BG61383B1 - Pharmacetical preparations - Google Patents
Pharmacetical preparations Download PDFInfo
- Publication number
- BG61383B1 BG61383B1 BG97644A BG9764493A BG61383B1 BG 61383 B1 BG61383 B1 BG 61383B1 BG 97644 A BG97644 A BG 97644A BG 9764493 A BG9764493 A BG 9764493A BG 61383 B1 BG61383 B1 BG 61383B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- pharmaceutically active
- active substance
- fatty acid
- pharmaceutical preparation
- preparation according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)
- Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Това изобретение се отнася до фармацевтични препарати. По-специално изобретението се отнася до фармацевтични препарати за липофилни медикаменти, които повишават биологичната им годност.
Много липофилни фармацевтични препарати, като кардиоваскуларните лекарства, са предмет на обширен и променлив първичен /’’First - pass”/ метаболизъм. Това се постига, защото орално приложените лекарства, абсорбирани от гастроинтестиналния тракт, са транспортирани в порталното чернодробно кръвообращение, доставени директно към черния дроб. Така черният дроб е главното място за лекарствен метаболизъм и липофилните медикаменти са по-склонни към бърз метаболизъм, значителна част от абсорбирания липофилен медикамент може да бъде предпазена от достигане на системното кръвообращение. Класовете /групите/ медикаменти, към които специално се прилага това съображение, включват липофилни бетаблокиращи агенти и агенти, блокиращи калциевите канали. Обаче, други групи липофилни медикаменти претърпяват висок първичен чернодробен метаболизъм.
При конвенционалните дозажни форми на медикаменти, податливи на първичен метаболизъм, вариабилността в чернодробния първичен метаболизъм между индивидите или при един и същ индивид, не в различно време, води до непредвидим терапевтичен отговор на дадена лекарствена доза. Детерминанти на обхвата на чернодробния първичен метаболизъм включват /и/ експресивността на гените, които контролират нивата на ензимите, метаболизиращи медикаментите в черния дроб;
/ии/ непредвидима или по-значителна промяна в намалението на чернодробния лекарствен метаболизъм при по-възрастни; и /иии/ промяна в експресивността на метаболизиращите медикаменти ензими при деца.
Липофилните кардиоваскуларни медикаменти, особено бета-блокерите и калциевите антагонисти, са измежду тези, които се абсорбират от гастроинтестиналния тракт в чернодробното портално кръвообращение чрез пасивен първи по ред процес. Тази абсорбция би могла да се счита за почти пълна, но медикаментите са обект на променлив и екстензивен метаболизъм след достигане на системната циркулация. Метаболизмът може да стане в гастроинтестиналния лумен, в интестинал5 ната стена или в черния дроб, но се приема, че черният дроб обикновено е основното място на този метаболизъм, дължащ се фактически на пълната поява на медикамента в чернодробната портална вена. Този метаболизъм на >
медикамента по време на първото преминаване през черния дроб се нарича “първичен ефект” /’’First - pass effect”/, както е посочено по-горе.
Първичният ефект се отнася често за ли15 пофилните бази/основи/ /например пропранолол/ и естерите на липофилните киселини /например ацетил салициловата киселина/, но рядко за липофилните киселини /например салициловата киселина/. Поради екстензивното извличане или метаболизъм на медикамента вi черния дроб, тези медикаменти показват би-ί ологична годност, по-малка от 50 %, едновременно с широка вариабилност в този параметър.ι
Непредвидимата чернодробна екстрак- ция на медикамента причинява широка интер и интра- подчинена промяна в уравновесената /steady - state/ плазматична лекарствена концентрация при пациенти по време на хро30 нично лечение и следователно това допринася за ненадежден дозажен отговор за даден пациент. Очевидно е, че медикаментите, ко-’ ито претърпяват екстензивен първичен' метаболизъм, могат да причинят различнаΪ плазмена концентрация на метаболита, в зависимост от времето след орално или парентерално приложение.ί
Обикновено при липофилните карди-| оваскуларни медикаменти е налице насищане’ на метаболитните пътища в черния дроб с уве-j
I личаващи се концентрации на медикамента в запълненото чернодробно портално кръвообращение. Този насищащ ефект, който обикновено се появява при физиологичните концентрации, се среща неочаквано с нормално дозиране, наречено ефект на Michaelis Menten и медикамента се нарича проявена Michaelis - Menten кинетика.
Когато лекарствените концентрации в чернодробната портална вена са достатъчно ниски, така че не причиняват насищане на метаболитните пътища, или когато лекарствени2 те концентрации са толкова високи, че причиняват тотално насищане на метаболитните пътища, тогава фармакокинетиките стават линеарни. По този начин количеството на медикамента, навлизащ в системната циркулация, е пропорционално на дозата. Когато се насищат метаболитните пътища, от самото начало се изисква дозата да насища метаболитните пътища, преди очевидна линеарност.
Когато Michaelis - Menten кинетиките имат ефект, тогава фармакокинетиките не са линеарни, като увеличаването на дозата увеличава степента на насищане на метаболитните пътища, причиняващо диспропорционално увеличаване в биологичната годност. Тази особеност води до затруднение в титрацията на дозата.
Биологичната годност на някои медикаменти, които са предмет на екстензивен първичен метаболизъм след приложение на единична доза, се увеличава, когато медикаментите се дават хронично. Тази липса на линеарност по-вероятно се дължи на насищането на метаболитните пътища с по-високата лекарствена концентрация, получена по време на многократното приложение. По-бързото освобождаване на лекарството в разтвор в тънките черва по-вероятно се появява насищане и ефектът на насищането е по-голям и се дължи на увеличаване на биологичната годност. Обратно, по-бавното освобождаване по-вероятно не довежда до насищане и следователно първичният ефект би бил максимален. И така продължително освобождаваните медикаменти по принцип имат по-висока биологична годност, отколкото тези с бързо освобождаване.
Кардиоваскуларните медикаменти, които са особено подходящи за пренасяне, използвани съгласно изобретението, включват бета-блокерите пропранолол, метопролол, лабетолол, експренолол, тимолол и ацебутолол, едновременно с калциевите антагонисти нифедипин, дилтиазем, никардипин и верапамил. Тези медикаменти се характеризират чрез техния екстензивен първичен клирънс и метаболизъм, за разлика от хидрофилните бета-блокери атенол и надолол, които не се метаболизират екстензивно от черния дроб. Подходящи медикаменти за пренасяне, използвани в изобретението, са най-добре описани като предмет на висок чернодробен първичен клирънс и метаболизъм, в резултат на което се получава ниска системна биологична годност /активност/ след орално приложение и са годни при телесно състояние, съгласувано с компонентите на пренасящата система, например лекарствената молекула е по-скоро от основа, отколкото от хидрохлорид.
Верапамилът и дилтиаземът показват линеарна фармакокинетика /нямат Michaelis Menten насищане на първичен метаболизъм/ за единична доза, но насищането и биологичната годност се увеличават при многократни дозировки. Пропранололът и метопрололът показват линеарна фармакокинетика при единична и при многократна дозировка. Нифедипинът показва линеарна фармакокинетика, така че многократната дозировка е за предпочитане пред еднократната.
Нелинеарната фармакокинетика за лекарствено средство, при които продължително освобождаваните фармацевтични препарати на медикамента изискват по-високи дневни дози, отколкото конвенциалните бързо освобождаващи препарати. Това се приема за допустимо, защото спомага за намаляване на страничните ефекти в най-ранния след дозажен период при някои медикаменти и необходимостта от намаляване на многократните дозировки.
