FI104408B - Menetelmä kaksifaasisten vapautusformulaatioiden valmistamiseksi lipofiilisiä lääkkeitä varten - Google Patents

Description

104408

Menetelmä kaksifaasisten vapautusformulaatioiden valmistamiseksi lipofiilisiä lääkkeitä varten j 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmaseuttisten formulaatioiden valmistamiseksi. Erityisesti esillä oleva keksintö koskee menetelmää lipofiilisten lääkkeiden formulaatioiden valmistamiseksi.

Monet lipofnliset farmaseuttiset aineet, kuten esim. kardiovaskulaariset lääkkeet, 10 ovat laajan mutta vaihtelevan "ensikierron" metabolian kohteina. Tämä tapahtuu, r koska suun kautta annetut lääkkeet, jotka absorboituvat maha-suolistoalueelta, kuljetetaan maksan porttiverenkierrossa suoraan maksaan. Koska maksa on lääkkeen metabolian pääpaikka ja lipofnliset lääkkeet ovat taipuvaisempia nopeaan metaboliaan, pääosa lipofnlisesta lääkkeestä voi estyä saavuttamasta systeemistä verenkiertoa.

15 Lääkkeiden luokkiin, joihin tämä näkökohta erityisesti soveltuu, kuuluvat beetasalpaajat ja kalsiumkanavan salpaajat. Kuitenkin muut lipofnliset lääkkeet kärsivät voimakkaasta, maksassa tapahtuvasta ensikierron metaboliasta.

Lääkkeiden, jotka ovat alttiita ensikierron metabolialle, tavallisten annosmuotojen 20 tapauksessa vaihtelevuus maksan ensikierron metaboliassa yksilöiden välillä tai sa- 1 maila yksilöllä eri aikoina johtaa ennalta arvaamattomaan hoitovasteeseen annetun lääkeannoksen suhteen. Maksan ensikierron metabolian laajuutta määrääviin tekijöihin kuuluvat: 25 (i) maksassa läsnäolevien, lääkettä metaboloivien entsyymien tasoa kontrolloivien geenien ilmentyminen; (ii) ennalta arvaamaton ja suuresti muunteleva väheneminen maksan lääkeaineme-taboliassa iäkkäämmillä henkilöillä; ja (iii) muuntelu lääkettä metaboloivien entsyymien ilmentymisessä lapsilla.

30 r :, Lipofiiliset, kardiovaskulaariset lääkkeet, erityisesti beetasalpaajat ja kalsiumkana- _ van estäjät, ovat niiden joukossa, jotka absorboituvat mahasuolistoalueelta maksan , porttiverenkiertoon passiivisen, ensimmäisen kertaluokan tapahtuman avulla. Tämän absorption on havaittu olevan oleellisesti täydellisen, mutta lääkkeiden on havaittu 35 olevan vaihtelevan ja laajan metabolian kohteena, ennen kuin ne saavuttavat systeemisen verenkierron. Metabolia voi tapahtua mahasuolisto-ontelossa, suolen seinämässä tai maksassa, mutta yleensä maksan katsotaan olevan tämän metabolian pääkohta, mikä johtuu lääkkeen oleellisesti täydellisestä ilmaantumisesta maksan 2 104408 porttiverenkiertoon. Lääkkeen tätä metaboliaa sen kulkiessa maksan läpi ensimmäisen kerran nimitetään "ensikierron efektiksi", kuten edellä mainitaan.

ψ

Ensikierron efektistä on usein raportoitu lipofiilisten emästen (esim. propranololi) ja 5 lipofiilisten happojen (esim. asetosalisyylihapon) estereiden suhteen, mutta se on tuntematonta lipofiilisillä hapoilla (esim. salisyylihapolla). Maksan suorittaman laajan ekstraktion tai metabolian vuoksi biologiset hyötyosuudet näillä lääkkeillä ovat pienemmät kuin 50 %, tämän parametrin laajan vaihtelun ollessa suuremmalla kuin kaksinkertaisella alueella.

10 : Ennalta arvaamaton maksan suorittama lääkkeen ekstraktio aiheuttaa laajaa henki löiden välistä ja henkilön sisäistä vaihtelua lääkkeen tasapainokonsentraatioissa plasmassa kroonisen hoidon aikana, ja siitä syystä se aiheuttaa epäluotettavan an-nosvasteen tietyn lääkkeen suhteen. On myös ilmeistä, että lääkkeet, joille tapahtuu 15 laaja ensikierron metabolia, voivat tuottaa plasman erilaisen metaboliittikonsentraa-tion aikaprofiilia vastaan suun kautta ja parenteraalisesti suoritetun antamisen jälkeen.

