BG97644A - Фармацевтични препарати - Google Patents

Фармацевтични препарати Download PDF

Info

Publication number
BG97644A
BG97644A BG97644A BG9764493A BG97644A BG 97644 A BG97644 A BG 97644A BG 97644 A BG97644 A BG 97644A BG 9764493 A BG9764493 A BG 9764493A BG 97644 A BG97644 A BG 97644A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pharmaceutical
active substance
pharmaceutically active
fatty acid
release
Prior art date
Application number
BG97644A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61383B1 (en
Inventor
Stephen Barnwell
Original Assignee
Cortecs Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cortecs Limited filed Critical Cortecs Limited
Publication of BG97644A publication Critical patent/BG97644A/bg
Publication of BG61383B1 publication Critical patent/BG61383B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)
  • Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

1. Фармацевтичен препарат, включващ С12-С24 мастна киселина и фармацевтично активна субстанция, характеризиращ се с това, че една част от С12-С24 мастната киселина е формулирана за непродължително освобождаване при непарентерално приложение, а другата част от нея и поне част от фармацевтично активната субстанция са формулирани за продължително освобождаване при непарентерално приложение.14 претенции

Description

Това изобретение се отнася за фармацевтични ^стгтрн ΐιίΐιτπιιι препарата. В същнест изобретението се отнася за фармацевтични препарати за лиофилни медикаменти, коит© повишават биологичната годност на тези медикаменти.
Мног© лиофилни фармацефтични препарати, такива като кардиеваскуларните лекарства, са предмет на обширен ©ще променлив първичен” / pv$LST-9&££> »»/ метаболизъм. Това се пестига защет® ералн© приложените лекарства, абсорбирани от гастроинтестиналния тракт, са транспортирани в порталното чернодробно кръвообращение доставени директно към черния дроб. Така черният дреб е главното място за лекарствен метаболизъм и лиофилните медикаменти са по-склонни към бърз метаболизъм, значителна част ст абсорбирания лиофилен медикамент може да бъде предпазена ® достигане на системното кръвообращение. Класовете /групите/ медикаменти, към които специално се прилага това съображение, включват лиофилни бета-блокиращи агенти и агенти, блокиращи калциевите канали. Обаче, други групи лиофилни медикаменти претърпяват висок първичен чернодробен метаболизъм.
В случай на конвенционални дозажни форми на медикаменти податливи на'»първичен метаболизъм, вариабилността в чернодробния първичен метаболизъм между индивидите или при един и същ индивид , но. в различно време, води до непредвидим терапевтичен отговор към дадена лекарствена доза. Детерминанти на обхвата на чернодробния първичен метаболизъм включват: /и/ експресивността на гените, ксит© контролират нивата на ензимите метаболизиращи медикаментите в черния дроб;
/ии/ непредвидимо или по-значителна промяна в намалението на' чернодробния лекарствен метаболизъм при по-възрастни; и • · · · • · · ··· ··« • · · · · ··· · ·· • · · · · ······ ···· r ·········
- 2 - ··· “ ·· · /кИИ/ ПрОУ.ЯНа Б θΗСПрвСИВНССТТа Нй ОТабс ЛИЗИрйЩИТе медикаменти ензими при деца.
Лиофилните кардиоваскуларни медикаменти, сссбено бета-блекерите и калциевите антагонисти, са измежду-' тези, кситс се абсорбират ©т гастреинтестиналния тракт вчернсдребната портално кръвообращение чрез пасивен първи пс ред процес. Тази абсорбция би могла да се. счита за почти пълна, но медикаментите се явяват ©бект на променлив и екстензивен метаболизъм след достигане на системната циркулация. Метаболизмът може да стане в гастреинтестиналния лумен, в интестиналната стена или в черния др©б, н® се приема, че черния дроб обикновен© е ©сновнет® място на този метаболизъм, дължащ се фактически на пълната поява на медикамента в чернодробната портална вена. Този метаболизъм на медикамента по време на. първото преминаване през черния дроб се нарича « първичен ефект»* /Ρίδ-ST -V-ASS както бе дискутиран© п®-горе.
Първичният ефект се отнася често за лисфилните бази /основи/ /напр. препран®лел/ и естерите на лисфилните киселини /напр. ацетил салициловата киселина/, н© рядко за липофилните киселини /напр,.салициловата киселина/. Поради екстензивно извличане или метаболизъм на медикамента в черния дроб, тези медикаменти показват биологична годност по-малка ©т 50$, едновремено с широка вариабилност в този параметър.
Непредвидимата чернодробна екстракция на медикамента причинява широка интер и интра- подчинена промяна в уравновесената /ST’E^'DY- S'VATe / плаз мат ична лекарствена концентрация при пациенти по време на хронично лечение и следователно това допринася за ненадежден дозажен отговор за даден пациент. Очевидно е,.че медикаментите, които претърпяват екстензивен първичен метаболизъм, могат да причинят различна плазмена концентрация на метаболита в зависимост ов времето след орално или • · парентералн© приложение.
Обикновен© при лиофилните кардиоваскуларни медикаменти е налице насищане на метаболитните пътища в черния дроб е увеличаващи се' кснцентраци на медикамента в запълненото чернодробно портали® кръвообращение. Тези насищащ ефект, ксйто обикновено се появява при физиологичните концентрации, се среща неечаква*· но с нормална дсзиранва, наречено ефект на UicXAbtte'VAbVSTEtf и медикамента се нарича проявена KicXvfttliS кинетика.
К®гат® лекарствените концентрации в чернодробната портална вена са достатъчно ниски, така че не причиняват насищане намеболитнитет-пътища, или когато лекарствените концентрации са толкова високи, че причиняват теталн© насищане на метабелитните пътища, тогава фармакскинеткките стават линеарни. П© този, начин количеството на медикамента навлизащ в системната циркулация е пропорционално на д&зата. Р случай на насищане на ме-:’ табслитните пътища, <т самото началс· се изисква дозата да насища метабслитните гптища преди очевидна линеарност.
Рогато tAitVv&etiS>кинстиките имат ефект, тогава фармакокинетиките не са линеарни, като увеличаването на дозата увеличава степента на насищане на метаболитните пътища, причиняващ© диспропорционално увеличаване в биологичната годност.. Тази особеност води де затруднение в титрацията на дозата.
Биологичната годност на някои медикаменти, коит© са предмет на екснензивнн първичен ветаболизъм след приложение на единична доза, се увеличава, когато медикаментите се дават хронично. Тази липса на линеарност по-вероятно се дължи на насищането на метаболитните пътища с пе-високата лекарствена концентарация получено п® време на многократното приложение. р • ·
П©-бързст© освобождаване на лекарствете в разтвор в тъ-нките черва, по-ьереятно ее появява насищане и ефектът па насищането е пе-голям, дължащ се на увеличаване на биологичната годност.
- Обратно, пс-бавнете освобождаване, пс-вероятно не довежда д® насищане и следователи© първичният ефект би бил максимален. И така продължително освобождаваните медикаменти по принцип имат п®-виака биологична годност еткелкот© тези с бързо ©свобеждаваг не.
Кардиоваскуларните медикаменти, кеито са ©себено подходящи за пренасяне, използвани в настоящото изобрешение включват беj г та-бл®керите пропранолол, метепрвлел, лабетелел, експренолол, тимолол и ацебутолол, едновремено с калциевите антагонисти нифедипин, дилтиазем, никардипин и верапамил. Тези медикаменти се характеризират всичките чрез техния екстензивен първичен кли- . рънс и метаболизъм, за разлика ©т хидрофилните бета-блокери атенол и надолел, които не се метабслизират ексиензивнс ®т чер- . ния дроб. Подходящи медикаменти пренасяне , използвани в и настоящото изобретение, са най-^сбре описани като предмет на висок чернодробен първичен клирънс и /етабслизъм, в резултат на което се получава ниска системна биологична годност /активност/ след орално приложение и са годни при телесно състояние съгласувано с компонентите на пренасящата система / напр. лекарствената молекула е по-скоре ет основа ©тколкот© ст хидрохлерид/.