Нифедипинът е пример за медикамент, който показва странични ефекти като флъш и тихикардия при някои пациенти, повечето от тези странични ефекти могат да бъдат свързани с фармакокинетичния профил на медикамента. Конвенционалните дозажни форми трябва да бъдат разпределени два или три пъти дневно, което може да предизвика синификатно флуктуиращи високи /пикови/ и ниски /падове в концентрацията/ концентрации. За да се намалят тези странични ефекти и още по-важно, за да се намали броят на дневните дозировки, са разработени таблети с бавно освобождаващи се лекарствени препарати.
Следователно, за лекарствата, специално споменати по-горе, и някои други липофилни медикаменти, е необходима фармацевтична пренасяща система, която подобрява биологичната годност и избягва проблемите, свързани с нелинеарната фармакокинетика.
В лит. източник WO90/12583 са описани фармацевтични препарати, които подобряват биологичната годност на някои липофилни фармацевтично активни агенти, включващи кардиоваскуларните медикаменти. Това приложение използва естествена микстура /смес/ от жлъчни компоненти като ексципиенти. Въпреки че фармацевтичните препарати действат добре, за някои цели се предпочита да има по-прецизно дефинирани фармацевтични лекарствени препарати.
В лит. източник W090/03164 са описани двуфазни фармацевтични лекарствени препарати от липофилни фармацевтично активни агенти, включващи инсулин, калцитонин и соматотропин. Олеиновата киселина е между материалите, които могат да бъдат включени в отнасящия се комплекс на разкритите фармацевтични препарати, но като се има предвид липофилната природа на олеиновата киселина и хидрофилната на активните ингредиенти, олеиновата киселина и активните ингредиенти се разделят в различни фази.
Изобретението се отнася до различни достъпи за формулиране на липофилни фармацевтично активни субстанции.
Съгласно първия аспект на изобретението се осигурява фармацевтичен препарат, включващ:
а/ С12-С24 мастна киселина; и б/ липофилна фармацевтично активна субстанция;
като част от С[2-С24 мастната киселина е формулирана за непродължително освобождаване при непарентерално приложение и част от С12-С24 мастната киселина и поне част от фармацевтично активната субстанция са формулирани за продължително освобождаване при непарентерално приложение.
Предполага се, че такъв фармацевтичен препарат отклонява значителна част от абсорбцията на фармацевтично активната субстанция към лимфния абсорбционен път, което довежда до силно понижение на количеството на медикамента, навлизащ в чернодробната портална вена, и от това следва намаляване на първичния поток за пациенти, които биха показали висок чернодробен метаболизъм на медикамента.
Частта от лимфната система, която се оттича от около гастроинтестиналния тракт, има важна роля като средство за транспорт на някои липидно разтворими вещества. Тези материали, които включват мастноразтворимите витамини А, Е, Д, К, холестерол и дългове рижни мастни киселини, се отнасят в лимфата главно без или свързани с липопротеини. Липопротеините, както тези с много ниска плътност, така и хиломикроните, са получени от абсорбтивните ентероцити и са експортирани в лимфата, откъдето те директно запълват системното кръвообращение без първоначално преминаване през черния дроб. В сравнение молекулите, които са относително похидрофилни по природа и/или с по-ниско молекулно тегло от тях, се откриват в лимфата, преминават през капилярното русло, обвиващо гастроинтестиналния тракт, и тогава циркулират в кръвта към черния дроб през чернодробната портална вена. Инициалното преминаване през черния дроб след запълване на системното кръвообращение осигурява подходяща възможност за метаболитна модификация.
Съставката /а/ на фармацевтичния препарат на изобретението е С12-С24 мастна киселина. Мастната киселина може да бъде наситена или ненаситена. Предпочитана ненаситена киселина е стеариновата /С180/. Ненаситената киселина може да бъде мононенаситена или полиненаситена. Предпочитана мононенаситена мастна киселина е олеиновата киселина /С181/. Предпочитана полиненаситена мастна киселина включва линолеинова киселина /С182/ и линоленова киселина /с183/.
Арахидоновата киселина /Омега W6 мастна киселина/ е важен метаболитен прекурсор за сериите 2 простагландини, които имат мощен ефект върху контракциите на гладките мускули и върху агрегацията на кръвните плочки /тромбоцитите/.
Докозохексановата киселина /C22 6W3/ е Ω 3 есенциална мастна киселина, извлечена от рибено масло, като е установено, че потиска агрегацията на тромбоцитите и има благоприятен ефект върху рисковите кардиоваскуларни фактори чрез повишаване на количеството на високо плътните липопротеини /ВПЛ/, относително на ниско плътните липопротеини / НПЛ/. Голяма полза може да има от едновременното приложение на тези мастни киселини с фармацевтични основи. Например, документирано е, че бетаблокерната терапия причинява нежелателни промени в кръвните липопротеини, което може да повиши кардиоваскуларния риск /Nakamura, Н, A., J. Cardiol
1987, 60, 24Е-28Е; Roberts, W. C„ Am; J. Cardiol 1987, 60, 33E-35E/. Вероятно е, че фармацевтичният препарат от бетаблокер в мастна киселина от този тип би помогнал за понижаване на тези неблагоприятни ефекти. При проучванията, използващи конвенционално пропранололово лечение в съчетание с лечение с рибено масло, е наблюдавано потенциране на понижаващия кръвното налягане ефект на пропранолола /Р. Singer, S. Melser, Μ. Goschel and S. Augustin. Hypertension, 1990, 16, /6/ 682 - 692/. Все пак, бифазните фармацевтични препарати съгласно изобретението и предимствата, които произлизат от тяхната употреба, са нито разкрити, нито подсказани.
Мастните киселини могат да бъдат представени индивидуално или в комбинация с всяка друга. Те могат да бъдат представени като свободна киселина или като сол с фармацевтично приемлив катион, като калций или натрий.
Съставката /б/ на фармацевтичния препарат съгласно изобретението е фармацевтично активна субстанция, която обикновено е липофилна и която за предпочитане е разтворима в мастна киселина. Разбира се, не е необходимо фармацевтичната активната субстанция да бъде напълно разтворима в мастна киселина съгласно всички условия, като по-скоро е за предпочитане фармацевтично активната субстанция да бъде достатъчно разтворима в мастна киселина, за да улесни приготвянето на фармацевтичните препарати. Разтвореното количество обикновено е свързано с ефективната доза. За предпочитане е обаче, фармацевтично активната субстанция да бъде представена под форма, която е лесно разтворима в носителя мастна киселина. Найчесто медикаментът е под формата на основа, но не се изключват и соли. Според някои условия е възможно сол на мастна киселина, естер, амид или друго съединение, да бъдат формирани с фармацевтично активна субстанция. Смеси от различни активни субстанции могат да бъдат формулирани с помощта на това изобретение.
Липофилността на медикамента може да бъде преценена чрез неговия октанол/вода частичен /разделителен/ коефициент, за който се предполага, че дава приблизително неговата мембранна пропускливост. Стойност поне 2 обикновено показва медикамент, който е зна чително хидрофобен или липофилен за синификантно плануване към хидрофобната централна нервна система, съответстваща на тялото.
Обикновено медикаментите, които са предмет на висок чернодробен първичен клирънс и метаболизъм, могат да бъдат формулирани съгласно изобретението като достъпни в съвместими лекарствени форми. Особено предпочитани фармацевтични препарати включват кардиоваскуларните медикаменти пропранолол, метопролол, тимололверапамил и дилтиазем, представени като свободна основа. Могат да бъдат предпочетени други медикаменти, например нифедипин, нитрендипин, фелодипин и нимодипин.
Други медикаменти, които са обект на първичен метаболизъм и са особено подходящи за фармацевтични препарати, съгласно изобретението включват, без да го ограничават, лабетолол, никардипин, ексипентифилин, адреналин, допамин, фенотерол, ибопамин / SK & F 100168/, орципреналин, фенилефрин, римитерол, ритодрин, сапбутамол, тербуталин, фенолдопан /SK & F 82526/, имипрамин и тримипрамин.