Lipofiilisten sydänverenkiertolääkkeiden yhteydessä yleisesti havaitaan, että lisättä- 1 * ; ‘ 20 essä lääkkeen konsentraatiota maksan porttiverenkierrossa maksan metaboliateissä maksassa on kyllästymistä. Tätä kyllästymisefektiä, joka yleensä kehittyy fysiologisilla konsentraatioilla, jotka sattuvat yhteen normaalin annostelun kanssa, nimitetään Michaelis-Menten-efektiksi, ja lääkkeen sanotaan inhiboivan Michaelis-Men-ten-kinetiikkaa.

25 „ ·

Kun lääkkeen konsentraatiot maksan porttiverenkierrossa ovat riittävän alhaiset, niin että ne eivät aiheuta metaboliateiden kyllästymistä, tai kun lääkkeen konsentraatiot : ovat niin korkeat, että ne aiheuttavat metaboliateiden kokonaiskyllästymisen, silloin farmakokinetiikan havaitaan olevan lineaarisen. Tämä tarkoittaa, että lääkkeen mää-.m 30 rä, joka menee systeemiseen kiertoon, on verrannollinen annokseen. Metaboliatei den kyllästyessä, kynnysannos, joka tarvitaan kyllästämään metaboliatiet ennen li-= neaarisuutta, on ilmeinen.

n -α * s

Jos Michaelis-Menten-kinetiikka toteutuu, silloin farmakokinetiikka ei ole lineaari-35 nen, koska annosta lisäämällä metaboliateiden kyllästymisaste nousee aiheuttaen _ biologisessa hyötyosuudessa suhteettoman nousun. Tämä ominaisuus johtaa vaikeu teen annoksen titrauksessa.

Il i« 3 104408

Joidenkin lääkkeiden, jotka ovat laajan ensikierron metabolian kohteena, biologinen hyötyosuus yhden ainoan annoksen antamisen jälkeen nousee, kun lääkkeet anne-- taan kroonisesti. Tämä epälineaarisuus johtuu luultavimmin metabolian kyllästymi sestä korkeilla lääkekonsentraatioilla, jotka saavutetaan toistetun antamisen aikana.

5

Mitä nopeampi on lääkkeen vapautuminen liuokseen ohutsuolessa, sitä todennäköi- j semmin kyllästyminen tapahtuu ja sitä suurempi tulee kyllästymisefekti olemaan, mikä johtaa nousseeseen biologiseen hyötyosuuteen. Kääntäen, mitä hitaampi vapautuminen, sitä todennäköisemmin tapahtuu kyllästyminen ja sen tähden ensikier-10 ron metabolia tulee olemaan maksimissa. Pitkän ajan kuluessa vapautuvilla valmisteilla on täten yleensä alempi biologinen hyötyosuus kuin nopeasti vapautuvilla valmisteilla.

Sydänverisuonilääkkeisiin, jotka erityisesti soveltuvat annettaviksi esillä olevaa kek-15 sintöä käyttämällä, kuuluvat beetasalpaajat propranololi, metoprololi, labetaloli, oksprenololi, timololi ja asebutololi, yhdessä kalsiumkanavan antagonistien nifedi-piinin, ditialtseemin, nikardepiinin ja verapamiilin kanssa. Näille kaikille lääkkeille on luonteenomaista niiden laaja ensimmäisen kierron puhdistuma ja metabolia, poiketen hydrofiilisistä beetasalpaajista atenololista ja nadololista, jotka eivät laajalti 20 metaboloidu maksassa. Yhteenvetona sanottuna, sopivia lääkkeitä, esillä olevaa kek-

sintöä käyttämällä annettaviksi, kuvataan parhaiten sillä, että ne ovat maksan voi- I

makkaan ensikierron puhdistuman ja metabolian kohteena, mikä johtaa alhaiseen, systeemiseen, biologiseen hyötyosuuteen suun kautta suoritetun antamisen jälkeen, “ ja jotka ovat saatavissa fysikaalisessa muodossa, joka on annostelujärjestelmän : . 25 komponenttien kanssa yhteen sopiva (esim. lääkemolekyylit annetaan emäksenä pi- i kemmin kuin hydrokloridina).