Еераламилът и дилтиаземът показват линеарна фармакекинетика /нямат U насищане на първичен метаболизъм/ за единична доза, н© насищането и биологичната годност се увели.чават при многократни дозировки. Препранолслът и метопрололът показват линеарна фармакокинетика при единична и при мнегекратна дозировка.Нифедипинът.показва линеарна фармакокинетика, така че \ многократната дсзировка е за предпочитане пред еднократната.
Не-линеарната фармакокинетика за лекарствен® средств©, къдета продължително освобождаваните фармацевтични препарати на медикамента изисква по-висска дневни дози, стколкоте к&нвенциолните бързо освобождаващи препарати. Това се приема за допустима, защете спомага за намаляване на страничните ефекти в найраннияи сл ед дозажен период при някои медикаменти и необходи-
мостта от намаляване многократните дозировки.
Нифедипинът е пример за медикамент, който показва странични ефекти като флъш и тахикардия при някои пациенти, повечето от тези странични ефекти могат да бъдат свързани с фармакокине. тичния профилна” медикамента. Конвенционалните дозажни форми трябва да бъдат; разпределени два или три пъти дневно, което може да предизвика синификантно флуктурращи високи /пикови/ и ниски /падини в концентрацията/ концентрации. За да се намалят тези странични ефекти и още по-важно, за да се намалих броя на дневните дозировки, са разработени таблети с бавно осве-бождаващи се лекарствени препарати.
Следователно, за лекарствата специално споменати по-горе и някои други лиофилни медикаменти, е. необходима фармацевтична пренасяща система, която подобрява биологичната годност и избягва проблемите свързани с не-линеарната фармакокинетика.
0-А-9012583 обезпечава фармацефтични лекарствени препарати, които подобряват биологичната годност на някои липофилни фармацевтично активни агенти, включващи, кардиоваскуларните медикаменти. Тева приложение използва естествена микстура /смес/ от жлъчни компоненти ка то екципиенти. Въпреки;че фармацефтич-. ните препарати действат добре, за някои цели се пр едпочита да има по-прецизно дефинирани фармацефтични лекарствени препарати.
··· • · ····
препарати й® лиофилни ·: г-рмаце-фтичне активни агенти, включващи инсулин, .калцитенин и ссмататропин.· Олеиневата киселина е меж ду материалите, коит© могат да бъдат включени в отнасящия се · комплекс на разкритите фармацевтични препарати, но кат® се има предвид липефилната природа на ©леиневата киселина и хидрефилната на активните ингредиенти, слеиневата киселина и активните ингредиенти се разделят в различни фази.
Настоящето изобретение се отнася за различни достъпи за формулиране на лиофилни фармацефтичн© активни субстанции.
Съгласи© първия аспект на наст®ящ®т© изобретение, се есигурява фармацефтичен лекарствен препарат, включващ:
а/ С12“С24 частна киселина;
и . .
б/ фармацефтичн© активна субстанция;
къдет© част ©т ^24 мастнат* киселина е фармулирана за непродължително освобождаване при их не-парентералне приложение и се характеризира с част с.т мастната киселина и поне част с.т фармацефтичн© активната субстанция са формулирани за прадллжителн® освобождаване при не-парентерално приложение.
Прудпелага се, че такъв фармацевтичен препарат, ©ткленява синификантна част от абсорбцията на фармацефтичн© активната субстанция към лимфния абсорбционен път, йсоете довежда де силнс понижение на ксличествст© на.медикамента, навлизащ в чернвдрсбната портална вена, и о® това следва намаляване на първичния ефект за пациенти, \к©итс биха, показали висок чернодробен метаболизъм на медикамента.
иастта ет лимфната система, кеят© се оттича ©т. ©кол© гастреинтестиналния тракт, има важна роля кат© средств© за транспорт на няк€и липидн© разтверими вещества. Тези материали, к©ит® включ·· 00··
ОО 0 0 0 о 0 · ·
• 0 0 0 о · 0 0 0 · о
0 0 0 0 0 0 0000 0 ··· 0
too 0 · 0 0 0 0
0·· оо 0 0 0 • · · 0
Р Π в?т мастно разтворимите витамини A
K, хчлсстерол r дтл гг-верижни мастни к/хелини, се отнасят в лимбата глави® без гли свързани с липопротеини, Липопротеинияе, както тези с много к ниска'плътност,- така и хллскроните, са прлуявадени ετ· абе орбтивните ентероцити и са експортирани в ли цфата,. от къдетс. те
директно запълват системното кръвообращение без първоначално преминаване през черния дреб. В сравнение, молекулите, конте са относително пс-хидрофклни пе·'природа и /или с по-ниско молекулно тепле ст тях се откриват в лимфата, преминават през капилярното русло обвиващо гастроинтестиналния тракт и тогава цирI кулират в кръвта към черния дреб през чернодробната портална вена. Инициалното преминаване през черния дроб слез запълване на системното кръвообращение, осигурява подходяща възможност за метабелитна модификация.
Съставката /а/ на ^армацефтйчния препарат на изебретениете е С^2~С24 мастна киселина. Мастната киселина може да бъде наситена или'ненаситена. Предпочитана ненаейтена киселина е стеариновата /С-jg.Q/. Ненаситената киселина може да бъде мено-ненаситена или пали-ненаситена. Предпочитана .чоне-ненаситена част на киселина е ©леиаовваа киселина /Ο^θ.}/· Предпочитана лолиненаситена мастна киселина включва линелеинова киселина и линеленова киселина /Cig.3/.
Арахиденовата киселина / Омега W& мастна киселина/важен метабелитен прекурсор за сериите 2 проставлжадини, кеит® имат мощен ефект върху контракциите на гладките мускули и върху агрегацията на кръвните плочки /трембецитите/. Докозохексаневата киселина /C^g.QvVB/ е ^ег& 3 есенциална мастна киселина, извлечена ' ' ст рибено масло, каят© е установено, че подтиска агрегацията на тромбецитите и има благоприятен ефект върху рисковите кар диеваскуларни фактори чрез певищаване на количеството на висоКФ плътните липепретеини /БЕЛ/, стнссителне па нискг- плътните липепрстеини /НИЛ/. Голяма полза може да. има ст едновременното приложение на тези мастни киселини с фармацевтични сснови.Например, документиране е, че бета-блс-керната терапия причинява нежелателни пр ©мени в кръвните липопретеини, което може да и повиши кардиеваскуларния риск 1987,
60, 24Е-28Е;^«Х^,^Х.А^)1‘^'о11987, 60, 33Ε-35Ε/. Вероятно ряЯЕиене, че фармацефтичния препарат от бета-блокер в мастна киселина ст тези тип би помогнал за гинижавене на тези неблагоприятни ефекти. Проучванията, използващи, конвенционално про'чИ пранололовс лечение в съчетание с лечение с рибен® масло, са са наблюдавали потенцйране на понижаващия кръвното'налягане1 ефект на пропранолола /P.^iw^C-^.UBtsbll.U.QoScVc&l aWS.^vstvvv, 16, /6/ 682-692/. Есе пак, бифазните фармацефтични препарати на настоящото изобретение, и предимствата, които произлизат от тяхната употреба, аа нит ©разкрити, ните подсказани.
Уастните киселини могат да бъдат представени индивидуално или в комбинация с всяка друга. Те могат да бъдат предсавени като свободна киселина или като сол с фармацефтично приемлив катйон, такъв като калций или натрий.
Съставката /б/ на фармацефтичния препарат, в съгласие с изобретението, е фармацефтичн® активна субстанция, кеят® обикновено е липофилна и -която за предпочитане е разтворима в мастна киселина. Това, разбира се, не е необходима за фармацефтично активната субстанция да бъде напълно разтворима в мастна киселина съгласно всички условия; по-скоро е за предпочитане, фармацефтично активната субстанция да бъде достатъчно разтворима в мастна киселина, за да позволи по-лесното приготвяне на фармацевтичните препарати. Разтвореното количество обикновено е свързано с ефективната доза. За предпочитане е. обаче.; фарма- ·, • е· ··· ·· ··· · · · ·· * ···· · ··· · · · • · · · · ·····« 9·· · ······ ···
9 9 99 · · · 9 · ·· цефтичнг- активната субстанция, бъде представена псд ферма, каят© е леене разтворима в носителя мастна киселина. Най-често медикаментът е п©д фермата на сснсва, нс не се изключват и сели. Според няк©и условия, с възможно с©л на мастна киселина, естер, амид или друге съединение, дъ бъдат формирани с фармацефтичн© активна субстанция. Смеси ©т различни активни субстанции могат да бъдат формулирани с помощта на това изобретение,
Липофилността на медикамента може да бъде преценена чрез неговия ектанол/веда частичен /разделителен/ коефициент, за който се предполага, че дава приблизително неговата мембранна пропускливест. Стойност пене 2 обикновено п®казва медикамент, койтее значително хидрофобен или липофилей за синификантно плануване към хидрофобната централна нервна система съответстваща на тялото.