Всъщност, калциевите антагонисти, бета-блокерите, бета2-агонисти, /специално салбутамол/ и трицикличните антидепресанти могат да бъдат подходящи кандидати за фармацевтични препарати съгласно изобретението.
Фармацевтично активната субстанция може да бъде под формата премедикамент. Примери за такива премедикаменти са естери и амиди, образувани чрез реакция /преди или след включването във фармацевтичния препарат/ между мастната киселина и фармацевтично активното съединение. Естер може да бъде образуван, когато фармацевтично активното съединение има подходяща хидроксилна група, а един амид може да бъде формиран, когато фармацевтичното активно съединение има подходяща първична или вторична аминогрупа.
Както е посочено по-горе, част от С12Си мастната киселина е формулирана за непродължително /и обикновено бързо/ освобождаване при непарентерално /обикновено орално/ приложение и част от С12-См мастната киселина и поне част /но в някои случаи цялата/ от фармацевтично активната субстанция са формулирани за продължително освобож даване при непарентерално /отново, обикновено, орално/ приложение. Фармацевтичните препарати съгласно изобретението имат бифазен освобождаващ профил.
Предполага се, че фармацевтично активните субстанции, които са конвенционално формулирани или е възможно да бъдат формулирани за продължително освобождаване, ще получат най-голямо приложение съгласно изобретението. Формулираните лекарства имат максимален метаболизъм при преминаване през черния дроб. Отклонение от абсорбцията към лимфния абсорбтивен път води до повишаване на биологичната наличност.
Изразът “продължително освобождаване” е добре известен в химико-фармацевтичното производство и не се нуждае от специална дефиниция. Обикновено, въпреки че фармацевтично активният агент може да се каже, че се освобождава продължително, ако е освободен извън или в период от поне 30 min, за предпочитане поне 1, 2, 5 или дори повече часове. Продължително освобождаващият фармацевтичен препарат може също да бъде /но не е задължително/ забавено освобождаващ фармацевтичен препарат.
Непродължителната освобождаваща част от С12-С24 мастната киселина може да бъде представена самостоятелно или в относително прост фармацевтичен препарат. Ако фармацевтично активната субстанция е представена в непродължителната освобождаваща част, може да бъде смесена с или за предпочитане разтворена в С12-С24 мастната киселина. Въпреки че няма причина по принцип тази част от целия фармацевтичен препарат да бъде формулирана в по-голямо комплексно вещество, приспособено към особени условия /например, бързо освобождаващият препарат може да приеме формата на гранули, съдържащи мастната киселина и фармацевтично активната субстанция/, най-простата стратегия за фармацевтичния препарат ще бъде често предпочитана.
Пропорцията на мастната киселина към фармацевтично активния ингредиент в непродължително освобождаващата фаза варира от фармацевтичен препарат към друг такъв. Обикновено съотношението /тегло:тегло/ на мастната киселина към активния ингредиент е в съотношение от 10 : 1 до 0,1 : 1, за предпочитане от 5 : 1 до 1 : 1.
Част от С,,-С,. мастната киселина и част
24 от фармацевтично активния агент е формулирана за продължително освобождаване. Има много различни лекарствени препарати, които могат да бъдат използвани за постигане на това свойство. Първо, компонентът /-тите/ за продължително освобождаване могат да бъдат гранулирани така, както чрез употребата на целулозни деривати /например хидроксипропил целулоза/ или гуми, като гранулиращата технология е добре известна. След това гранулите могат да бъдат осигурени с продължително освобождаващо обвиване, такова като етилцелулоза. Обвитите гранули след това могат да бъдат диспергирани в непродължително освобождаващата фаза на фармацевтичния препарат.
Различна подготовка е необходима за формулиране на компонента /-тите/ за продължително освобождаване като еродивен (разрушаващ се) и/или термопластичен материал /при физиологична температура/. За тази цел компонентът /-тите/ за продължителна употреба могат да бъдат смесени с един или повече глицериди или други подходящи и физиологично съвместими съединения, имащи транзиторна температура /точка на топене/ над 37°С. Подходящи глицериди включват ди- и триглицериди, като многото различни Gelucire съединения, които са хидрогенирани естери на мастни киселини, достъпни от Gattefosse. /Думата Gelucire е запазена марка/. Други запазени марки от подходящи глицериди включват Labrafil и Precirol. Gelucire съединенията и други подходящи съединения имат транзиторна температура от 45 до 70°С и са за предпочитане. Специфични примери за Gelucire съединения и техни еквиваленти включват:
Geluire 50/02
Geluire 54/02 /също достъпно като Precirol/
Geluire 62/05 и
Geluire 64/02 /също достъпен като Precirol WL 2155/.
/Първите две цифри от числовата част от Gelucire наименованието представляват транзиторната температура на течно-твърдата фаза в стотни от градуса, а вторите две цифри представляват стойността на хидрофилно/липофилния баланс /ХЛБ/. Ниски стойности на ХЛБ /например 6 или 5 или по-ниски/ за Gelucire съединения са за предпочитане, не само защото Gelucire съединенията с тяхната най-подходяща транзиторна температура поддържат ниска ХЛБ - стойност, но и защото съединения с нисък ХЛБ имат подходящи водно-дисперсни свойства в контекста на изобретението. Обаче употребата на други Gelucire съединения, които нямат предпочитаните характеристики, споменати по-горе, могат допълнително да бъдат използвани като модификатори на стойностите на продължителното освобождаване.
Различни фармацевтични препарати могат да бъдат представени. Например, повърхностен агент като един или повече от тези, които са описани по-долу по-подробно, може да бъде включен в продължително освобождаваната фаза на фармацевтичния препарат. Повърхностните агенти са полезни в производството, като могат да помогнат в коразтворимостта и спомагат за понижаване на кипенето, ако фармацевтичният препарат се вмъква в капсула. В допълнение повърхностните агенти могат да помогнат с еродивната си характеристика на продължителната фаза in vivo. Друг фармацевтичен препарат съдейства като втечняващ и/или сгъстяващ агент. Силиконов диоксиден препарат, който изпълнява и двете роли, е достъпен под запазената марка Aerosil /например Aerosil 200/. Силиконовата диоксидна компонента може също да има благоприятен ефект върху еродивната характеристика на фармацевтичния препарат.
По-нататъшно приближаване към формулиране на компонента /-и/ за продължително освобождаване е използването на материала тиксотропик. Такива материали приличат на флуиди, когато са под натиск чрез съпротивителни сили /такива могат да бъдат причинени чрез разбъркване или помпане/, но се получава нетечен гел, когато съпротивителните сили се премахнат. Подобно на често затоплящите средства, описани по-горе, тиксотропните средства са много подходящи за технологията но обвиването на капсулата с твърд желатин. Подходящи тиксотропни средства включват колоиден силиконов диоксид /такъв като Aerosil 200 препарат/, и етилцелулоза / известен като продължително освобождаващ обвиващ агент/. В това приложение на изобретението е планирано това, че тиксотропич ното средство е смесено с компонента /-и/ за продължително освобождаване. Други компоненти, които могат да бъдат представени, включват гел активатори и подпомагащи дисперсията. Гликолите, като полиетилен гликол /например ПЕГ 400/ са подпомагащи гел активатори в тиксотропните фармацевтични препарати и също улесняват дисперсията. Нейонните повърхностни агенти, като полиетоксилат, оптимално хидрогениран, боброво масло, имащи например стойност на ХЛБ от порядъка на 12 до 14 или 14 - 16.