Verapamiililla ja diltiatseemilla ilmenee lineaarinen farmakokinetiikka (ei ensikierron Michaelis-Menten-saturaatiota) yhden ainoan annoksen suhteen mutta saturaatio 30 ja lisääntynyt biologinen hyötyosuus moninkertaisella annostuksella. Propranololi ja „ metopropranololi osoittavat lineaarista farmakokinetiikkaa yksinkertaisella sekä _ moninkertaisella annostuksella. Nifedipiinillä on lineaarinen farmakokinetiikka, sei-, lainen että moniannoskäyttäytyminen voidaan ennustaa yksinkertaisesta annospro- fiilista.

Epälineaarinen farmakokinetiikka lääkkeellä tarkoittaa, että lääkkeen pitkän ajan 1 kuluessa vapautuvat formulaatiot vaativat korkeampia päivittäisiä annoksia kuin tavanomaiset, nopeasti vapautuvat valmisteet. Tämän uskotaan olevan hyväksyttävää 35 4 104408 aikaisessa lääkeannoksen jälkeisessä jaksossa vähentyneiden sivuefektien tuomien etujen vuoksi joillakin lääkkeillä, ja harvemman annostustarpeen vuoksi.

Nifedipiini tarjoaa esimerkin lääkkeestä, jolla on sivuvaikutuksia, kuten esim. veri-5 suonien laajenemisesta johtuva punoitus ja sydämen tiheälyöntisyys joissakin potilaissa, joidenkin näistä vaikutuksista on arveltu olevan yhteydessä lääkkeen farma-kokineettiseen profiiliin. Tavanomaiset annosmuodot täytyy antaa joko kaksi tai kolme kertaa päivittäin, mikä voi tuottaa merkittävästi aaltoilevan huipun ja matalat konsentraatiot. Näiden sivuvaikutusten vähentämiseksi ja myös, mikä itseasiassa on 10 tärkeää, päivittäisten annosten vähentämiseksi, on kehitetty nifedipiinin hitaasti vapautuvia tablettiformulaatioita.

Sen tähden tarvitaan lääkkeitä, erityisesti edellä mainittuja lääkkeitä ja muita lipofii-lisiä lääkkeitä varten farmaseuttinen annostelujärjestelmä, joka parantaa biologista 15 hyötyosuutta ja voittaa ongelmat, jotka liittyvät epälineaariseen farmakokinetiik-kaan.

i WO-A-9012583 antaa käyttöön farmaseuttisia formulaatioita, jotka parantavat tietty jen lipofiilisten, farmaseuttisesti aktiivisten aineiden, sydänverisuoniston lääkkeet 20 mukaanluettuina, biologista hyötyosuutta. Tuossa sovellutuksessa käytetään apuai-* neena sappikomponenttien luonnonmukaista seosta. Vaikka formulaatiot toimivat hyvin, joihinkin tarkoituksiin on edullista olla tarkasti määritelty, farmaseuttinen formulaatio. Olisi myös edullista parantaa näitä aiempia koostumuksia.

; 25 WO-A-9003164 julkaisee hydrofiilisten, farmaseuttisesti aktiivisten aineiden, insu- "1 » liini, kalsitoniini ja somatotropiini mukaanluettuina, kaksifaasisia farmaseuttisia formulaatioita. öljyhappo on materiaalien joukossa, jotka voidaan sisällyttää suhteellisen monimutkaisiin, julkaistuihin formulaatioihin, mutta öljyhapon lipofiilisen luon- ,=r teen ja aktiivisten aineosien hydrofiilisen luonteen vuoksi öljyhappo ja aktiiviset ai-30 neosat tulevat jakaantumaan oleellisesti eri faaseihin.

Esillä oleva keksintö koskee erilaista lähestymistä lipofiilisten, farmaseuttisesti aktiivisten aineiden formuloimiseksi.

8 35 Esillä olevan keksinnön ensimmäisen näkökohdan mukaisesti annetaan käyttöön ; i - menetelmä farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi, joka formulaatio sisältää: 8 t* 5 104408 (a) C]2-C24-rasvahapon; ja (b) farmaseuttisesti aktiivisen aineen; jossa Ci2-C24-rasvahapon osa formuloidaan pitkittämätöntä vapautumista varten ei-5 parenteraalisessa antamisessa ja jossa Ci2-C24-rasvahapon osa ja ainakin osa farmaseuttisesti aktiivisesta aineesta formuloidaan pitkitettyä vapautumista varten ei-pa-renteraalisessa antamisessa.