Обикновено медикаментите,. които са предмет на висок чернодребен първичен клирънс и метаболизъм могат да бъдат формулирани спс.ред настоящето изобретение като достъпни в съвместими лекарствени форми. Осебе.к предпочитани -фармацевтични препарати включват кар^иоваскулармите медикаменти препранолол, -метопрелел, тимелолверапамил и дилтиазем, представени като свободна основа. Могат· да бъдат предпочетени други медикаменти, например, нифедипин, нитрендипин, феледилин и нимедипин.
Други -медикаменти, ксжю са обект на първичен метаболизъм и са особено подходящи кандидати за фармацефтични препарати с п®м мощта· на настоящото изобретение включват, но не са ограничени към лабетолол, никардипин, оксипентифилин, окспреноло, адреналин, допамин, фенетерол, ибопамин Д$К$Р 100168/, ерципреналйн, фенилефрин, римитерол, ритодрин, сайбутамол, тербуталин, фенвлдопан /SK$F 82526/, имипрамин и тримипрамин.
В същност, калциевите антагонисти, бета-олокерите, бета - are • · · • · · · · ·
- 10 нисти, 0 специално салбутамол/ и трицикличните антидепресанти могат да бъдат подходящи кандидати за фармацевтични препарати с помощта на изобретението.
Фармацефтичне активната субстанция може да бъде под формата пре-медикамент. Примери на такива пре-медикаменти включват естери и амиди, образувани чрез реакция / преди или след включването във фармацефтичния препарат/ между мастната киселина и фармацефтичне активната съединение. Естер може да бъде образуван, кегатефармацефтичнс активното съединение има педходяща хидроксилна група, а един амид може да бъде формиран, когато фар* мацефтичнете активно съединение има подходяща първична или вто- амино рична^рупа.
Както бе казан® по-горе, част от С мастна та киселина е формулирана за не-продьлжителне /и обикновено бързо/ освобож· даване при не-парентералне /обикновено орално/ приложение и част ст мастната киселина и поне част /н© в някои случаи цялата/ ст ^армацефтичн© активната субстанция са формулирани за и
продължително освобождаване при яе-парентералня /отново, обикновено, ералнс/прилежение. Фармацевтичните препарати, съгласно изобретението, имат бифазен освобождаващ профил.
Предполага се, че фармацефтичне активните субстанции, които са конвенционално формулирани или търсени да бъдат формулирани за продължително освобождаване, ще получат най-голяма полза от , изобретението, като лекарства така формулирани биха били предмет на максимален метаболизъм, когато преминават през черния дроб. Тсва е защетс те са в черния дроб при ниски концентрации, такива, че метабслитните пътища са ненаситени. Отклонение ст абсорб_ субстнанциалциата към лимфния абсеротивен път, ои довело дс крйдаххихв лс повишаване в биологичната годност.
Изразът продължители© освобождаване* е добре известен в химикс-фармацефтичнотс производства и не се нуждае от специална дефиниция, Обикновен®, въпреки че фармаце.фтичне активния агент може да се каже, че се ®св©б®ждава продължително, ак® е освободен извън или в период от поне 30 минути, за предпочитане пона 1, 2, 5 или дери повече часове. Продължително освобождавалия х фармацефтичен препарат може също да бъде / но не е задължително/ забавено освобождаващ фармацефтичет препарат.
Не
-продължителната освобождаваща част от С
12С24 мастната
киселина може да баде предеавена самостоятелно или в относително прост фармацефтичен препарат. Ако фармацефтичн© активната субстанция е представена в непродължителната освобождаваща част, може да бъде смесена с или, за предпочитане разтворена в С
12С24 мастната киселина. Въпреки че няма пр ичина пе принцип, тази част от целия фармацефтичен препарат да бъде формулирана в п©гелям® комплексно вещество приспособен© към особени условия /например, бързо освобождаващия препарат може да приеме фермата на гранули, съдържащи мастната киселина и фармацефтичн© актив ната субстанция/, най-простата стратегия за фармацевтичния преф парат, ще бъде често предпочитана.
Пропорцията на мастната киселина към фармацефтичн© активния ингредиент в не-продължителне освобождаващата фаза варира ст фармацефтичен препарат към друг такъв. Обикновено, съотношението /тегло:тегло/ на мастната киселина към активния ингредиент е в съотношение е ет 10:1 до 0,1:1 , за предпочитане от 5:1 де 1:1.
Част
Кхжткх ет C^2“Cg4 мастната киселина и част ет фармацефтичннс активния агент е формулирана за продължително освобождаване. Има много различни лекарствени препарати, които могат да бъдат използвани за постигане на това свейст в©. Първе, компонентът
- 12·· ·· · ·· ···· • · · · · · · \ «·· ···· · · · • · · · · ···· · ··· · • · ·· · ··· ·· ·· · · · · · /-тите/ за предължителне освобождаване могат да бъдат гранулирани, така както чрез употребата на целулозни дериваши / напр. хидроксипропил целулеза/ или гуми; гранулиращата технология е добре известна. След това гранулите могат бъдат осигурени с продължители® есввбеждаЕащо обвиване, такава.кат© етил целулоза. Обвитите гранули след това могат да бъдат диспергирани непродължително ©свебсадаващата фаза .на· фармацевтичния препарат.
Различна подготовка е необходима за формулиране на компонента /-тите/ за продължители© освобождаване като еродивен и/или рестсзатоплящ се теърд материал /при ^изиелегвчна температура/. За тази цел компонентът /-тите/ за продължителна употреба, могат да бъдат смесени с един или повече глицериди или други подходящи и физиелегичн® съвместими съединения, имащи транзиторна температура /т®чка на топене/ над 37¾. П®дхедящи глицериди включват ди- и триглицериди, такива като мнегета различни^££и09£ съединения, к@ит® са хидрегенирани естери на мастни киселини, д@стъпни otQutI'^CoSSE· /ДУ^атаО^LOCATE е запазена чарка./ Други запазени марки от подходящи глицериди. включват и V $£.01201. . QelvciLE съединенията и други подходящи съедин нения имат транзитерна температура от 45¾ д® 70¾ и са за предпочитане. Специфични примери 3aQEL0CUй-Е съединения, и техни еквиваленти, включват:
50/02
GrEUJSiftE 54/02 / същ© достъпи© кате^к^сДкои/ GfELVSilLE 62/05 и
Qela)S»KE 64/02 /същ© достъпен кате^есЛ^ок V/I. 2155/.
наимен®течно/твърпредсавля* /Първите две цифри ®ί числевата част стСрЕциС' ваниет® , представлява транзитерната температура на дата фаза в стотни ®т градуса, а втерите две цифри, ·· оо · ······ о о · · · ·· ··· О 0 · о · ·· · · · ······ ··· · ооо····· ·· ·· · ·· ·· вот видрнестта ля хидр-хиллс/липорания баланс /ХЛЕ/. Ниски стй пети на ХЛЕ /например 6 или 5 ι ли по-ниски/ заС^Виосл R.E съединения са за п^едЛичи 1 ане , .не самс з&щотс Qt LV Ci iLt съединенията с тяхната най-подходяща транзит-ирна температура подържат нисък ХЛЕ - стойност, но изащето ниския ХЛЕ на GtBLvci 11¾ съединения Hv.st подходящи водно дисперсши свойства в контекста на изобретението. Обаче, употребата н. л.р.уги LV ciftx съединения, които нямат предпочитани®® характеристики, споменати по-горе, могат допълнително да бъдат използвани като модификатори на стойф костите на продължителното освобождаване.