Гел препаратът може да варира в доста широки граници, докато задържи приемливо постижение. Следващите фактори от физичната характеристика са дадени по-долу.
- 2 % гликол, такъв като ПЕГ 400 е достатъчен да произведе твърд гел с приемливо дисперсно свойство. Като изключение от това гликолът може да произведе фармацевтичен препарат с не така добри свойства на целулозното олио и не така добра дисперсия.
Увеличаването на Aerosil или на подобните му съединения до 10 %, предизвиква явен оптимум от около 6 %, резултиращ в много твърд гел без неблагоприятно действие върху дисперсията.
Увеличаването на концентрацията на фармацевтично активната субстанция / например пропранолол/ над 20 %, може да причини омекване на гела. Дисперсията може да причини също неблагоприятно въздействие. Поради това, за предпочитане е, концентрацията на активната субстанция да се запази под 20 % /тегло : тегло/.
Както беше случаят с непродължително освобождаващата фаза, отношението на мастната киселина към фармацевтично активния ингредиент в продължително освобождаваната фаза варира при различните фармацевтични препарати. Обикновено съотношението /тегло : тегло/ на мастната киселина към активния ингредиент, би било от порядъка на 10 : 1 до 1 : 1 или за предпочитане - от 5 : 1 до 1 : 1.
Фармацевтичните препарати, в съответствие с изобретението, както е споменато погоре, да бъдат въведени в твърди или меки желатинови капсули. Твърдите желатинови капсули могат да бъдат предпочитани, когато се използват твърди желатинови капсули и фармацевтичните препарати в тях съдържат един или повече повърхностни агенти, което е желателно, за да се избегне чупливостта на твърдата желатинова обвивка, инкорпорираща античупливи добавки като предложените в патент W0-A-9102520.
Не е необходимо за които и да е други 5 ингредиенти да бъдат представени. В някои случаи е полезно да се добави един или повече антиоксиданти, за да протектират ненаситените двойни връзки, представени в мастната киселина. Подходящи антиоксиданти включват 10 d- а -токоферол, dl- а -токоферол, хидрокситолуенов бутилат /ХБТ/ и хидроксианизолов бутилат /ХАБ/. Антиоксидантите могат да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация. 15
Друг оптимален ингредиент е повърхностен агент, както е посочено по-горе. Подходящи повърхностни агенти са както йони, така и нейони, но по принцип не се включват жлъчни киселини или техните соли. За предпочитане 20 са нейонните повърхностни агенти. Подходящата НЛБ граница на повърхностния агент е от 0 до 20, за предпочитане от 6 до 18, и по-специално от 10 до 18. Примери на подходящи повърхностни агенти, които могат да 25 бъдат използвани поединично или в комбинация, включват естери на полиоксиетилен сорбит мастна киселина /например полисорбат 80, полисорбат 60, полисорбат 40, полисорбат 20/ и полиоксиетилен 40 - стеарат, 30 оптимално хидрогенизиран, деривати на боброва мас, като Cremophor RH 40 и EL продукти.
По принцип за предпочитане е съгласно изобретението фармацевтичните препарати да бъдат по същество неводни, като не се добавя 35 вода. Малко вода може да бъде използвана в ингредиентите. Обаче, свободните от вода фармацевтични препарати, не са за предпочитане при всички приложения.
Фармацевтичните препарати съгласно 40 изобретението могат да бъдат ентеросопвентни /имащи обвивка, предпазваща ги от действието на червата/ или в противен случай, протектора по-добре преминаването на фармацевтично активното съединение през стомаха. 45 Капсулите, съдържащи фармацевтичния препарат, могат да бъдат обвити с предпазваща от червата обвивка, като хидроксипропил метилцелулозен фталат или чрез търговски продукт на Pharma - Vinci P/S. 50
Фармацевтичните препарати на това изобретение са предназначени да съдействат за пренасочваща абсорбция на липофилните медикаменти в лимфната система, поради някои фактори. Първо, липофилните лекарства имат свойството да се разтварят по-добре в липидните системи, което е предпоставка за абсорбция през лимфната система. На второ място, дълговерижните мастни киселини се абсорбират главно от гастроинтестиналния тракт в лимфната система. Накрая и най-важното, предимство е, че ненаситените мастни киселини, включващи олеинова и линолеинова киселина, имат важно биохимично свойство да действат като хормони и включват секрецията на хиломикрони от ентероцити и спомагат за образуването на лимфа. И така фармацевтичните препарати съгласно изобретението се предполага, че функционират по следния начин. Мастната киселина и липидно разтворимото лекарство се освобождават от подходяща дозажна форма и се абсорбират от ентероцитите, обграждащи гастроинтестиналния тракт. Поради липофилната природа на медикамента е налице естествена тенденция да се третира като липид и оттук предиспозицията да бъде отговорен за лимфната секреция чрез ентероцитите. Наличието на олеинова киселина или друга мастна киселина осигурява предостатъчен материал за синтезата на триглицериди и друг материал също предназначен за лимфата в рамките на липопротеините, главно хиломикрони. Предполага се на този етап медикаментът се свързва с или се инкорпорира в липопротеините, предназначени за лимфата. По-нататък мастна киселина, например олеиновата, става биохимичен носител, включващ хиломикронен експорт в лимфната система. Ето защо лекарството се отнася директно към системната циркулация, избягвайки черния дроб.
Регулирането на липопротеинния метаболизъм на молекулярно ниво не е добре известен. Ролята на мастните киселини в контролирането на синтезата и секрецията на хиломикроните на много ниско плътните липопротеини, ниско плътните липопротеини и високо плътните липопротеини е неизвестна. In vitro модели на черен дроб и черва, използващи HepG-2 и Сасо-2 клетки, нарастват в култури, и съответно са използвани при опити за изясняване на тези метаболитни процеси.
Проучванията на Pullinger et al. /J. Lipid Research 1989, 30 1065-77/, Moberley et al. / Biochim. Biophys. Acta 1990, 1042 70-80/ и Dashti et al. /J. Lipid Research 1990, 31 113123/ са показали, че олеиновата киселина повишава синтезата на аполипопротеин В /аро В/ и неговата секреция от клетките HepG-2 и Сасо-2. Ефектът от олеиновата киселина показва, че зависи от дозата на праговата концентрация от 1 тМ в клетъчна култура от Moberley et al.
От Green и Hadgraft /International J. Pharmacevtics, 1987, 37, 251-255/ се използва изкуствена мембранна система, за да се докаже, че олеиновата киселина улеснява абсорбцията на катионните лекарства, включващи метопролол, окспренолол и пропранолол през йонен чифтен механизъм. Способността на олеиновата киселина да улеснява повдигането във везикулите, съдържащи мембрани от граничещите интестинални ресни, също е демонстрирана от Simpson et al. /Biochim. Biophys Acta 1988, 941, 39-47/.
По-нататъшни проучвания показват, че олеиновата киселина може да действа като Н3 йон, който спомага за подкисляването на интрацелуларното пространство /Wigglesworth et al. Biochem J. 1990, 270, 109-118/, процес, който е свързан с разрастване на секреторни съдове.
Вероятно е, че мастните киселини като олеиновата, използвани в това изобретение действат по начин, подобен на хормона, способен да се включи в синтезата и секрецията на хиломикрони и други липопротеини чрез абсорбтивните клетки, заобикалящи гастроинтестиналния тракт. Наличието на мастна киселина в тясна връзка с мембраните на клетките, заобикалящи гастроинтестиналния тракт, повишава абсорбцията на фармацевтично активните основи. Този ефект е възможен чрез използването на свободна основа на лекарството, когато той има възможност да повиши коразтворимостта във формата в тясна връзка с освобождаване от формата и усилване на йонния ефект на олеиновата киселина при мембраната.
