъчен материал за синтезата на триглицериди и друг материал същ© предназначен за лимфата, в рамките на липопротеините, глави© хиломикрони, Предполага се на тези етап, медикаментът се свързва с или се илк©оперира в липопретеините, предназначени за лимфата. По-нататък, мастна киселина, например олеиновата става биохимичен носител, включващ хилемикронен експерт в лимфната система. Ет© защо лекарството се отнася директно към системната циркулация избягвайки черния дроб.
Регулирането на липопротеинният метабелизймна молекулярно ниво не е добре известен. Ролята ня мастните киселини в контролиранете на синтезата и секрецията на хилемикроните, на много ниско плътните липопротеини, ниско плътните липопротеини и висок© плътните липопротеини е неизвестна. Ин витр© модели на черен дроб и черва, използващи HepQ2 и Сас©2 клетки нарастват в култури съответно, са използвани при ©пити за изясняване на тези метаболитни процеси.
Проучванията Ha'Pvi-LitfQE'SL и сътр. /•X Upiiy ItEseK&x* 1989 , 30 1065-77/,Чоъегкеу и cwp. /Ъ'осн;и,fciowys.fccr* 1990, 1042 70-80/ иТ*&*Т« и сътр. /T-Uvib fceSeA(>.u}990 31 113-123/ са показали, че олеиновата киселина повишава синтезата аполипепротеин В /ареЕ/ и неговата секреция ет клетките HepG}2 и Сасо-2. Ефектът от олеиновата киселина показва, че давися от • е ····
- 18 дозата на праговата концентрация ®т Ινη М в клетъчна култура ет М OtetLLbV и сътрудници.
/Ι»ΤΒ101Λνι0^ΐ3.1^ΜΜ^2υτί(^87 37 251-255/ използват изкуствена мембранна система, за да покажат, че олеиновата киселина улеснява абсорбцията на катйонните лекарства, включващи метепролол, скспренолсл и пропранолол през йанен чифтен механизъм. Способността на олекневата киселина да улеснява
повдигането въаа везикулите, съдържащи мембрани ет граничещите интестинални ресни, същ© е демонстрирана от и сътр.
/^ДОсДиМ.ЪюрНуА АсдП\ 1986 941 39-47/.
Пе-нататъшни'проучвания показват, че слеиновата киселина мсже да действа к- то йсн» който спомага за псдкисляванетс на интрацелуларнето престранство /WiQ€rLBSWOfc.TUn сътр.^иоеНЕмЗ· 1990 270 109-118/, процес, ?:©йт© е свързан с разрастване на секреторни съдове.
Вероятно е, че мастните киселини кат· олеиновата, използвани в т©ва изебретение , действат п© начин пвдвбен на хормона, способен да се. включи в синтеаата и секрецията на хил«микрони и други липепретеини чрез абсорбтивните клетки, заобикалящи гастроинтестин&лния тракт. Наличието на мастна киселина в тясна връзка с мембраните на клетките заобикалящи гастроинтестиналния тракт, повишава абсорбцията на фармацефтичноактивните основи чрез йонен чифтен ефект. Този ефект е възможен чрез използването на свободна «снова, м жакарствота, когато той има възможност да разреши ко-разтворимостта в дозажната ферма, тясна връзка с освобождаване от дозажната фарма и усилване на йонния чифтен ефект на олеиновата киселина при мембраната. Трябва да бъде отбея лязано, че въпреки наблюдаваната ефикасност на фармацефтичнните препарат и на изобретението не е зависима ет коректността на та• 0 ····
- 19зи хипотеза.
• · · • ····
Фармацевтичните основи са лесн® разтворими в ненаситени мастни киселини, такива кат® линоленова, ©леинова и д©козохексанова киселини.
Фармацефтичните препарати на настоящето изобретение, чрез тяхната способност да предотвратяват /избягва/ чернодробния първичен метаболизъм, могат да допуснат субстанциална редукция на 50% от дозата на приложеното лекарство. Това намаление в химическото тегло може да бъде постигнат® докато се подържат същите терапевтични нива на медикамента в системната циркулация използвайки стандартни медикаментозни фармацевтични препарати. Ненататък, нивата на лекарството, представени в системното кръвообращение след приложение на фармацевтичните,препарати ст настоящото изобретение може да бъде предмет на по-малка премяна еткелкото конвенционалните лекарствени препарати. Вероятно, предвидения дозажен ©тговор постигнат при пациентите ще доведе дс пе-голяма сигурност в терапевтичната ефикасност. Симптомите при пациентите могат да бъдат контролирани по-бързо и пе-лесн® с намаляване на страничните ефекти и токсичния риск.