Различни рар.мацефтични препарати '-.сгат од бъл,ат представени.
повърхностен агент като, един или повече са дискутирани пе-дслу, по-подробно, може да бъде дължително освобождаваната фаза на фармацевтичния от тези, ктто включен в по·:
препарат. Гофтрхнестните агенти са пелезни в производствот© като могат да пемегнат в ко-разтверимсстта и спомагат за понижаване на кипенете ако фярмацефтичния препарат се вмъква в капсула. В допълнение, повърхностните агенти могат да тика на продължителната фаза ин виза. Друг фармацевтичен препарат съдейства като втечняващ и/или сгъстяващ агент. Силиквнов диексипомогнат с ерозивната еи характерисден препарат, който изпълнява и двете рели, е достъпен под запазената чарка-JVevoSi L /например &£k.OSi L 200/. Силикеновата димеже същ© да има благоприятен ефект върху е родивната характеристика на фармацефтичниа препарат.
Пс-нататъшно приближаване към формулиране на компонента ексидна компонента /-и/ за продължително ©свобожда ване е изпелзанете на материала тропик. Такива материали приличаш на ргуиди, когат© са под чрез съпротивителни сили / такива могат да бъдат причинени разбъркване или помпане/, но се получава не-течен гел, к© гато тиксонатиск чрез • · ·· · · ··· ··· ·· · • · · · · ··· · · · A / ·· ··· ······ ··«*
-* — ·.·· ···· · a Х · · · · · ·· * ,, # * /с* те средства, описени по-гере, трихетропните средства са мнсга педхедящи за технологията на сбвиванетс на капсулата с твърд желатин. Гвдходящи тиксстрепни средства включват колониален силикенсв диоксид /такъв khtoA^iloSiL 200 препарат, ре^ерираш преди тева/ и етилцелулоза /същй предварително рефериран кат© продължители© ©сввбеждаващ ебвиващ агент /. В т@ва приложение на изсбретениетс е планиране това, че тиксотропичнсто средств© е смесен© с компонента Ι~\Ι зп пр«д£лл.лтелни псв»-сождавсяне. Дру— ги компоненти, кайте могат· да бъдат представени, включват гел активатори и подпомагащи дисперсията. Гликелите,такива кат© пеF' ** лиетилен глик^л /например ΠΞΓ 400/ са подпомагащи гел активатори в тиксстропните фармацевтични препарати и същс улесняват дисперсията. Не-йанните повърхностни агенти, такива като пелиетбксилат, оптимално хидрогениран, бебрево масло,имащи например стойност на ХЛБ ©т порядъка на 12 де 14 или 14-16.
Гел препаратът .може да варира в деста широки граници, декане задържи приемлив© постижение. Следващите факт©ри ет физичната характеристика са дадени пе-делу.
кат® ПЕТ 400 е достатъчен да произведе дисперсно свойство. Кат® изключение, ©т произведе фармацефтичен препарат с не така дебри свойства на целулозното ели® и не така дебра дисперсия. Увеличаването на e.os it или на подобните му съединения до 10%, предизвиква явен оптимум ет ®к®л® 6%, резултиращ в мн®г® твърд гел без неблагоприятна действие върху дисперсията. Обаче, ригидната природа на гелевете съдържащи високи нива на могат да причинят проблеми .
Увеличаването на концентрацията на фармацевтично активната субстанция /например препранолел/ над 20%, може да причини омекване на гела.Дисперсията меже да причини същ© неблагоприятно
1-2% гликол, такъв твърд гел с приемлив© тева глик®лът може да • ο ····
··· • · · на активната субстанция да се запази под 20% /тегло/тегле/.
Еакто беше случаят с не- продължелно освобождаващата фаза, отношението на мастната киселина към уармацефтично активния ингредиент в продължително освобождаваната фаза фарира при различните фармацевтични препарати. Обикновено , съотношението /тегло:тегло/ на мастната киселина към активния ингредиент, би бил от порядъка на 10:1 до 1:1 или за предпочитане - от 5:1 д© 1:1.
Бармацефтичните препарати, в съответствие с изобретението,
И' какт® бе споменато по-горе, да бъдат въведени в твърда или меки желатинови капсули.Твърдите желатинови капсули могат да бъдат предпочитани; кегат-о се идпслзват твърди желатинови капсули и фармацевтичните препарати в тях, съдържат елин или повече повърхностни агенти, което е желателно , за да се избегне чупливостта на твърдваа желатинова обвивка, инкорпорираща анти-чупливи добавки като предложените bW0-A-9102520.
Не е необходим», за които и да е други.йнгредиенти, да бъдат представени. Обаче, в някои случаи е полезно да се добави един · или повече антиоксиданти, за да протектират ненаситените двойни връзки, представени в мастната'киселина. Подходящи антиексиι / ю толуеданти включват a. -&L- токоферол, αχ-,ό- токеферол, хидроксибушунев бутилат /ХБТ/ и хидроксианизалов бутилат /ХАБ/. Антиоксидантите могат да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация.
Друг оптимален ингредиент е повърхностен агент, кактобе накратко споменато по-горе. Подходящи повърхностни агенти са какт© йони, така и нейони, но по принцип не се включват жлъчни киселини или техните соли. За предпочитане са нейенните повърхност
НЛБ ни агенти . Подходяща граница на. повърхностния агент е. широка ет 0 д© 20, за предпочитане ©т 6 д® 18 и типично ©т 10 до 18. Примери на подходящи повърхностни агенти, които могат да бъдат използвани поединично или в комбинация, включват естери на пели·· · ·· ο··· • ·· ······ · · · • Ο·· 004· · · · • · · · · Ο 0000 · 000 ο ··· ·· · · · ·
- 16 - ............
оксиетилен сербит мастна киселина /напр.· полисорбат 60, п©лисорбат 60, полиссрбат 40, пелисербат 20/ и полиексиетилен, оптимално хидротенизиран, деривати на бсброва мас, такива катфСяьц<Х1>И0Й. КН 40 и EL продукти.
По принцип , за предпочитане е, съгласно изобретението, фармацефтичните препарати да бъдат по същество не-водаи, в смисъл да не се добавя веда. Малк® вода може да бъде използвана в ингредиентите. Обаче, свободните от вода фармацевтични препарати,
не са за предпочитане при всички приложения.
Фармацефтичните препарати, съгласно изобретението, могат да ^армацефтичните препарати, съгласно изобретението, могат да бъдат чревно обвити /имащи обвивка предпазваща ги от действието на червата ?/ или в противен случай, протектира по-добре преживаемостта на фармацефтично активното съединение през стомаха. Капсулите, съдържащи фармацевтичния препарат, могат да бъдат обвити с предпазваща от червата обвивка, такава като хидроксипропил метилцелулезон фталат или чрез търтовски обвиващ процес наР^АШик Viр/$ .
Фармацефтичните препарати на това изобретение са предназна чени да съдействат за пренасочваща абсорбция на липофилните медикаменти в лимфната система поради някои фактори. Първо, липофилните лекарства съществуват^ чрез свойството им на по-голяма разтворимост в липидните системи, което ще бъде предиспезиция към абсорбция през лимфната система. На втор· място и подобно, дълговерижните мастни киселини се абсорбират главно ©т гастро- . интестиналния тракт в лимфната система. Накрая и най-важен©, ненаситените мастни киселини, включващи ©леинева и линелеинева киселини имат важна биохимично свойств© да действат като хормони и включва секрецията на хил©микрони от ентервцити и спомага за образуването на лимфа. И така, фармацефтичнйте препарати, съгя ·· ····
- 17 ласн© с изсбретениет©, се предполага, че функционира по следния начин: мастната киселина и липидн® разтворимото лекарство, се освобождават ©т подходяща дозажна ферма и се абсорбират от ентерецитите обграждащи гастройнтестиналния тракт. Поради липофилната природа на медикамента е налице естествена тенденция да се третира като липид и от тук предиспозицията да бъде отговорен за лимфната секреция чрез ентероцитите.Наличието на ©леинева киселина или друга мастна киселина, ©сигурява предостатъчен материал за синтезата на триглицериди и друг материал същ© предназначен за лимфата, в рамките на липопротеините, глави© хиломикрони, Предполага се на тези етап, медикаментът се свързва с или се илк©оперира в липопретеините, предназначени за лимфата. По-нататък, мастна киселина, например олеиновата става биохимичен носител, включващ хилемикронен експерт в лимфната система. Ет© защо лекарството се отнася директно към системната циркулация избягвайки черния дроб.