Фармацевтичните основи са лесно разтворими в ненаситени мастни киселини, като линоленова, олеинова и докозохексанова киселина.
Фармацевтичните препарати от изобретението чрез способността си да предотвратяват чернодробния първичен метаболизъм, могат да допуснат субстанциална редукция на 50 % от дозата на приложеното лекарство. Това намаление в химическото тегло може да бъде постигнато, докато се поддържат същите терапевтични нива на медикамента в системната циркулация, като се използват стандартни медикаментозни фармацевтични препарати. По-нататък нивата на лекарството, включени в системното кръвообращение, се променят помалко, отколкото при конвенционалните лекарствени препарати. Вероятно, резултатът, постигнат при пациентите ще бъде с по-голяма сигурност при терапевтичното приложение. Симптомите при пациентите могат да бъдат контролирани по-бързо и по-лесно с намаляване на страничните ефекти и токсичния риск.
Фармацевтичните препарати съгласно изобретението могат да бъдат приготвени чрез известен конвенционален метод. Съгласно втория аспект на изобретението се осигурява метод за получаване на фармацевтичен препарат, както е описано по-горе, методът, включващ приготвянето на непродължително освобождаваща и продължително освобождаваща фаза, в която непродължително освобождаващата фаза съдържа част С|2-С24 мастната киселина и продължително освобождаващата фаза съдържа друга част С12-С24 мастната киселина и поне част от фармацевтично активната субстанция, и едновременното формулиране на непродължително освобождаващата и продължително освобождаващата фази.
В предпочитаните приложения фармацевтично активната субстанция се разтваря в мастната киселина. В даден случай е необходимо или желателно да се затопли /да се приложи топлина/, в зависимост от течната природа на включените субстанции. Чистотата на разтвора се определя чрез отсъствието на някакви неразтворими частици.
Съгласно третия аспект на изобретението се осигурява употребата на фармацевтичен препарат за лечение на заболяване или податливи условия чрез фармацевтично активната субстанция. В някои приложения заболяването или условието е кардиоваскуларно и фармацевтично активната субстанция е кардиоваскуларен медикамент. Ето защо изобретението може да се използва като метод за лечение на заболяване или състояние чрез фармацевтично активната субстанция, особено при кардиоваскуларните случаи, както е отбелязано по-горе.
Предпочитаните за това аспекти и някои други аспекти на изобретението са като първия аспект, mutatis mutandis.
Изобретението се пояснява със следващите примери. Съотношенията са тегло/тегло, ако не е посочено друго.
Пример 1. Следващият е пример за продължително освобождаваща система, включваща бързо и бавно освобождаваща се компонента. Бавно освобождаващата се компонента е пример за термопластично средство. Типично такива материали се топят при затопляне чрез разрешаване на употребата на конвенционална смесителна и напомпваща технология за напълване с флуид.
А. Бавно освобождаващ компонент
Материал/Количество | в g | mg/капсула |
Олеинова киселина В.Р. | 40.0 | 100.7 |
Гелуцир G50/02 | 37.5 | 93.3 |
Кремафор RH40 | 11.0 | 27,2 |
Пропранолол | 16.0 | 40.0 |
Аерозил 200 | 4.8 | 10.0 |
Олеиновата киселина, гелуцир и кремафор се затоплят до 50 - 55°С, докато се получи чист разтвор. Пропранолол основа се добавя чрез разбъркване, докато се поддържа температурата на сместа 50°С и продължава, докато пропранолол основата се разтвори напълно. Накрая се добавя аерозил, като се разбърква. Общо 274 mg от фармацевтичния препарат изпълват размер /1/ на твърди желатинови капсули, докато е горещ и след това се втвърдява чрез охлаждане.
На този етап еквивалентната доза, съдържаща се в частично пълните капсули е 40 mg пропранолол.
Б. Бързо освобождаващ компонент
Материал/ Количество | в g | mg/капсула |
Олеинова киселина В.Р | 43.4 | 108.5 |
Пропранолол основа | 16.0 | 40.0 |
d- а -токоферол | 0.6 | 1.5 |
Олеиновата киселина nd- а -токоферола се затоплят на 45 - 50°С при разбъркване. Добавя се пропранолол, който се разтваря чрез разбъркване. Общо 154 mg от фармацевтич5 ния препарат се добавят към размер /1/ на твърдите желатинови капсули, вече съдържащи втвърдения бавно освобождаващ се компонент. Комбинираната обща доза за една капсула е 80 mg пропранолол. Получените кап10 сули съдържат твърдо продължително освобождаващо се вещество, покрито от течен бързо освобождаващ се компонент.
В. Създаване на предпазваща от действието на червата обвивка.
Продължително освобождаващите капсули имат обвивка, която предпазва от действието на червата, както бе описано по-горе.
Предпазването на съединението от киселинната стомашна среда и забавяне освобождаването на съдържимото, докато дозажната форма е представена в дванадесетопръстника, се осъществява чрез добавянето на обвивка, предпазваща от червата, към твърдите желатинови капсули.
Материалът, предпазващ от действието на червата, е хидроксипропил метилцелулозен фталат /НР55 от Shin - Estu/ и се прилага чрез използване на следния разтвор след изолиране на съдържанието на капсулите чрез използване на LICAPSR тест кит, осигурен от Capsugel /LICAPS е запазена марка/.
Разтворът предпазващ от действието на червата, съдържа в % следните съставки:
НР556.0
Етанол84.5
Пречистена вода9.5 и се прилага чрез използване на UNIGLAT втечнена система /UNIGLAT е запазена марка/.
Пример 2. Проучвания за разтворимостта
За оценяване на разтворимостта на експерименталните фармацевтични препарати е създаден тест метод, основан на теста USP XXII разтворимост за таблети и капсули. Целта на теста е да подложи пробите на среда, подобна на тази в червата. Петчасова разтворимост е избрана като достатъчна за общото време за освобождаване при пробите от теста. Това се базира на схващането, че лимфната абсорбция е преобладаваща в тънките черва.
Апаратите за разтваряне са определени точно чрез USP ХХП /апарат 2/, като използват фосфатен буфер на Sorensens pH 6,8, съдържащ 0.2 % натриев холат и 0.1 % натриев деоксихолат, уравновесен на 37°С. Общият обем на буфера, добавен към всеки съд за разтваряне, е 900 ml със скорост на ротацията на перката /бъркалката/ от 75 rpm. Височината на перката /бъркалката/ е нагласена така, че върхът на перката да е на нивото на течността. Пробата от теста се изсипва в средата разтворител и ротацията на перката започва. На всяко определено време 5 ml, кратно на средата разтворител, се отнема и се замества с 5 ml от пресен буферен разтвор. Кратната проба се разрежда с 5 ml метанол и полученият разтвор минава през 0,8 μ М мембранен филтър / Sartorius, Minisart NML/ преди определянето на абсорбцията при 290 nm, като се използва УВ видим единичен лъч на спектрофотометър. Концентрацията на пропранолола в средата разтворител се изчислява, като се използват предварително определените изчисления за пропранолола.
Проучване на разтворимостта, като се използва фармацевтичен препарат от пример 1.
Време /И/ | % Освобождаване на пропранолол | |
pH 1.2 | pH 6.8 | |
0 | 0 | 0 |
0.5 | 0 | 42 |
1.0 | 0 | 60 |
2.0 | 0 | 75 |
3.0 | Н.О. | 80 |
4.0 | Н.О. | 87 |
5.0 | Н.О. | 96 |
Стойностите представят средни величини на шест детерминанти;
Н.О. = неопределено.