Фармацефтичните препарати, съгласно изобретението, метат да бъдат приготвени чрез някакъв конвенционален медод. Съгласи® втория аспект на изобретението, се осигурява процес за приготвяне на фармацефтичен препарат, какте е описан® по-горе, процесът включ-. ващ приготвянето на не-продължителие освобождаваща и продължително освобождаваща фаза, къдет© не-продълживащиж освобождаващата фаза съдържа част ет C^-Cg^ мастната киселина и къдет® продължително есбевдаващата фаза съдържа част от С·^- С24 маст_ ната киселина и поне част от фармацефтичн® активната субстанция, и едновременните формулиране на не-продължителн®. освеждаващата. и продължително освобождаващата фази.
В предпочитаните приложения, ацеЕтично активната субстан- 20 ·· ‘е··· • ·· ·· · ·· · · · · · · · ция се разтваря в мастната киселина^Н^неМЙдагио или желателно, да се затопли /да се приложи топлина/, в· зависимост ег течната природа на включените субстанции. Чистотата на разтвора се определя чрез отсъствието на някакви неразтворими частици.
Съгласно третият аспект на настоящото изобретение, се осигурява употребата на фармацевтичен препарат- за лечение на заболяване или податливи условия чрез фармацефтичне активната субстанция. В някои приложения заболяването или условието е кардиоваскуларно и фардацефтично активната субстанция е кардиоваскуларен медикамент. Ете защо изобретението може да се използва като ме-
тод за лечение на заболяване или условие чрез фармацефтичне активната субстанция, особен© при кардиеваскуларнвте случаи, какт© е’отбелязан© пе-гере.
Предпочитаните за това аспекти и някеи други аспекти на изобретението са кат© първия аспект,
Изобретението ще бъде илюстрирано сега чрез следващите примери. Съотношенията са тегло/тегло ако не са определени.
Следващият е пример за продължително освобовдаваща система, включваща бърза и бавно освобождаваща се компонента. Бавно ес вебож даващата се компонента е пример за честозатоплящо се средство. Типично такива материали се топят при затопляне чрез разрешаване на употребата на конвенционална смесителна и напомпваща технология за напълване с флуид.
А. Еавн© освобождаващ компонент
Материал/Количество | мг/капсулж | |
Олеинева к-на В.Р. | 40.0гр | 100.7 |
Гелуцир G50/02 | 37.5гр | 93.3 |
Кремафор RH40 | И.Огр | 27.2 |
Препранелол | 16.0гр | 40.0 |
Аерезил 200 | 4.8гр | 10.0 |
·· ····
- 21 Олеиноваиа киселина, Гелусир и Еремафср се затоплят да 5055 С дакат© се получи чист разтвор. Прспранелел основа се добавя чрез разбъркване, дскатс де подържа температурата на сместта 50% и продължава дскатс пропранслсл ©снавата се разтвори напълн©. Накрая се добавя Аерезил кат© се разбърква. Общ© 274 мг ©т фармацефтичния препарат ς изпълват размер /1/ на твърда.-желатин·-. ви капсули, докате е герещ и след тава се втвърдява чрез охлаждане.
На тези етап, еквивалентната даза съдържаща се в частичн© пълните капсули е 40 мг пропраналол. ф Е. Бърз© ©свобаждаващ компонент
Материал/Количества | мг/капсула | |
Олеинава к-на В.Р. | 43.4гр | 108.5 |
Пропранелол ©снова | 16.0гр | 40.0 |
d -алфа- Токвферол | О.бгр | 1.5 |
Олеинавата киселина и | -алфа-токоферола се | затоплят н* 45- |
50°С при разбъркване. Добавя се Првпраналол, кайте се разтваря чрез разбъркване. Общ© 154 мг от фармацефтичния препарат се добавят към размер /1/ на твърдите желатинови капсули, вече съ-
държащи втвърдения бавн® освобождаващ се компонент.Комбиниранаь та ©бща доза за една капсула е 80 мг Пропранолел. Получените капсули съдържат твърдей продължителна асвабаждаваща се вещество покрито ат течен бърз® ©свебождаващ се компонент.
В. фьздаване на предпазваща ат действието на червата ©бвинь ка
Продължително освобождаващите капсули имат абвика, която предпазва· ®т действиет® на червата, както бе вписан© па-горе.