Регулирането на липопротеинният метабелизймна молекулярно ниво не е добре известен. Ролята ня мастните киселини в контролиранете на синтезата и секрецията на хилемикроните, на много ниско плътните липопротеини, ниско плътните липопротеини и висок© плътните липопротеини е неизвестна. Ин витр© модели на черен дроб и черва, използващи HepQ2 и Сас©2 клетки нарастват в култури съответно, са използвани при ©пити за изясняване на тези метаболитни процеси.
Проучванията Ha'Pvi-LitfQE'SL и сътр. /•X Upiiy ItEseK&x* 1989 , 30 1065-77/,Чоъегкеу и cwp. /Ъ'осн;и,fciowys.fccr* 1990, 1042 70-80/ иТ*&*Т« и сътр. /T-Uvib fceSeA(>.u}990 31 113-123/ са показали, че олеиновата киселина повишава синтезата аполипепротеин В /ареЕ/ и неговата секреция ет клетките HepG}2 и Сасо-2. Ефектът от олеиновата киселина показва, че давися от • е ····
- 18 дозата на праговата концентрация ®т Ινη М в клетъчна култура ет М OtetLLbV и сътрудници.
/Ι»ΤΒ101Λνι0^ΐ3.1^ΜΜ^2υτί(^87 37 251-255/ използват изкуствена мембранна система, за да покажат, че олеиновата киселина улеснява абсорбцията на катйонните лекарства, включващи метепролол, скспренолсл и пропранолол през йанен чифтен механизъм. Способността на олекневата киселина да улеснява
повдигането въаа везикулите, съдържащи мембрани ет граничещите интестинални ресни, същ© е демонстрирана от и сътр.
/^ДОсДиМ.ЪюрНуА АсдП\ 1986 941 39-47/.
Пе-нататъшни'проучвания показват, че слеиновата киселина мсже да действа к- то йсн» който спомага за псдкисляванетс на интрацелуларнето престранство /WiQ€rLBSWOfc.TUn сътр.^иоеНЕмЗ· 1990 270 109-118/, процес, ?:©йт© е свързан с разрастване на секреторни съдове.
Вероятно е, че мастните киселини кат· олеиновата, използвани в т©ва изебретение , действат п© начин пвдвбен на хормона, способен да се. включи в синтеаата и секрецията на хил«микрони и други липепретеини чрез абсорбтивните клетки, заобикалящи гастроинтестин&лния тракт. Наличието на мастна киселина в тясна връзка с мембраните на клетките заобикалящи гастроинтестиналния тракт, повишава абсорбцията на фармацефтичноактивните основи чрез йонен чифтен ефект. Този ефект е възможен чрез използването на свободна «снова, м жакарствота, когато той има възможност да разреши ко-разтворимостта в дозажната ферма, тясна връзка с освобождаване от дозажната фарма и усилване на йонния чифтен ефект на олеиновата киселина при мембраната. Трябва да бъде отбея лязано, че въпреки наблюдаваната ефикасност на фармацефтичнните препарат и на изобретението не е зависима ет коректността на та• 0 ····
- 19зи хипотеза.
• · · • ····
Фармацевтичните основи са лесн® разтворими в ненаситени мастни киселини, такива кат® линоленова, ©леинова и д©козохексанова киселини.
Фармацефтичните препарати на настоящето изобретение, чрез тяхната способност да предотвратяват /избягва/ чернодробния първичен метаболизъм, могат да допуснат субстанциална редукция на 50% от дозата на приложеното лекарство. Това намаление в химическото тегло може да бъде постигнат® докато се подържат същите терапевтични нива на медикамента в системната циркулация използвайки стандартни медикаментозни фармацевтични препарати. Ненататък, нивата на лекарството, представени в системното кръвообращение след приложение на фармацевтичните,препарати ст настоящото изобретение може да бъде предмет на по-малка премяна еткелкото конвенционалните лекарствени препарати. Вероятно, предвидения дозажен ©тговор постигнат при пациентите ще доведе дс пе-голяма сигурност в терапевтичната ефикасност. Симптомите при пациентите могат да бъдат контролирани по-бързо и пе-лесн® с намаляване на страничните ефекти и токсичния риск.
Фармацефтичните препарати, съгласно изобретението, метат да бъдат приготвени чрез някакъв конвенционален медод. Съгласи® втория аспект на изобретението, се осигурява процес за приготвяне на фармацефтичен препарат, какте е описан® по-горе, процесът включ-. ващ приготвянето на не-продължителие освобождаваща и продължително освобождаваща фаза, къдет© не-продълживащиж освобождаващата фаза съдържа част ет C^-Cg^ мастната киселина и къдет® продължително есбевдаващата фаза съдържа част от С·^- С24 маст_ ната киселина и поне част от фармацефтичн® активната субстанция, и едновременните формулиране на не-продължителн®. освеждаващата. и продължително освобождаващата фази.
В предпочитаните приложения, ацеЕтично активната субстан- 20 ·· ‘е··· • ·· ·· · ·· · · · · · · · ция се разтваря в мастната киселина^Н^неМЙдагио или желателно, да се затопли /да се приложи топлина/, в· зависимост ег течната природа на включените субстанции. Чистотата на разтвора се определя чрез отсъствието на някакви неразтворими частици.
Съгласно третият аспект на настоящото изобретение, се осигурява употребата на фармацевтичен препарат- за лечение на заболяване или податливи условия чрез фармацефтичне активната субстанция. В някои приложения заболяването или условието е кардиоваскуларно и фардацефтично активната субстанция е кардиоваскуларен медикамент. Ете защо изобретението може да се използва като ме-
тод за лечение на заболяване или условие чрез фармацефтичне активната субстанция, особен© при кардиеваскуларнвте случаи, какт© е’отбелязан© пе-гере.
Предпочитаните за това аспекти и някеи други аспекти на изобретението са кат© първия аспект,
Изобретението ще бъде илюстрирано сега чрез следващите примери. Съотношенията са тегло/тегло ако не са определени.
Следващият е пример за продължително освобовдаваща система, включваща бърза и бавно освобождаваща се компонента. Бавно ес вебож даващата се компонента е пример за честозатоплящо се средство. Типично такива материали се топят при затопляне чрез разрешаване на употребата на конвенционална смесителна и напомпваща технология за напълване с флуид.
А. Еавн© освобождаващ компонент
Материал/Количество мг/капсулж
Олеинева к-на В.Р. 40.0гр 100.7
Гелуцир G50/02 37.5гр 93.3
Кремафор RH40 И.Огр 27.2
Препранелол 16.0гр 40.0
Аерезил 200 4.8гр 10.0
·· ····
- 21 Олеиноваиа киселина, Гелусир и Еремафср се затоплят да 5055 С дакат© се получи чист разтвор. Прспранелел основа се добавя чрез разбъркване, дскатс де подържа температурата на сместта 50% и продължава дскатс пропранслсл ©снавата се разтвори напълн©. Накрая се добавя Аерезил кат© се разбърква. Общ© 274 мг ©т фармацефтичния препарат ς изпълват размер /1/ на твърда.-желатин·-. ви капсули, докате е герещ и след тава се втвърдява чрез охлаждане.
На тези етап, еквивалентната даза съдържаща се в частичн© пълните капсули е 40 мг пропраналол. ф Е. Бърз© ©свобаждаващ компонент
Материал/Количества мг/капсула
Олеинава к-на В.Р. 43.4гр 108.5
Пропранелол ©снова 16.0гр 40.0
d -алфа- Токвферол О.бгр 1.5
Олеинавата киселина и -алфа-токоферола се затоплят н* 45-
50°С при разбъркване. Добавя се Првпраналол, кайте се разтваря чрез разбъркване. Общ© 154 мг от фармацефтичния препарат се добавят към размер /1/ на твърдите желатинови капсули, вече съ-
държащи втвърдения бавн® освобождаващ се компонент.Комбиниранаь та ©бща доза за една капсула е 80 мг Пропранолел. Получените капсули съдържат твърдей продължителна асвабаждаваща се вещество покрито ат течен бърз® ©свебождаващ се компонент.