Uskotaan, että sellainen formulaatio suuntaa farmaseuttisesti aktiivisen aineen ab-10 sorptiosta merkittävän osan lymfaattiseen absorptiotiehen, johtaen täten tärkeään vä- " henemiseen lääkkeen määrässä, joka menee maksan porttilaskimoon, ja sen tähden vähenemiseen ensikierron efektissä henkilöillä, joilla olisi lääkkeen korkea metabolia maksassa.

15 Lymfaattisen järjestelmän osalla, joka laskee mahasuolistoalueelta, on tärkeä osuus siinä, että se toimii apuneuvona tiettyjen lipidiliukoisten ravintoaineiden kuljetusta varten. Nämä materiaalit, joihin rasvaliukoiset vitamiinit A, E, D, K, kolesteroli ja ~ pitkäketjuiset rasvahapot kuuluvat, kuljetetaan lymfassa pääasiallisesti liporoteii- 1

neissa tai lipoproteiineihin liittyneinä. Absorboivat enterosyytit valmistavat lipopro-20 teiineja, joko VLDL-lipoproteiineja tai kylomikroneja, ja kuljettavat ne lymfaan, I

josta ne pääsevät suoraan systeemiseen vereen kulkematta aluksi maksan läpi. Sitä vastoin molekyylit, jotka ovat luonteeltaan suhteellisen hydrofiilisiä ja/tai molekyy-lipainoltaan alhaisempia kuin ne, joita on lymfassa, menevät mahasuolistoaluetta = ympäröivään kapillaariverkostoon ja sitten kiertävät veressä maksaan maksan portti-: ' 25 laskimon kautta. Ensimmäinen kulku maksan kautta, ennen systeemisen verenkier ron saavuttamista antaa käyttöön mahdollisuuden metabolista muunnosta varten.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadun formulaation (a) komponentti on Ci2- _ C24-rasvahappo. Rasvahappo voi olla tyydyttynyt tai tyydyttymätön. Steariinihappo 30 (Ciso) on edullinen tyydyttymätön happo. Tyydyttymätön happo voi olla monotyy- — , dyttymätön tai polytyydyttymätön. öljyhappo (Ci8 i) on edullinen monotyydyttymä- Γ tön rasvahappo. Edullisiin polytyydyttymättömiin rasvahappoihin kuuluvat linoli- .

, (C 18:2) sekä linoleenihappo (Cisj). 1

Arakidonihappo (omega-W6-rasvahappo) on tärkeä metabolinen esiaste sarjan 2 prostaglandiineille, joilla on voimakkaita vaikutuksia pehmeän lihaksen supistumisiin ja verihiutaleiden aggregaatioon. Dokosohekseenihappo (C22:6W3) on välttämä- -= tön omega-3-rasvahappo, joka on peräisin kalan öljystä ja jonka on havaittu inhiboi- 6 104408 van verihiutaleiden aggregaatitpa ja jolla on suotuisia vaikutuksia verisuoniston riskitekijöihin, siten että ne lisäävät HDL-lipoproteiinin määrää LDL-lipoproteiinin suhteen. Joukko mahdollisia hyötyjä voidaan saavuttaa antamalla näitä rasvahappoja farmaseuttisten emästen kanssa. Esim. on hyvin todistettu oikeaksi, että beetasalpaa-5 jahoito aiheuttaa epäsuotuisia muutoksia veren lipoproteiineissa, jotka voivat lisätä sydänsuonistoriskiä (Nakamura, H, A., J. Cardiol, 1987, 60, 24E-28E; Roberts, W.C., Am. J. Cardiol, 1987, 60, 33E-35E). Sen tähden on todennäköistä, että beetasalpaajien formulointi tämäntyyppisissä rasvahapoissa voisi auttaa vähentämään näitä haitallisia vaikutuksia. Tutkimuksissa, joissa käytetään tavanomaista proprano-10 lolikäsittelyä peräkkäin kalaöljyhoidon kanssa, on havaittu propranololin verenpai-: netta alentavien vaikutusten tehostuminen. (P. Singer, S. Melzer, M. Goschel ja S.

Augustin. Hypertension 1990, 16, (6) 682-691). Kuitenkaan esillä olevan keksinnön mukaisia kaksifaasisia formulaatioita eikä etuja, joita niiden käytöstä tulee, ei ole ; julkaistu eikä ehdotettu.

15

Rasvahapot voivat olla läsnä joko yksittäin tai toistensa kanssa yhdistettyinä. Ne 1 voivat olla läsnä joko vapaana happona tai farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin, kuten esim. kalsiumin tai natriumin kanssa muodostettuna suolana.