Предпазванетв на съединението ат киселинната стамашна среда и забавянехж асвабаждаванете на съдържимата, докатв дезажната ·· ····
- 22 • ·« ·· · ··· · · · ·· · • 00« · · · · · · ο • · · · · · ···· · ··· · ······ ··· ··· ·· ·· · ·· ·· форма е представена в дванадесетопръстника, се осъществява чрез добавянето на обвивка,предпазваща от червата, към твърдите желатинови капсули.
Материалът предпазващ от действието на червата е хидроксипропил метилцелулозен фталат /НР55 ctShiHS-EsTu / и се прилага чрез използване на следния разтвор след изолиране на съдържанието на капсулите чрез използване на LlCAVS® тест кит осигурен от Сараоеди . / Licaps е запазена чарка.
Разтворът предпазващ от действието на червата съдържа:
♦ НР55 6.0$
Етанол 84.5%
Пречисаена веда 9.5% и се прилага чрез използване на UUIGrlXV / υ »* Or UAH1 е з апазена марка. /
ПРИМЕР 2- проучвания за разтворимостта втечнена система.
За оценяване на разтворимостта на експерименталните фармацефтеста тични препарати, е създаден тест метод, основан h^MSP XXII разтворимост за таблетки и капсули. Целта на теста е ирадмаче па
подложи пробите на среда подобна на тази в червата. Пет часова разтворимост е избрана като достатъчна за общото време за освобождаване при тест пробите. Това Ge базира на сващането, че лимфнагта абсорбция се явява преобладаваща в тънките черва.
Апаратите за разтваряне са определени точно чрез и$Р XXII /ал»рат 2/, изпелзват фасфатен буфер н» O0R.EWSEW3, pH 68, съдържащ 0.2% натриев холат и 0.1% натриев деоксихолат, екви/Ги0г добавен бриран на 37 .Общият обем на буфера кахдвйавя към всеки съд за разтваряне е 900 мл със скорост на ротацията на перка®! /бъркалката/ от
75t-f>M Височината на перката /бъркалката/ е нагласе- 23 '«· ···· ·· ·· · • · · · · ·· ο·ο · · · · · Ο· • · · · ο ···· · ···· ·· .·· · · ·· на така, че върха на перката да е н(ГТп*йоте’’на Лечн*©*ст¥а. Тест пробата се изсипва в средата разтворител и ротацията на перката е започва. Тест пробата позволява да се разпространява свободно пс течната повърхност изцяло на теста. На всяко ©пределен© време 5 мл кратно на средата разтворител се отнема и се замества с 5 мл ©т пресен буферен' разтвор. Кратната проба се разрежда с 5 мл метанол и палучрният разтвор минава през 0.8уМ мембранен филтър / , U i и is д ЯД* VSVAL / преди определянето на абсорбцията при 290ww кат© се използва УВ-видим единичен лъч на спектрофотометър. Концентрацията на Пропранелола в средата
разтворител се изчислява като се използва предварително определяните изчисления за препранолела.
Проучване на разтворимостта като се използва фармацевтичен препарат ет пример I
ВРЕШ /ч/ | % Освобождаване на Пропранолел | |
pH 1.2 | pH 6.8 | |
· 0 | 0 | 0 |
0.5 | 0 | 42 |
1.0 | 0 | 60 |
2.0 | 0 | 75 |
3.0 | Н. 0. | so ; |
4.0 | Н . 0. | 87 |
5.0 | Ή . 0. | 96 |
Стойностите представят средни величини на шест детерминанти; Н.0.= не определено.
Проучването за разтворимостта, използващ© фармацефтичния препарат от Пример 1 показва резултатите от общото есвождаване. на медикамента за 5 часа
- 24 • ·· ·· · ··· ··· · · · • ♦·· · 0 0© 0 © · • · · · · · ···· · ··· · ······ ··· ··· ·· ·· · ·· ·· ····
Това се получава с начално бързе освобождаване на мастната компонента от фармацевтичния препарат, последва н© ®т степенувана ерозия на весъксподебната- еснева. Освобожда ването на прапранолола чрез ерозия е важно за Аа се осигури симултантното ссвобсждвване на слеиновата киселина с прспранелела
в гастроинестиналния тракт чрез повишаване на лимфното ниво. Проучванията яа разтворимостта си извършват при pH 1.2, показват, че ©бвиката предпазваща от действието на червата, приложена към капсулите, ги остава интактни за двучасовия тест период.
ПРИМЕР 3
Приготвени са следните фармацевтични препарати:
Олеинова киселина В.Р.73$
Пропранелол ©снова /база/20$
Аерозил 2006$
РВД400 1%
Гелът се приготвя чрез разтваряне, на пропранелол база в ©леинова 0 киселина и РЕ§ 400, на 50 С. Тогава се добавя. Аерезил, докат© се формира хомогенен гел.