Проучването за разтворимостта, използващо фармацевтичния препарат от пример 1, показва резултатите от общото освобождаване на медикамента за 5 h. Това се получава с начално бързо освобождаване на мастната компонента от фармацевтичния препарат, последвано от степенувана ерозия на восъкоподобната основа. Освобождаването на пропранолола чрез ерозия е важно, за да се осигури симултантното освобождаване на олеиновата киселина с пропранолола в гастроинтестиналния тракт чрез повишаване на лимфното ниво. Проучванията за разтворимостта, извършени при pH 1.2, показват, че обвивката, предпазваща от действието на червата, приложена към капсулите, ги оставя интактни за двучасовия период на теста.
Пример 3. Приготвени са фармацевтични препарати, съдържащи следните съставки в %:
Олеинова киселина В.Р.73
Пропранолол основа /база/ 20
Аерозил 2006
PEG 4001
Гелът се приготвя чрез разтваряне на пропранолол база в олеинова киселина и PEG 400, на 50°С. Тогава се добавя аерозил, докато се формира хомогенен гел.
Claims (14)
1. Фармацевтичен препарат, включващ С]2-С24 мастна киселина и липофилна фармацевтично активна субстанция, характеризиращ се с това, че част от С[2-С24 мастна киселина е формулирана за непродължително освобождаване при непарентерално приложение, друга част от С12-С24 мастна киселина и поне част от фармацевтично активната субстанция са формулирани за продължително освобождаване при непарентерално приложение.
2. Препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че мастната киселина включва олеинова и/или линоленова киселини.
3. Фармацевтичен препарат съгласно претенциите 1 или 2, характеризиращ се с това, че фармацевтично активната субстанция е под формата на основа.
4. Фармацевтичен препарат съгласно претенциите 1, 2 или 3, характеризиращ се с това, че фармацевтично активната субстанция е кардиоваскуларно лекарство.
5. Фармацевтичен препарат съгласно която и да е от претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че фармацевтично активната субстанция е пропранолол, верапамил, нифедипин, дилтиазем, метопролол, никардипин и/или лабетолол.
6. Фармацевтичен препарат съгласно която и да е от претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че част от фармацевтично активната субстанция е формулирана за непродължително освобождаване и част е формулирана за продължително освобождаване.
7. Фармацевтичен препарат съгласно която и да е претенция от 1 до 6, характеризи- 5 ращ се с това, че характерното продължително освобождаване се позволява от ерозивни и/или термопластични материали.
8. Фармацевтичен препарат съгласно която и да е претенция от 1 до 7, характеризиращ се с това, че съдържа антиоксидант.
9. Фармацевтичен препарат съгласно която и да е от претенциите 1 до 8, характеризиращ се с това, че включва повърхностно активен агент.
10. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че повърхностно активният агент е полисорбат 80 и/или РОЕ-40 стеарат.
11. Фармацевтичен препарат съгласно която и да е от претенциите от 1 до 8, характеризиращ се с това, че е неводен.
12. Метод за получаване на фармацевтичен препарат съгласно която и да е от пре тенциите от 1 до 11, характеризиращ се с това, че включва получаване на фази на непродължително освобождаване и на продължително освобождаване, като фазата на непродължително освобождаване съдържа част от С12-С24 мастната киселина, а фазата на продължително освобождаване съдържа друга част С12-С24 мастната киселина и поне част от липофилната фармацевтично активна субстанция и формулирането на непродължително и продължително освобождаващите фази е едновременно.
13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че включва разтваряне на фармацевтично активната субстанция в мастната киселина.
14. Приложение на ингредиентите на фармацевтичния препарат съгласно която и да е от претенциите от 1 до 13, за лечение на заболяване или на податливо на въздействие състояние чрез фармацевтично активна субстанция.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909022788A GB9022788D0 (en) | 1990-10-19 | 1990-10-19 | Pharmaceutical formulations |
PCT/GB1991/001824 WO1992006680A1 (en) | 1990-10-19 | 1991-10-18 | Biphasic release formulations for lipophilic drugs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG97644A BG97644A (bg) | 1994-04-29 |
BG61383B1 true BG61383B1 (en) | 1997-07-31 |
Family
ID=10684032
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG97644A BG61383B1 (en) | 1990-10-19 | 1993-04-16 | Pharmacetical preparations |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5391377A (bg) |
EP (1) | EP0553178B1 (bg) |
JP (1) | JP3276368B2 (bg) |
KR (1) | KR100188642B1 (bg) |
AT (1) | ATE122881T1 (bg) |
AU (1) | AU656924B2 (bg) |
BG (1) | BG61383B1 (bg) |
CA (1) | CA2093206C (bg) |
CZ (1) | CZ282822B6 (bg) |
DE (1) | DE69110052T2 (bg) |
DK (1) | DK0553178T3 (bg) |
ES (1) | ES2073177T3 (bg) |
FI (1) | FI104408B (bg) |
GB (1) | GB9022788D0 (bg) |
HK (1) | HK85296A (bg) |
HU (2) | HUT64215A (bg) |
NO (1) | NO305505B1 (bg) |
RO (1) | RO114739B1 (bg) |
RU (1) | RU2121344C1 (bg) |
SK (1) | SK279845B6 (bg) |
WO (1) | WO1992006680A1 (bg) |
Families Citing this family (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5662933A (en) * | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
GB9325445D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
US5567592A (en) * | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
US5430021A (en) * | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
DE4443175A1 (de) * | 1994-12-05 | 1996-06-13 | Jenapharm Gmbh | Neue pulsatile Arzneiform |
US5834024A (en) | 1995-01-05 | 1998-11-10 | Fh Faulding & Co. Limited | Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation |
AU4862796A (en) * | 1995-02-06 | 1996-08-27 | Nanosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
CA2224227A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
US5665386A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-09 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
US5716928A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
US6024980A (en) * | 1996-06-28 | 2000-02-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Multiphase soft gelatin dosage form |
US6093420A (en) | 1996-07-08 | 2000-07-25 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
US6458373B1 (en) | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
US20030008919A1 (en) * | 1999-06-03 | 2003-01-09 | Jean-Baptiste Roullet | Use of retinoids to treat high blood pressure and other cardiovascular disease |
JP2002500190A (ja) | 1998-01-08 | 2002-01-08 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 海洋海綿から誘導されるキネシンモーターモジュレーター |
US7030155B2 (en) * | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
US6524620B2 (en) | 1998-07-20 | 2003-02-25 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
US6200968B1 (en) * | 1998-08-06 | 2001-03-13 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
FR2782006B1 (fr) * | 1998-08-07 | 2002-04-19 | Gattefosse Ets Sa | Composition a liberation prolongee apte a former une micro-emulsion |
KR100602725B1 (ko) | 1998-12-11 | 2006-07-20 | 파마솔루션스, 인코포레이티드 | 물에서 불충분하게 용해되는 약제를 위한 자가-유화용조성물 |
US6057289A (en) * | 1999-04-30 | 2000-05-02 | Pharmasolutions, Inc. | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system |
CA2409437A1 (en) * | 2000-05-11 | 2001-11-22 | Pharmacia Corporation | Aldosterone antagonist composition for release during aldosterone acrophase |