В. фьздаване на предпазваща ат действието на червата ©бвинь ка
Продължително освобождаващите капсули имат абвика, която предпазва· ®т действиет® на червата, както бе вписан© па-горе.
Предпазванетв на съединението ат киселинната стамашна среда и забавянехж асвабаждаванете на съдържимата, докатв дезажната ·· ····
- 22 • ·« ·· · ··· · · · ·· · • 00« · · · · · · ο • · · · · · ···· · ··· · ······ ··· ··· ·· ·· · ·· ·· форма е представена в дванадесетопръстника, се осъществява чрез добавянето на обвивка,предпазваща от червата, към твърдите желатинови капсули.
Материалът предпазващ от действието на червата е хидроксипропил метилцелулозен фталат /НР55 ctShiHS-EsTu / и се прилага чрез използване на следния разтвор след изолиране на съдържанието на капсулите чрез използване на LlCAVS® тест кит осигурен от Сараоеди . / Licaps е запазена чарка.
Разтворът предпазващ от действието на червата съдържа:
♦ НР55 6.0$
Етанол 84.5%
Пречисаена веда 9.5% и се прилага чрез използване на UUIGrlXV / υ »* Or UAH1 е з апазена марка. /
ПРИМЕР 2- проучвания за разтворимостта втечнена система.
За оценяване на разтворимостта на експерименталните фармацефтеста тични препарати, е създаден тест метод, основан h^MSP XXII разтворимост за таблетки и капсули. Целта на теста е ирадмаче па
подложи пробите на среда подобна на тази в червата. Пет часова разтворимост е избрана като достатъчна за общото време за освобождаване при тест пробите. Това Ge базира на сващането, че лимфнагта абсорбция се явява преобладаваща в тънките черва.
Апаратите за разтваряне са определени точно чрез и$Р XXII /ал»рат 2/, изпелзват фасфатен буфер н» O0R.EWSEW3, pH 68, съдържащ 0.2% натриев холат и 0.1% натриев деоксихолат, екви/Ги0г добавен бриран на 37 .Общият обем на буфера кахдвйавя към всеки съд за разтваряне е 900 мл със скорост на ротацията на перка®! /бъркалката/ от
75t-f>M Височината на перката /бъркалката/ е нагласе- 23 '«· ···· ·· ·· · • · · · · ·· ο·ο · · · · · Ο· • · · · ο ···· · ···· ·· .·· · · ·· на така, че върха на перката да е н(ГТп*йоте’’на Лечн*©*ст¥а. Тест пробата се изсипва в средата разтворител и ротацията на перката е започва. Тест пробата позволява да се разпространява свободно пс течната повърхност изцяло на теста. На всяко ©пределен© време 5 мл кратно на средата разтворител се отнема и се замества с 5 мл ©т пресен буферен' разтвор. Кратната проба се разрежда с 5 мл метанол и палучрният разтвор минава през 0.8уМ мембранен филтър / , U i и is д ЯД* VSVAL / преди определянето на абсорбцията при 290ww кат© се използва УВ-видим единичен лъч на спектрофотометър. Концентрацията на Пропранелола в средата
разтворител се изчислява като се използва предварително определяните изчисления за препранолела.
Проучване на разтворимостта като се използва фармацевтичен препарат ет пример I
ВРЕШ /ч/ % Освобождаване на Пропранолел
pH 1.2 pH 6.8
· 0 0 0
0.5 0 42
1.0 0 60
2.0 0 75
3.0 Н. 0. so ;
4.0 Н . 0. 87
5.0 Ή . 0. 96
Стойностите представят средни величини на шест детерминанти; Н.0.= не определено.
Проучването за разтворимостта, използващ© фармацефтичния препарат от Пример 1 показва резултатите от общото есвождаване. на медикамента за 5 часа
- 24 • ·· ·· · ··· ··· · · · • ♦·· · 0 0© 0 © · • · · · · · ···· · ··· · ······ ··· ··· ·· ·· · ·· ·· ····
Това се получава с начално бързе освобождаване на мастната компонента от фармацевтичния препарат, последва н© ®т степенувана ерозия на весъксподебната- еснева. Освобожда ването на прапранолола чрез ерозия е важно за Аа се осигури симултантното ссвобсждвване на слеиновата киселина с прспранелела
в гастроинестиналния тракт чрез повишаване на лимфното ниво. Проучванията яа разтворимостта си извършват при pH 1.2, показват, че ©бвиката предпазваща от действието на червата, приложена към капсулите, ги остава интактни за двучасовия тест период.
ПРИМЕР 3
Приготвени са следните фармацевтични препарати:
Олеинова киселина В.Р.73$
Пропранелол ©снова /база/20$
Аерозил 2006$
РВД400 1%
Гелът се приготвя чрез разтваряне, на пропранелол база в ©леинова 0 киселина и РЕ§ 400, на 50 С. Тогава се добавя. Аерезил, докат© се формира хомогенен гел.

Claims (12)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ ί
    1. Фармацефтичен препарат включващ:
    а/ мастна киселина;
    и , б/ фармацефтично активна субстанция;
    < . - '
    S ’ I s ‘ , характеризиращ се с това, че част, от С-^-С^ мастна киселина е формулирана за непродължително освобождаване при не-парентерално приложение , част от 0^-^24 мастна киселина и поне част ®т фармацефтично активната -субстанция? са формулирани за продължително освобождаване при не-парентерално приложение. ч ’
  2. 2. Препарат, съгласно претенция 1, се характеризира с това, че маската киселина включва олеинова и/или линоленова киселини?
  3. 3. Фармацефтичен лекмритван препарат, съгласно претенции 1 или2, се характеризира с това, че фармацефтично активната субстанция е под формата на основа.
  4. 4. Фармацефтичен дцгаре*пвен препарат, съгласно претенции 1,2 или 3, се характеризира с това, че фармацефтично активната субстан- ция е кардиоваскуларно лекарство.'
  5. 5. Фармацефтичен лшшрцтвзи препарат, който съгласно която и да • « е от претенциите от 1 до4, се характеризира с .това, че фармацефтично активната субстанция а пропранолол, верапамил, нифедипин дилтиазем, метопрелол, никардипин и/или лабетолол.
    - 6. Фармацефтичен докаредшен препарат, който съгласно която и да е от претенциите от 1 до 5, се характеризира с това, че част от фармацефтично активната субстанция е формулирана за непродължително освобождаване и част е формулирана за продължително освобождаване. -
    7. Фармацефтичен ΛακηροΦίιοίΗ препарат, който съгласно която и да е претенция от 1 де 6, се характеризира с това, че характерното продължително освобождаване се позволява ©т Ьродивни и/или чес т© затоплящи се материали.
  6. 6. Фармацевтичен жкмргтаян препарат, който съгласно която и да е претенция от l· до 7, се характеризира с това, че съдържа ан- ' f .
    тиоксидант. ,
  7. 9. Фармацефтйчен яекарстНЕн препарат, който съгласно която и ч да е от претенциите 1 до 8, се характеризира с това, че включва повърхностен агент.
  8. 10. Фармацефтичен 2 препарат, който съгласно претенция
    9, се характеризира с това, че повърхностния агент е полисорбит 80 и/или Ρ0Ξ-Ο. стеарат.
  9. 11. Фармацефтичен леда^ежвен1 препарат, който съгласно която и да е от претенциите от 1 де 8, се характеризира с това, че по същество не е воден.
  10. 12. Метод за приготвяне на фармацефтичен Лвкадаввжн препарат, който съгласно която и да е от претенциите от 1 де 11,‘ се ха рактеризира с това, че включва приготвяне на фази на непродължително освобождаване и на продължително освобождаван^ като фазата на непродължително освобождаване съдържа част ст С
    12‘с24 мастната киселина, фазата на продължително освобождаване съдържа част ®т С|£-С24 мастната киселина и поне поне част от фармацефтичне активната субстанция и едновременното формулиране на фазите на не-продължителното и продължителното освобождаване. 4 ; '
  11. 13.Метод, който съгласно претенция 12 се характеризира с това, че и^оци включва разтваряне на фармацефтично активната субстанция в мастната киселина.