Claims (12)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ ί1. Фармацефтичен препарат включващ:а/ мастна киселина;и , б/ фармацефтично активна субстанция;< . - 'S ’ I s ‘ , характеризиращ се с това, че част, от С-^-С^ мастна киселина е формулирана за непродължително освобождаване при не-парентерално приложение , част от 0^-^24 мастна киселина и поне част ®т фармацефтично активната -субстанция? са формулирани за продължително освобождаване при не-парентерално приложение. ч ’
- 2. Препарат, съгласно претенция 1, се характеризира с това, че маската киселина включва олеинова и/или линоленова киселини?
- 3. Фармацефтичен лекмритван препарат, съгласно претенции 1 или2, се характеризира с това, че фармацефтично активната субстанция е под формата на основа.
- 4. Фармацефтичен дцгаре*пвен препарат, съгласно претенции 1,2 или 3, се характеризира с това, че фармацефтично активната субстан- ция е кардиоваскуларно лекарство.'
- 5. Фармацефтичен лшшрцтвзи препарат, който съгласно която и да • « е от претенциите от 1 до4, се характеризира с .това, че фармацефтично активната субстанция а пропранолол, верапамил, нифедипин дилтиазем, метопрелол, никардипин и/или лабетолол.- 6. Фармацефтичен докаредшен препарат, който съгласно която и да е от претенциите от 1 до 5, се характеризира с това, че част от фармацефтично активната субстанция е формулирана за непродължително освобождаване и част е формулирана за продължително освобождаване. -7. Фармацефтичен ΛακηροΦίιοίΗ препарат, който съгласно която и да е претенция от 1 де 6, се характеризира с това, че характерното продължително освобождаване се позволява ©т Ьродивни и/или чес т© затоплящи се материали.
- 6. Фармацевтичен жкмргтаян препарат, който съгласно която и да е претенция от l· до 7, се характеризира с това, че съдържа ан- ' f .тиоксидант. ,
- 9. Фармацефтйчен яекарстНЕн препарат, който съгласно която и ч да е от претенциите 1 до 8, се характеризира с това, че включва повърхностен агент.
- 10. Фармацефтичен 2 препарат, който съгласно претенция9, се характеризира с това, че повърхностния агент е полисорбит 80 и/или Ρ0Ξ-Ο. стеарат.
- 11. Фармацефтичен леда^ежвен1 препарат, който съгласно която и да е от претенциите от 1 де 8, се характеризира с това, че по същество не е воден.
- 12. Метод за приготвяне на фармацефтичен Лвкадаввжн препарат, който съгласно която и да е от претенциите от 1 де 11,‘ се ха рактеризира с това, че включва приготвяне на фази на непродължително освобождаване и на продължително освобождаван^ като фазата на непродължително освобождаване съдържа част ст С12‘с24 мастната киселина, фазата на продължително освобождаване съдържа част ®т С|£-С24 мастната киселина и поне поне част от фармацефтичне активната субстанция и едновременното формулиране на фазите на не-продължителното и продължителното освобождаване. 4 ; '
- 13.Метод, който съгласно претенция 12 се характеризира с това, че и^оци включва разтваряне на фармацефтично активната субстанция в мастната киселина.