US8568766B2 (en) * | 2000-08-24 | 2013-10-29 | Gattadahalli M. Anantharamaiah | Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease |
US6664230B1 (en) | 2000-08-24 | 2003-12-16 | The Regents Of The University Of California | Orally administered peptides to ameliorate atherosclerosis |
CN100553625C (zh) * | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
US7670612B2 (en) | 2002-04-10 | 2010-03-02 | Innercap Technologies, Inc. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
US20040005359A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Cheng Xiu Xiu | Controlled release oral dosage form |
US20040077621A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-04-22 | Academia Sinica | Antioxidants |
EP1594512A4 (en) * | 2003-02-11 | 2007-07-11 | Kemia Inc | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS |
US7314640B2 (en) * | 2003-07-11 | 2008-01-01 | Mongkol Sriwongjanya | Formulation and process for drug loaded cores |
CA2552887A1 (en) * | 2004-01-14 | 2005-07-28 | Lavipharm Laboratories, Inc. | Transdermal delivery device for dihydropyridine type calcium antagonists containing at least one fatty acid |
US20060003001A1 (en) * | 2004-02-11 | 2006-01-05 | John Devane | Chronotherapeutic compositions and methods of their use |
EP1766389A4 (en) | 2004-05-12 | 2008-08-27 | Inst Medical W & E Hall | CELL ISOLATION PROCEDURE |
US8648045B2 (en) | 2005-03-10 | 2014-02-11 | Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Ltd. | VDAC1 compositions and methods of use thereof for regulating apoptosis |
US8119601B2 (en) * | 2005-03-10 | 2012-02-21 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Ltd. | Voltage dependent anion channel (VDAC1) compositions and methods of use thereof for regulating apoptosis |
MX2007013430A (es) | 2005-04-29 | 2008-03-19 | Univ California | Peptidos y peptidos mimeticos para tratar patologias caracterizadas por una respuesta inflamatoria. |
WO2006135985A1 (en) | 2005-06-24 | 2006-12-28 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Therapeutic pro-apoptotic bh3-like molecules and methods for generating and/or selecting the same |
US8691272B2 (en) * | 2005-12-30 | 2014-04-08 | Intelgenx Corp. | Multilayer tablet |
NZ569697A (en) | 2006-01-20 | 2012-01-12 | Women S & Children S Health Res Inst | Method of treatment, prophylaxis and diagnosis of pathologies of the bone by the modulation of GPC3 |
US8440788B2 (en) * | 2006-04-06 | 2013-05-14 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Ltd. | N-terminal VDAC variants and uses thereof |
WO2007123153A1 (ja) * | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 経口投与用カプセル |
MY153288A (en) * | 2006-06-28 | 2015-01-29 | Hovid Berhad | An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs |
JP5300477B2 (ja) * | 2006-08-01 | 2013-09-25 | 大塚製薬株式会社 | 薬理活性物質の吸収性が改善された医薬組成物 |
AU2007309408A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dry granulated pharmaceutical compositions and methods for producing same |
EP2167528B1 (en) * | 2007-06-21 | 2018-01-10 | Angelica Therapeutics, INC. | Modified toxins |
ES2402334T3 (es) | 2007-08-02 | 2013-04-30 | Gilead Biologics, Inc | Procedimientos y composiciones para el tratamiento y el diagnóstico de la fibrosis |
US8557767B2 (en) | 2007-08-28 | 2013-10-15 | Uab Research Foundation | Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use |
AU2008296478B9 (en) * | 2007-08-28 | 2015-03-19 | The Uab Research Foundation | Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use |
SI2205245T1 (sl) * | 2007-10-03 | 2015-10-30 | Wista Laboratories Ltd. | Terapevtska uporaba diaminofenotiazinov |
WO2009110944A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Angelica Therapeutics, Inc. | Modified toxins |
CA2722271C (en) * | 2008-05-12 | 2013-08-06 | Hilde Buydts | Improved capsule with air-vents |
US20100082438A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-01 | Ronnie Jack Garmon | Methods and systems for customer performance scoring |
US9050276B2 (en) | 2009-06-16 | 2015-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Autism-associated biomarkers and uses thereof |
CN102711809B (zh) | 2009-08-17 | 2015-09-30 | 特雷康制药公司 | 使用抗-内皮因子抗体和抗-vegf剂联合治疗癌症 |
US8221753B2 (en) * | 2009-09-30 | 2012-07-17 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Endoglin antibodies |
ES2363965B1 (es) * | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm S.A. | Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US9249189B2 (en) | 2010-01-18 | 2016-02-02 | Albany Medical College | Alpha-fetoprotein “ring and tail” peptides |
JP5878538B2 (ja) | 2010-08-27 | 2016-03-08 | ギリアド バイオロジクス, インク.Gilead Biologics, Inc. | マトリクスメタロプロティナーゼ9に対する抗体 |
EP2627349B1 (en) | 2010-10-15 | 2016-02-03 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Obesity-related genes and their proteins and uses thereof |
AU2012249301A1 (en) | 2011-04-29 | 2013-11-21 | Kinemed, Inc. | Chemical modification of apolipoprotein mimetic peptides for the production of therapeutic agents |
JP6368645B2 (ja) | 2011-09-29 | 2018-08-01 | ピーエルエックス オプコ インコーポレーテッド | 胃腸管に沿った医薬の標的化放出のためのpH依存性担体、それによる組成物、ならびにこれらの製造および使用 |
CA2865530C (en) | 2012-02-29 | 2019-02-19 | Gilead Biologics, Inc. | Antibodies to matrix metalloproteinase 9 |
MD20140108A2 (ro) | 2012-02-29 | 2015-03-31 | Gilead Biologics, Inc. | Anticorpi împotriva metaloproteinazei 9 matriciale |
WO2013128453A1 (en) | 2012-03-01 | 2013-09-06 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Regeneration of islet beta cells by hsp60 derived peptides |
US10039777B2 (en) | 2012-03-20 | 2018-08-07 | Neuro-Lm Sas | Methods and pharmaceutical compositions of the treatment of autistic syndrome disorders |
TW201406707A (zh) | 2012-05-04 | 2014-02-16 | Acucela Inc | 用以治療糖尿病性視網膜病變及其他眼部疾病之方法 |
CA2879427A1 (en) | 2012-07-20 | 2014-01-23 | La Trobe University | Method of diagnosis and treatment |
UA115789C2 (uk) | 2012-09-05 | 2017-12-26 | Трейкон Фармасутікалз, Інк. | Композиція антитіла до cd105 та її застосування |
MX2015012818A (es) | 2013-03-14 | 2016-05-12 | Uab Research Foundation | Mimeticos de apolipoproteina y usos de los mismos. |
EP2968450A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-26 | Angelica Therapeutics Inc | MODIFIED TOXINS |
WO2014152006A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intrinsic Lifesciences, Llc | Anti-hepcidin antibodies and uses thereof |
CN105050614B (zh) | 2013-03-15 | 2019-04-05 | 加利福尼亚大学董事会 | 刺激胆固醇流出的具有降低的毒性的肽 |
US9758559B2 (en) | 2013-07-25 | 2017-09-12 | B.G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University | Short peptides derived from VDAC1, compositions and methods of use thereof |
EP3083672A1 (en) | 2013-12-20 | 2016-10-26 | Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Pro-angiogenic peptides and peptide conjugates |
KR20160125466A (ko) | 2014-02-27 | 2016-10-31 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 매트릭스 메탈로프로테이나제 9에 대한 항체 및 그의 사용 방법 |
US20150361182A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating cardiovascular diseases |
US10793614B2 (en) | 2014-07-17 | 2020-10-06 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University ofJerusaIem Ltd. | Antagonists of fish reproduction |
EP3169700A1 (en) | 2014-07-17 | 2017-05-24 | Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Antagonists of neurokinin b in fish reproduction |
CN107074923B (zh) | 2014-07-31 | 2021-08-03 | Uab研究基金会 | Apoe模拟肽及对清除血浆胆固醇的较高效力 |