  12. 14.Приложението на ингредиентите на фармацефтичния лекарствен препарат! съгласно която и да е от претенциите от 1 до 13, се характеризира с това, че се използва за лечение на заболяване и или на податливо на въздействие условие чрез фармацефтично активната субстанция.
BG97644A 1990-10-19 1993-04-16 Pharmacetical preparations BG61383B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909022788A GB9022788D0 (en) 1990-10-19 1990-10-19 Pharmaceutical formulations
PCT/GB1991/001824 WO1992006680A1 (en) 1990-10-19 1991-10-18 Biphasic release formulations for lipophilic drugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG97644A true BG97644A (bg) 1994-04-29
BG61383B1 BG61383B1 (en) 1997-07-31

Family

ID=10684032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG97644A BG61383B1 (en) 1990-10-19 1993-04-16 Pharmacetical preparations

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5391377A (bg)
EP (1) EP0553178B1 (bg)
JP (1) JP3276368B2 (bg)
KR (1) KR100188642B1 (bg)
AT (1) ATE122881T1 (bg)
AU (1) AU656924B2 (bg)
BG (1) BG61383B1 (bg)
CA (1) CA2093206C (bg)
CZ (1) CZ282822B6 (bg)
DE (1) DE69110052T2 (bg)
DK (1) DK0553178T3 (bg)
ES (1) ES2073177T3 (bg)
FI (1) FI104408B (bg)
GB (1) GB9022788D0 (bg)
HK (1) HK85296A (bg)
HU (2) HUT64215A (bg)
NO (1) NO305505B1 (bg)
RO (1) RO114739B1 (bg)
RU (1) RU2121344C1 (bg)
SK (1) SK279845B6 (bg)
WO (1) WO1992006680A1 (bg)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5773025A (en) * 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
GB9325445D0 (en) * 1993-12-13 1994-02-16 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
US5567592A (en) * 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
US5430021A (en) * 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
DE4443175A1 (de) * 1994-12-05 1996-06-13 Jenapharm Gmbh Neue pulsatile Arzneiform
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
EP0808154B1 (en) * 1995-02-06 2000-12-20 Elan Pharma International Limited Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5716928A (en) * 1995-06-07 1998-02-10 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
US5665386A (en) * 1995-06-07 1997-09-09 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
CA2224227A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
US6024980A (en) * 1996-06-28 2000-02-15 Mcneil-Ppc, Inc. Multiphase soft gelatin dosage form
US6093420A (en) 1996-07-08 2000-07-25 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6056977A (en) * 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US20030008919A1 (en) * 1999-06-03 2003-01-09 Jean-Baptiste Roullet Use of retinoids to treat high blood pressure and other cardiovascular disease
AU2107199A (en) 1998-01-08 1999-07-26 Regents Of The University Of California, The Kinesin motor modulators derived from the marine sponge (adocia)
US7030155B2 (en) * 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6524620B2 (en) 1998-07-20 2003-02-25 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
US6200968B1 (en) * 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
FR2782006B1 (fr) * 1998-08-07 2002-04-19 Gattefosse Ets Sa Composition a liberation prolongee apte a former une micro-emulsion
CN1236813C (zh) 1998-12-11 2006-01-18 药品处理公司 水难溶性药物的自乳化组合物
US6057289A (en) * 1999-04-30 2000-05-02 Pharmasolutions, Inc. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system
US20020132001A1 (en) * 2000-05-11 2002-09-19 Garthwaite Susan M. Aldosterone antagonist composition for release during aldosterone acrophase
US6664230B1 (en) 2000-08-24 2003-12-16 The Regents Of The University Of California Orally administered peptides to ameliorate atherosclerosis
US8568766B2 (en) 2000-08-24 2013-10-29 Gattadahalli M. Anantharamaiah Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
PT1492511E (pt) 2002-04-09 2009-04-09 Flamel Tech Sa Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
US7670612B2 (en) 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
US20040005359A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Cheng Xiu Xiu Controlled release oral dosage form
US20040077621A1 (en) * 2002-08-08 2004-04-22 Academia Sinica Antioxidants
CA2515544A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
US7314640B2 (en) * 2003-07-11 2008-01-01 Mongkol Sriwongjanya Formulation and process for drug loaded cores
JP2007520480A (ja) * 2004-01-14 2007-07-26 ラヴィファーム・ラボラトリーズ・インク 少なくとも一つの脂肪酸を含むジヒドロピリジンタイプのカルシウムアンタゴニスト用の経皮的デリバリー器具
US20060003001A1 (en) * 2004-02-11 2006-01-05 John Devane Chronotherapeutic compositions and methods of their use
WO2005108981A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research A method of cell isolation
US8648045B2 (en) 2005-03-10 2014-02-11 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Ltd. VDAC1 compositions and methods of use thereof for regulating apoptosis
EP2371846B1 (en) 2005-03-10 2013-12-04 Ben Gurion University of the Negev Research and Development Authority Ltd. Voltage dependent anion channel (vdac1) compositions and methods of use thereof for regulating apoptosis
EP2269623A1 (en) 2005-04-29 2011-01-05 The Regents of The University of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
DK1910535T3 (en) 2005-06-24 2016-09-26 The Walter And Eliza Hall Inst Of Medical Res Therapeutic pro-apoptotic BH-3-like molecules and method of forming and / or selecting the same
US8691272B2 (en) * 2005-12-30 2014-04-08 Intelgenx Corp. Multilayer tablet
WO2007082352A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Child Health Research Institute Inc Method of treatment, prophylaxis and diagnosis of pathologies of the bone
US8440788B2 (en) * 2006-04-06 2013-05-14 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Ltd. N-terminal VDAC variants and uses thereof
WO2007123153A1 (ja) * 2006-04-19 2007-11-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 経口投与用カプセル
MY153288A (en) * 2006-06-28 2015-01-29 Hovid Berhad An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs
WO2008015959A1 (fr) * 2006-08-01 2008-02-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Composition pharmaceutique permettant une meilleure absorption d'une substance pharmacologiquement active
US20080102130A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Dry granulated pharmaceutical compositions and methods for producing same
JP2010530895A (ja) * 2007-06-21 2010-09-16 アンジェリカ セラピューティックス，インク． 修飾毒素
PL2185198T3 (pl) 2007-08-02 2015-06-30 Gilead Biologics Inc Inhibitory LOX i L0XL2 oraz ich zastosowania
US8557767B2 (en) 2007-08-28 2013-10-15 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use
DK2195331T3 (da) * 2007-08-28 2014-02-03 Uab Research Foundation Syntetiske polypeptider, der efterligner apolipoprotein e, og anvendelsesmetoder
DK2205245T3 (en) * 2007-10-03 2015-09-28 Wista Lab Ltd Therapeutic use of diaminophenothiaziner
WO2009110944A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Angelica Therapeutics, Inc. Modified toxins
AU2009247656A1 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Capsugel Belgium Nv Improved capsule with air-vents
US20100082438A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-01 Ronnie Jack Garmon Methods and systems for customer performance scoring
US9050276B2 (en) 2009-06-16 2015-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Autism-associated biomarkers and uses thereof
US20120244147A1 (en) 2009-08-17 2012-09-27 Theuer Charles P Combination therapy of cancer with anti-endoglin antibodies and anti-vegf agents
US8221753B2 (en) 2009-09-30 2012-07-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Endoglin antibodies
ES2363965B1 (es) * 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm S.A. Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
WO2011088462A2 (en) 2010-01-18 2011-07-21 Albany Medical College Alpha-fetoprotein 'ring and tail' peptides
KR101881724B1 (ko) 2010-08-27 2018-07-24 길리아드 바이오로직스, 인크. 매트릭스 메탈로프로테이나제 ９에 대한 항체
CN103391784A (zh) 2010-10-15 2013-11-13 纽约市哥伦比亚大学理事会 肥胖症-相关的基因和它们的蛋白和其用途
WO2012149563A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Kinemed, Inc. Chemical modification of apolipoprotein mimetic peptides for the production of therapeutic agents
KR102180667B1 (ko) * 2011-09-29 2020-11-20 피엘엑스 옵코 인코포레이티드 위장관을 따라 약물을 표적화 방출하기 위한 pH 감응성 담체, 그로부터의 조성물, 및 이들의 제조 및 사용 방법
MX2014010447A (es) 2012-02-29 2015-06-23 Gilead Biologics Inc Anticuerpos contra la metaloproteinasa de matriz 9.