- 14.Приложението на ингредиентите на фармацефтичния лекарствен препарат! съгласно която и да е от претенциите от 1 до 13, се характеризира с това, че се използва за лечение на заболяване и или на податливо на въздействие условие чрез фармацефтично активната субстанция.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909022788A GB9022788D0 (en) | 1990-10-19 | 1990-10-19 | Pharmaceutical formulations |
PCT/GB1991/001824 WO1992006680A1 (en) | 1990-10-19 | 1991-10-18 | Biphasic release formulations for lipophilic drugs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG97644A true BG97644A (bg) | 1994-04-29 |
BG61383B1 BG61383B1 (en) | 1997-07-31 |
Family
ID=10684032
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG97644A BG61383B1 (en) | 1990-10-19 | 1993-04-16 | Pharmacetical preparations |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5391377A (bg) |
EP (1) | EP0553178B1 (bg) |
JP (1) | JP3276368B2 (bg) |
KR (1) | KR100188642B1 (bg) |
AT (1) | ATE122881T1 (bg) |
AU (1) | AU656924B2 (bg) |
BG (1) | BG61383B1 (bg) |
CA (1) | CA2093206C (bg) |
CZ (1) | CZ282822B6 (bg) |
DE (1) | DE69110052T2 (bg) |
DK (1) | DK0553178T3 (bg) |
ES (1) | ES2073177T3 (bg) |
FI (1) | FI104408B (bg) |
GB (1) | GB9022788D0 (bg) |
HK (1) | HK85296A (bg) |
HU (2) | HUT64215A (bg) |
NO (1) | NO305505B1 (bg) |
RO (1) | RO114739B1 (bg) |
RU (1) | RU2121344C1 (bg) |
SK (1) | SK279845B6 (bg) |
WO (1) | WO1992006680A1 (bg) |
Families Citing this family (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5773025A (en) | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
US5662933A (en) * | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
GB9325445D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
US5567592A (en) * | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
US5430021A (en) * | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
DE4443175A1 (de) * | 1994-12-05 | 1996-06-13 | Jenapharm Gmbh | Neue pulsatile Arzneiform |
US5834024A (en) | 1995-01-05 | 1998-11-10 | Fh Faulding & Co. Limited | Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation |
ES2154806T3 (es) * | 1995-02-06 | 2001-04-16 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones de compuestos como dispersiones de nanoparticulas en aceites o acidos grasos digeribles. |
US5716928A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
US5665386A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-09 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
US5916566A (en) * | 1995-06-07 | 1999-06-29 | Avmax, Inc. | Use of benzoin gum to inhibit P-glycoprotein-mediated resistance of pharmaceutical compounds |
US6024980A (en) * | 1996-06-28 | 2000-02-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Multiphase soft gelatin dosage form |
KR100321489B1 (ko) | 1996-07-08 | 2002-10-09 | 에드워드 멘델 컴파니 인코포레이티드 | 고용량의불용성약물용서방성매트릭스 |
US6458373B1 (en) * | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
US6207403B1 (en) | 1998-01-08 | 2001-03-27 | The Regents Of The University Of California | Kinesin motor modulators derived from the marine sponge Adocia |
US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
US20030008919A1 (en) * | 1999-06-03 | 2003-01-09 | Jean-Baptiste Roullet | Use of retinoids to treat high blood pressure and other cardiovascular disease |
US7030155B2 (en) * | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
US6524620B2 (en) | 1998-07-20 | 2003-02-25 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
US6200968B1 (en) * | 1998-08-06 | 2001-03-13 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
FR2782006B1 (fr) * | 1998-08-07 | 2002-04-19 | Gattefosse Ets Sa | Composition a liberation prolongee apte a former une micro-emulsion |
US6638522B1 (en) | 1998-12-11 | 2003-10-28 | Pharmasolutions, Inc. | Microemulsion concentrate composition of cyclosporin |
US6057289A (en) * | 1999-04-30 | 2000-05-02 | Pharmasolutions, Inc. | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system |
US20020132001A1 (en) * | 2000-05-11 | 2002-09-19 | Garthwaite Susan M. | Aldosterone antagonist composition for release during aldosterone acrophase |
US8568766B2 (en) | 2000-08-24 | 2013-10-29 | Gattadahalli M. Anantharamaiah | Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease |
US6664230B1 (en) | 2000-08-24 | 2003-12-16 | The Regents Of The University Of California | Orally administered peptides to ameliorate atherosclerosis |
ATE419840T1 (de) | 2002-04-09 | 2009-01-15 | Flamel Tech Sa | Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen |
US7670612B2 (en) | 2002-04-10 | 2010-03-02 | Innercap Technologies, Inc. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