WO2016019333A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Kinemed, Inc. | The effect of phospholipid composition of reconstituted hdl on its cholesterol efflux and anti-inflammatory properties |
CA2961917A1 (en) | 2014-09-22 | 2016-03-31 | Intrinsic Lifesciences Llc | Humanized anti-hepcidin antibodies and uses thereof |
US9926375B2 (en) | 2014-11-12 | 2018-03-27 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-endoglin antibodies and uses thereof |
CA2966905A1 (en) | 2014-11-12 | 2016-05-19 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-endoglin antibodies and uses thereof |
AU2016315873B2 (en) | 2015-09-04 | 2022-08-18 | Primatope Therapeutics Inc. | Humanized anti-CD40 antibodies and uses thereof |
US10149887B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
JP6877419B2 (ja) | 2015-10-27 | 2021-05-26 | ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド | 治療の方法およびそのために有用な剤 |
US11034739B2 (en) | 2015-11-13 | 2021-06-15 | The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada | Ligand-guided phagocytosis based therapy for treatment of Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases |
US20170174788A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a jak inhibitor and an mmp9 binding protein for treating inflammatory disorders |
AU2017248354A1 (en) | 2016-04-08 | 2018-10-04 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases |
US11154591B2 (en) | 2016-10-14 | 2021-10-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods of treating alcohol abuse disorder |
CA3051897A1 (en) | 2017-01-30 | 2018-08-02 | Hudson Institute of Medical Research | A method of treatment |
WO2018213803A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Neon Therapeutics, Inc. | Immunogenic neoantigen identification |
KR102484433B1 (ko) | 2017-11-08 | 2023-01-03 | 바이오엔테크 유에스 인크. | T 세포 제조 조성물 및 방법 |
WO2020252208A2 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Myeloid Therapeutics, Inc. | Macrophage specific engager compositions and methods of use thereof |
WO2020252039A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Biontech Us Inc. | Neoantigen compositions and uses thereof |
JP2023518822A (ja) | 2020-03-26 | 2023-05-08 | ピーエルエックス オプコ インコーポレイテッド | pH依存的再構築が可能な医薬キャリア、その製造方法及び使用方法 |
IL300564A (en) | 2020-08-13 | 2023-04-01 | Biontech Us Inc | Preparations and methods for the production of T cells |
JP2023549140A (ja) | 2020-11-04 | 2023-11-22 | マイエロイド・セラピューティクス,インコーポレーテッド | 操作されたキメラ融合タンパク質組成物およびその使用方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1600639A (en) * | 1978-05-23 | 1981-10-21 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Medicament preparation having resorption properties and method of producing the same |
US4916230A (en) * | 1984-07-02 | 1990-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing novel N-(acyloxy-alkoxy)carbonyl derivatives useful as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs |
US4946870A (en) * | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
IT1200178B (it) * | 1986-07-23 | 1989-01-05 | Alfa Farmaceutici Spa | Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica |
US5229422A (en) * | 1987-09-07 | 1993-07-20 | Teijin Limited | Extemporaneous preparation type kit of a pharmaceutical substance-containing fat emulsion |
EP0351897A3 (en) * | 1988-06-17 | 1990-03-21 | The Procter & Gamble Company | Skin penetration system for salts of amine-functional drugs |
GB8822857D0 (en) * | 1988-09-29 | 1988-11-02 | Patralan Ltd | Pharmaceutical formulations |
GB8909022D0 (en) * | 1989-04-20 | 1989-06-07 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical compositions |
-
1990
- 1990-10-19 GB GB909022788A patent/GB9022788D0/en active Pending
-
1991
- 1991-10-18 SK SK363-93A patent/SK279845B6/sk unknown
- 1991-10-18 KR KR1019930701127A patent/KR100188642B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 AT AT91918238T patent/ATE122881T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 ES ES91918238T patent/ES2073177T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 CZ CZ93641A patent/CZ282822B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 JP JP51690491A patent/JP3276368B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-18 WO PCT/GB1991/001824 patent/WO1992006680A1/en active IP Right Grant
- 1991-10-18 DK DK91918238.6T patent/DK0553178T3/da active
- 1991-10-18 RU RU93048157A patent/RU2121344C1/ru active
- 1991-10-18 AU AU87315/91A patent/AU656924B2/en not_active Ceased
- 1991-10-18 US US08/050,064 patent/US5391377A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 RO RO93-00534A patent/RO114739B1/ro unknown
- 1991-10-18 EP EP91918238A patent/EP0553178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 HU HU9301121A patent/HUT64215A/hu unknown
- 1991-10-18 DE DE69110052T patent/DE69110052T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-18 CA CA002093206A patent/CA2093206C/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-16 FI FI931745A patent/FI104408B/fi active
- 1993-04-16 NO NO931410A patent/NO305505B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 BG BG97644A patent/BG61383B1/bg unknown
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00725P patent/HU211617A9/hu unknown
-
1996
- 1996-05-16 HK HK85296A patent/HK85296A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0553178A1 (en) | 1993-08-04 |
CA2093206A1 (en) | 1992-04-20 |
JPH06502143A (ja) | 1994-03-10 |
ATE122881T1 (de) | 1995-06-15 |
CA2093206C (en) | 2002-01-29 |
NO305505B1 (no) | 1999-06-14 |
HUT64215A (en) | 1993-12-28 |
SK279845B6 (sk) | 1999-04-13 |
HU9301121D0 (en) | 1993-07-28 |
RO114739B1 (ro) | 1999-07-30 |
US5391377A (en) | 1995-02-21 |
FI104408B (fi) | 2000-01-31 |
KR100188642B1 (ko) | 1999-06-01 |
DK0553178T3 (da) | 1995-07-24 |
HU211617A9 (en) | 1995-12-28 |
NO931410L (no) | 1993-04-16 |
SK36393A3 (en) | 1993-07-07 |
FI931745A (fi) | 1993-04-16 |
DE69110052T2 (de) | 1995-10-05 |
NO931410D0 (no) | 1993-04-16 |
ES2073177T3 (es) | 1995-08-01 |
CZ64193A3 (en) | 1994-01-19 |
DE69110052D1 (de) | 1995-06-29 |
JP3276368B2 (ja) | 2002-04-22 |
EP0553178B1 (en) | 1995-05-24 |
BG97644A (bg) | 1994-04-29 |
AU656924B2 (en) | 1995-02-23 |
CZ282822B6 (cs) | 1997-10-15 |
HK85296A (en) | 1996-05-24 |
AU8731591A (en) | 1992-05-20 |
GB9022788D0 (en) | 1990-12-05 |
FI931745A0 (fi) | 1993-04-16 |
KR930701989A (ko) | 1993-09-08 |
RU2121344C1 (ru) | 1998-11-10 |
WO1992006680A1 (en) | 1992-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG61383B1 (en) | Pharmacetical preparations | |
US11911398B2 (en) | Treating Vitamin D insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3 | |
US5433951A (en) | Sustained release formulation containing captopril and method | |
EP2279729B1 (en) | Controlled release preparations | |
RU2278657C2 (ru) | Предконцентрат микроэмульсии | |
CA2309836C (en) | Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures | |
ES2326783T3 (es) | Composiciones de n-benzoilestaurosporina espontaneamente dispersables. | |
JP6537980B2 (ja) | 脂質化合物、トリグリセリドおよび界面活性剤を含む組成物、ならびにその使用方法 | |
JP2005508938A (ja) | プロミセル薬学的組成物 | |
EP3047847A1 (en) | Methods and articles for treating 25-hydroxyvitamin d insufficiency and deficiency | |
JP4656483B2 (ja) | 新規な自己乳化薬物送達システム | |
JP2012502065A (ja) | 弱イオン性化合物の剤形 | |
HRP980378A2 (en) | Encapsulated solution dosage forms of sertraline | |
EP4098246A1 (en) | Formulation of nintedanib | |
CZ464299A3 (cs) | Želatinové zapouzdření roztokové dávkovači formy sertralinu |