MD20140107A2 (ro) 2012-02-29 2015-03-31 Gilead Biologics, Inc. Anticorpi împotriva metaloproteinazei 9 din matrice
CN104203263A (zh) 2012-03-01 2014-12-10 耶达研究与发展有限公司 利用HSP60衍生肽再生胰岛β细胞
WO2013139861A1 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Luc Montagnier Methods and pharmaceutical compositions of the treatment of autistic syndrome disorders
TW201406707A (zh) 2012-05-04 2014-02-16 Acucela Inc 用以治療糖尿病性視網膜病變及其他眼部疾病之方法
AU2013293049A1 (en) 2012-07-20 2015-02-26 La Trobe University Method of diagnosis and treatment
UA115789C2 (uk) 2012-09-05 2017-12-26 Трейкон Фармасутікалз, Інк. Композиція антитіла до cd105 та її застосування
WO2014152776A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Uab Research Foundation Apolipoprotein mimetics and uses thereof
WO2014150600A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Angelica Therapeutics, Inc. Modified toxins
US10017551B2 (en) 2013-03-15 2018-07-10 The Regents Of The University Of California Peptides having reduced toxicity that stimulate cholesterol efflux
CN105263514B (zh) 2013-03-15 2019-04-26 本质生命科学有限公司 抗铁调素抗体及其用途
WO2015011711A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 The National Institute for Biotechnology in the Negev Ltd. Short peptides derived from vdac1, compositions and methods of use thereof
WO2015092792A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Yissum Research Develoment Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Pro-angiogenic peptides and peptide conjugates
AU2015223139A1 (en) 2014-02-27 2016-08-25 Gilead Sciences, Inc. Antibodies to Matrix Metalloproteinase 9 and methods of use thereof
MX2016016295A (es) 2014-06-11 2017-03-31 Gilead Sciences Inc Metodos para tratar enfermedades cardiovasculares.
JP6587677B2 (ja) 2014-07-17 2019-10-16 イッサム リサーチ デベロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティー オブ エルサレム リミテッド 魚の生殖におけるニューロキニンｂのアンタゴニスト
US10793614B2 (en) 2014-07-17 2020-10-06 Yissum Research Development Company of the Hebrew University ofJerusaIem Ltd. Antagonists of fish reproduction
US20160074473A1 (en) 2014-07-31 2016-03-17 Kinemed, Inc. Effect of phospholipid composition of reconstituted hdl on its cholesterol efflux and anti-inflammatory properties
EP3189069A4 (en) 2014-07-31 2018-03-07 UAB Research Foundation Apoe mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
CA2961917A1 (en) 2014-09-22 2016-03-31 Intrinsic Lifesciences Llc Humanized anti-hepcidin antibodies and uses thereof
US9926375B2 (en) 2014-11-12 2018-03-27 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Anti-endoglin antibodies and uses thereof
AU2015346444A1 (en) 2014-11-12 2017-05-04 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Anti-endoglin antibodies and uses thereof
SI3307322T1 (sl) 2015-09-04 2021-08-31 Primatope Therapeutics Inc. Humanizirana protitelesa proti CD40 in njihove uporabe
US10149887B2 (en) 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
WO2017070738A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 The University Of Queensland A method of treatment and agents useful for same
US11034739B2 (en) 2015-11-13 2021-06-15 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada Ligand-guided phagocytosis based therapy for treatment of Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases
WO2017106566A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Combination of a jak inhibitor and an mmp9 binding protein for treating inflammatory disorders
WO2017177179A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
WO2018071814A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of treating alcohol abuse disorder
JP2020506923A (ja) 2017-01-30 2020-03-05 ハドソン インスティテュート オブ メディカル リサーチ 治療方法
WO2018213803A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Neon Therapeutics, Inc. Immunogenic neoantigen identification
CA3081840A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Neon Therapeutics, Inc. T cell manufacturing compositions and methods
GB2603044A (en) 2019-06-11 2022-07-27 Myeloid Therapeutics Inc Macrophage specific engager compositions and methods of use thereof
WO2020252039A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Biontech Us Inc. Neoantigen compositions and uses thereof
JP2023518822A (ja) * 2020-03-26 2023-05-08 ピーエルエックス オプコ インコーポレイテッド ｐＨ依存的再構築が可能な医薬キャリア、その製造方法及び使用方法
IL300564A (en) 2020-08-13 2023-04-01 Biontech Us Inc Preparations and methods for the production of T cells
EP4240367A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Myeloid Therapeutics, Inc. Engineered chimeric fusion protein compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1600639A (en) * 1978-05-23 1981-10-21 Kali Chemie Pharma Gmbh Medicament preparation having resorption properties and method of producing the same
US4916230A (en) * 1984-07-02 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing novel N-(acyloxy-alkoxy)carbonyl derivatives useful as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
US4946870A (en) * 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
IT1200178B (it) * 1986-07-23 1989-01-05 Alfa Farmaceutici Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica
US5229422A (en) * 1987-09-07 1993-07-20 Teijin Limited Extemporaneous preparation type kit of a pharmaceutical substance-containing fat emulsion
EP0351897A3 (en) * 1988-06-17 1990-03-21 The Procter & Gamble Company Skin penetration system for salts of amine-functional drugs
GB8822857D0 (en) * 1988-09-29 1988-11-02 Patralan Ltd Pharmaceutical formulations
GB8909022D0 (en) * 1989-04-20 1989-06-07 Cortecs Ltd Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
RO114739B1 (ro) 1999-07-30
NO931410L (no) 1993-04-16
SK36393A3 (en) 1993-07-07
CZ64193A3 (en) 1994-01-19
DE69110052D1 (de) 1995-06-29
CA2093206A1 (en) 1992-04-20
EP0553178A1 (en) 1993-08-04
FI931745A0 (fi) 1993-04-16
SK279845B6 (sk) 1999-04-13
DE69110052T2 (de) 1995-10-05
CZ282822B6 (cs) 1997-10-15
US5391377A (en) 1995-02-21
HK85296A (en) 1996-05-24
GB9022788D0 (en) 1990-12-05
WO1992006680A1 (en) 1992-04-30
ATE122881T1 (de) 1995-06-15
NO305505B1 (no) 1999-06-14
CA2093206C (en) 2002-01-29
AU8731591A (en) 1992-05-20
FI104408B (fi) 2000-01-31
AU656924B2 (en) 1995-02-23
DK0553178T3 (da) 1995-07-24
RU2121344C1 (ru) 1998-11-10
ES2073177T3 (es) 1995-08-01
JP3276368B2 (ja) 2002-04-22
NO931410D0 (no) 1993-04-16
JPH06502143A (ja) 1994-03-10
FI931745A (fi) 1993-04-16
KR930701989A (ko) 1993-09-08
HU9301121D0 (en) 1993-07-28
KR100188642B1 (ko) 1999-06-01
HU211617A9 (en) 1995-12-28
HUT64215A (en) 1993-12-28
BG61383B1 (en) 1997-07-31
EP0553178B1 (en) 1995-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG97644A (bg) Фармацевтични препарати
US11911398B2 (en) Treating Vitamin D insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3
ES2567595T3 (es) Métodos y artículos para tratar la insuficiencia y la deficiencia de 25-hidroxivitamina D
SK152397A3 (en) Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids
WO2009069139A1 (en) Dosage form providing an ibuprofen-containing liquid fill
JP3585245B2 (ja) セルトラリンのゼラチンカプセル封入溶液剤形
AU2021402764A1 (en) Pharmaceutically stable soft capsule comprising two or more different compositions