US20040005359A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Cheng Xiu Xiu | Controlled release oral dosage form |
US20040077621A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-04-22 | Academia Sinica | Antioxidants |
CA2515544A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Kemia Inc. | Compounds for the treatment of viral infection |
US7314640B2 (en) * | 2003-07-11 | 2008-01-01 | Mongkol Sriwongjanya | Formulation and process for drug loaded cores |
CN1929827A (zh) * | 2004-01-14 | 2007-03-14 | 拉维法姆实验室股份有限公司 | 包含至少一种脂肪酸的用于二氢吡啶类钙拮抗剂的经皮递送装置 |
JP2007522203A (ja) * | 2004-02-11 | 2007-08-09 | アスファーマ・リミテッド | 時間療法用組成物とそれらの使用方法 |
EP1766389A4 (en) | 2004-05-12 | 2008-08-27 | Inst Medical W & E Hall | CELL ISOLATION PROCEDURE |
US8648045B2 (en) | 2005-03-10 | 2014-02-11 | Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Ltd. | VDAC1 compositions and methods of use thereof for regulating apoptosis |
US8119601B2 (en) * | 2005-03-10 | 2012-02-21 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Ltd. | Voltage dependent anion channel (VDAC1) compositions and methods of use thereof for regulating apoptosis |
MX2007013430A (es) | 2005-04-29 | 2008-03-19 | Univ California | Peptidos y peptidos mimeticos para tratar patologias caracterizadas por una respuesta inflamatoria. |
CN101248177B (zh) | 2005-06-24 | 2012-09-05 | 沃尔特及伊莱萨霍尔医学研究院 | 治疗性促凋亡bh3样分子和用于产生和/或选择它的方法 |
US8691272B2 (en) * | 2005-12-30 | 2014-04-08 | Intelgenx Corp. | Multilayer tablet |
AU2007207341B2 (en) | 2006-01-20 | 2012-05-10 | Women's & Children's Health Research Institute Incorporated | Method of treatment, prophylaxis and diagnosis of pathologies of the bone |
EP2004680B1 (en) * | 2006-04-06 | 2017-06-21 | Ben-Gurion University Of The Negev | N-terminal vdac variants and uses thereof |
WO2007123153A1 (ja) * | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 経口投与用カプセル |
MY153288A (en) * | 2006-06-28 | 2015-01-29 | Hovid Berhad | An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs |
JP5300477B2 (ja) * | 2006-08-01 | 2013-09-25 | 大塚製薬株式会社 | 薬理活性物質の吸収性が改善された医薬組成物 |
EP2086512A2 (en) * | 2006-10-27 | 2009-08-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dry granulated pharmaceutical compositions and methods for producing same |
JP2010530895A (ja) * | 2007-06-21 | 2010-09-16 | アンジェリカ セラピューティックス,インク. | 修飾毒素 |
EP2537529B1 (en) | 2007-08-02 | 2018-10-17 | Gilead Biologics, Inc. | Loxl2 inhibitory antibodies and uses thereof |
CA2697957A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Uab Research Foundation | Synthetic apolipoprotein e mimicking polypeptides and methods of use |
DK2682400T5 (da) * | 2007-08-28 | 2017-11-27 | Uab Research Foundation | Syntetiske apolipoprotein E-efterlignende polypeptider og fremgangsmåder til anvendelse |
EP2954932B1 (en) * | 2007-10-03 | 2018-09-19 | WisTa Laboratories Ltd. | Therapeutic use of diaminophenothiazines |
WO2009110944A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Angelica Therapeutics, Inc. | Modified toxins |
JP5716212B2 (ja) * | 2008-05-12 | 2015-05-13 | キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ | 空気ベントを有する改良されたカプセル |
US20100082438A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-01 | Ronnie Jack Garmon | Methods and systems for customer performance scoring |
US9050276B2 (en) | 2009-06-16 | 2015-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Autism-associated biomarkers and uses thereof |
US8221753B2 (en) | 2009-09-30 | 2012-07-17 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Endoglin antibodies |
ES2657497T3 (es) | 2009-08-17 | 2018-03-05 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Terapia de combinación de cáncer con anticuerpos antiendoglina y agentes anti-VEGF |
ES2363965B1 (es) * | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm S.A. | Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US9249189B2 (en) | 2010-01-18 | 2016-02-02 | Albany Medical College | Alpha-fetoprotein “ring and tail” peptides |
PE20131376A1 (es) | 2010-08-27 | 2013-11-25 | Gilead Biologics Inc | Anticuerpos para metaloproteinasa-9 de matriz |
ES2564358T3 (es) | 2010-10-15 | 2016-03-22 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Genes relacionados con la obesidad y sus proteínas y usos de los mismos |
EP2701725A1 (en) | 2011-04-29 | 2014-03-05 | Kinemed, Inc. | Chemical modification of apolipoprotein mimetic peptides for the production of therapeutic agents |
WO2013049749A2 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Plx Pharma Inc. | pH DEPENDENT CARRIERS FOR TARGETED RELEASE OF PHARMACEUTICALS ALONG THE GASTROINTESTINAL TRACT, COMPOSITIONS THEREFROM, AND MAKING AND USING SAME |
US9550836B2 (en) | 2012-02-29 | 2017-01-24 | Gilead Biologics, Inc. | Method of detecting human matrix metalloproteinase 9 using antibodies |
SG10201610788VA (en) | 2012-02-29 | 2017-03-30 | Gilead Biologics Inc | Antibodies to matrix metalloproteinase 9 |
WO2013128453A1 (en) | 2012-03-01 | 2013-09-06 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Regeneration of islet beta cells by hsp60 derived peptides |
US10039777B2 (en) | 2012-03-20 | 2018-08-07 | Neuro-Lm Sas | Methods and pharmaceutical compositions of the treatment of autistic syndrome disorders |
TW201406707A (zh) | 2012-05-04 | 2014-02-16 | Acucela Inc | 用以治療糖尿病性視網膜病變及其他眼部疾病之方法 |
US10441636B2 (en) | 2012-07-20 | 2019-10-15 | La Trobe University | Method of diagnosis and treatment |
UA115789C2 (uk) | 2012-09-05 | 2017-12-26 | Трейкон Фармасутікалз, Інк. | Композиція антитіла до cd105 та її застосування |
WO2014152776A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Uab Research Foundation | Apolipoprotein mimetics and uses thereof |
CA2902905A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Claude Geoffrey Davis | Modified toxins |
NZ631098A (en) | 2013-03-15 | 2016-09-30 | Intrinsic Lifesciences Llc | Anti-hepcidin antibodies and uses thereof |
JP6549554B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-07-24 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | コレステロール流出を刺激する、減少した毒性を有するペプチド |
EP3024844B1 (en) | 2013-07-25 | 2018-09-12 | The National Institute for Biotechnology in the Negev Ltd. | Short peptides derived from vdac1, compositions and methods of use thereof |
EP3083672A1 (en) | 2013-12-20 | 2016-10-26 | Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Pro-angiogenic peptides and peptide conjugates |
TW201544511A (zh) | 2014-02-27 | 2015-12-01 | Gilead Sciences Inc | 針對基質金屬蛋白酶9之抗體及其使用方法 |
SG11201609522TA (en) | 2014-06-11 | 2016-12-29 | Gilead Sciences Inc | Methods for treating cardiovascular diseases |
US10793614B2 (en) | 2014-07-17 | 2020-10-06 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University ofJerusaIem Ltd. | Antagonists of fish reproduction |
CA2954607C (en) | 2014-07-17 | 2023-07-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Antagonists of neurokinin b in fish reproduction |
WO2016018665A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Uab Research Foundation | Apoe mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol |
US20160074473A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-03-17 | Kinemed, Inc. | Effect of phospholipid composition of reconstituted hdl on its cholesterol efflux and anti-inflammatory properties |
CA2961917A1 (en) | 2014-09-22 | 2016-03-31 | Intrinsic Lifesciences Llc | Humanized anti-hepcidin antibodies and uses thereof |
JP2017537084A (ja) | 2014-11-12 | 2017-12-14 | トラコン ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 抗エンドグリン抗体及びその用途 |
US9926375B2 (en) | 2014-11-12 | 2018-03-27 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-endoglin antibodies and uses thereof |
SI3307322T1 (sl) | 2015-09-04 | 2021-08-31 | Primatope Therapeutics Inc. | Humanizirana protitelesa proti CD40 in njihove uporabe |
US10149887B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
CA3003294A1 (en) | 2015-10-27 | 2017-05-04 | The University Of Queensland | Modified epha4 and uses thereof |
US11034739B2 (en) | 2015-11-13 | 2021-06-15 | The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada | Ligand-guided phagocytosis based therapy for treatment of Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases |
US20170174788A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a jak inhibitor and an mmp9 binding protein for treating inflammatory disorders |
WO2017177179A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases |
US11154591B2 (en) | 2016-10-14 | 2021-10-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods of treating alcohol abuse disorder |
CA3051897A1 (en) | 2017-01-30 | 2018-08-02 | Hudson Institute of Medical Research | A method of treatment |
WO2018213803A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Neon Therapeutics, Inc. | Immunogenic neoantigen identification |
KR102484433B1 (ko) | 2017-11-08 | 2023-01-03 | 바이오엔테크 유에스 인크. | T 세포 제조 조성물 및 방법 |
WO2021195319A1 (en) * | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Plx Opco Inc. | PHARMACEUTICAL CARRIERS CAPABLE OF pH DEPENDENT RECONSTITUTION AND- METHODS FOR MAKING AND USING SAME |
IL300564A (en) | 2020-08-13 | 2023-04-01 | Biontech Us Inc | Preparations and methods for the production of T cells |
JP2023549140A (ja) | 2020-11-04 | 2023-11-22 | マイエロイド・セラピューティクス,インコーポレーテッド | 操作されたキメラ融合タンパク質組成物およびその使用方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1600639A (en) * | 1978-05-23 | 1981-10-21 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Medicament preparation having resorption properties and method of producing the same |
US4916230A (en) * | 1984-07-02 | 1990-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing novel N-(acyloxy-alkoxy)carbonyl derivatives useful as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs |
US4946870A (en) * | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
IT1200178B (it) * | 1986-07-23 | 1989-01-05 | Alfa Farmaceutici Spa | Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica |
US5229422A (en) * | 1987-09-07 | 1993-07-20 | Teijin Limited | Extemporaneous preparation type kit of a pharmaceutical substance-containing fat emulsion |
EP0351897A3 (en) * | 1988-06-17 | 1990-03-21 | The Procter & Gamble Company | Skin penetration system for salts of amine-functional drugs |
GB8822857D0 (en) * | 1988-09-29 | 1988-11-02 | Patralan Ltd | Pharmaceutical formulations |
GB8909022D0 (en) * | 1989-04-20 | 1989-06-07 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical compositions |
-
1990
- 1990-10-19 GB GB909022788A patent/GB9022788D0/en active Pending
-
1991
- 1991-10-18 EP EP91918238A patent/EP0553178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 AU AU87315/91A patent/AU656924B2/en not_active Ceased
- 1991-10-18 RU RU93048157A patent/RU2121344C1/ru active
- 1991-10-18 US US08/050,064 patent/US5391377A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 KR KR1019930701127A patent/KR100188642B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 CZ CZ93641A patent/CZ282822B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 CA CA002093206A patent/CA2093206C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-18 JP JP51690491A patent/JP3276368B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-18 ES ES91918238T patent/ES2073177T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 AT AT91918238T patent/ATE122881T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 DE DE69110052T patent/DE69110052T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-18 WO PCT/GB1991/001824 patent/WO1992006680A1/en active IP Right Grant
- 1991-10-18 DK DK91918238.6T patent/DK0553178T3/da active
- 1991-10-18 RO RO93-00534A patent/RO114739B1/ro unknown
- 1991-10-18 HU HU9301121A patent/HUT64215A/hu unknown
- 1991-10-18 SK SK363-93A patent/SK279845B6/sk unknown
-
1993
- 1993-04-16 FI FI931745A patent/FI104408B/fi active
- 1993-04-16 BG BG97644A patent/BG61383B1/bg unknown
- 1993-04-16 NO NO931410A patent/NO305505B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00725P patent/HU211617A9/hu unknown
-
1996
- 1996-05-16 HK HK85296A patent/HK85296A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69110052T2 (de) | 1995-10-05 |
FI931745A (fi) | 1993-04-16 |
FI104408B (fi) | 2000-01-31 |
JPH06502143A (ja) | 1994-03-10 |
DE69110052D1 (de) | 1995-06-29 |
CZ282822B6 (cs) | 1997-10-15 |
NO931410L (no) | 1993-04-16 |
EP0553178A1 (en) | 1993-08-04 |
JP3276368B2 (ja) | 2002-04-22 |
EP0553178B1 (en) | 1995-05-24 |
FI931745A0 (fi) | 1993-04-16 |
GB9022788D0 (en) | 1990-12-05 |
RU2121344C1 (ru) | 1998-11-10 |
CA2093206A1 (en) | 1992-04-20 |
BG61383B1 (en) | 1997-07-31 |
SK36393A3 (en) | 1993-07-07 |
ATE122881T1 (de) | 1995-06-15 |
KR930701989A (ko) | 1993-09-08 |
HU9301121D0 (en) | 1993-07-28 |
DK0553178T3 (da) | 1995-07-24 |
CA2093206C (en) | 2002-01-29 |
HU211617A9 (en) | 1995-12-28 |
NO931410D0 (no) | 1993-04-16 |
SK279845B6 (sk) | 1999-04-13 |
AU656924B2 (en) | 1995-02-23 |
NO305505B1 (no) | 1999-06-14 |
CZ64193A3 (en) | 1994-01-19 |
RO114739B1 (ro) | 1999-07-30 |
US5391377A (en) | 1995-02-21 |
KR100188642B1 (ko) | 1999-06-01 |
AU8731591A (en) | 1992-05-20 |
HUT64215A (en) | 1993-12-28 |
ES2073177T3 (es) | 1995-08-01 |
HK85296A (en) | 1996-05-24 |
WO1992006680A1 (en) | 1992-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG97644A (bg) | Фармацевтични препарати | |
US11007204B2 (en) | Treating vitamin D insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3 | |
ES2567595T3 (es) | Métodos y artículos para tratar la insuficiencia y la deficiencia de 25-hidroxivitamina D | |
SK152397A3 (en) | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids | |
WO2009069139A1 (en) | Dosage form providing an ibuprofen-containing liquid fill | |
JP3585245B2 (ja) | セルトラリンのゼラチンカプセル封入溶液剤形 | |
AU2021402764A1 (en) | Pharmaceutically stable soft capsule comprising two or more different compositions |