20 Farmaseuttisen formulaation yhdiste (b) on esillä olevan keksinnön mukaan farmaseuttisesti aktiivinen aine, joka yleensä on lipofiilinen ja joka mieluummin on rasva- - happoon liukoinen. Farmaseuttisesti aktiiviselle aineelle ei tietenkään ole välttämätöntä olla rajattomasti, kaikissa olosuhteissa liukoinen; pikemminkin on edullista, j että farmaseuttisesti aktiivisella aineella on rasvahappoon riittävää liukoisuutta, jotta j : 25 on mahdollista helposti valmistaa farmaseuttisia formulaatioita. Liuotettava määrä on yleensä yhteydessä tehokkaaseen annokseen. Näin sanottuna on kuitenkin edullista, että farmaseuttisesti aktiivinen aine on läsnä sellaisessa muodossa, että se liukenee helposti rasvahappokantaja-aineeseen. Tyypillisesti lääke tulee olemaan emäksen muodossa, mutta suolat eivät ole suljetut pois. Joissakin olosuhteissa on 30 mahdollista, että farmaseuttisesti aktiivisen aineen kanssa voidaan muodostaa rasva-hapon suola, esteri, amidi tai muu yhdiste. Erilaisten aktiivisten aineiden seoksia voidaan formuloida esillä oleva keksinnön keinoilla.

m Lääkkeen lipofiilisyys voidaan määrätä sen oktanoli/vesi-jakaantumiskertoimen, 35 jonka uskotaan antavan arvion lääkkeen membraaninläpäisevyydelle, avulla. Log p -;ra arvo, joka on ainakin 2, ilmaisee lääkkeen, joka on riittävän hydrofiilinen tai lipofii- - linen kohdistuakseen merkittävästi kehon hydrofobiseen keskushermostojärjestel- « mätilaan.

7 104408

Yleensä lääkkeet, jotka ovat maksan voimakkaan ensikierron puhdistuman ja metabolian kohteina, voidaan formuloida esillä olevan keksinnön mukaisesti, edellyttäen että ne ovat saatavissa yhteensopivassa, fysikaalisessa muodossa. Kuitenkin erityisen edulliseen formulaatioon kuuluu sydänverisuonistolääkkeitä propranololi, me-5 topraloli, timololi, verapamiili ja diltiatseemi, joka on vapaana emäksenä. Muut j lääkkeet voivat olla edullisia, kuten esim. nifedipiini, nitrendipiini, felodipiini ja ni-modipiini.

Muihin lääkkeisiin, jotka ovat ensikierron metabolian kohteena ja jotka ovat erityi- 10 sen sopivia formulaation ehdokkaita, kuuluvat, mutta eivät rajoitu niihin, labetololi, nikardepiini, oksipentifylliini, oksprenololi, adrenaliini, dopamiini, fenoteroli, ibo-pamiini (SK&F 100168), orsiprenaliini, fenyyliefedriini, rimiteroli, ritodriini, salbu-tamoli, terbutaliini, fenoldopami (SK&F 82526), imipramiini ja trimipramiini. ; 15 Yleisesti sanottuna, kalsiumkanavan antagonistit, β-salpaajat, p2-agonistit (erityisesti salbutamoli) ja trisykliset antidepressantit voivat olla sopivia ehdokkaita esillä olevan keksinnön keinoin valmistettavalle formulaatiolle.

Farmaseuttisesti aktiivinen aine voi olla esiasteen muodossa. Sellaisten esiasteiden I

» _ 20 esimerkkeihin kuuluu estereitä ja amideja, jotka on muodostettu (joko ennen sisällyttämistä farmaseuttiseen formulaatioon tai sen jälkeen) rasvahapon ja farmaseutti- ΐ sesti aktiivisen yhdisteen välisen reaktion avulla. Esteri voidaan muodostaa, kun farmaseuttisesti aktiivisella yhdisteellä on sopiva hydroksyyliryhmä, ja amidi voi- 1 daan muodostaa, kun farmaseuttisesti aktiivisella yhdisteellä on sopiva primaarinen !: : 25 tai sekundaarinen amiiniryhmä.

Kuten edellä todettiin, Ci2-C24-rasvahapon osa formuloidaan ei-parenteraalisessa (tavallisessa suun kautta tapahtuvassa) antamisessa tapahtuvaa, pitkittämätöntä (ja tavallisesti nopeaa) vapautumista varten, ja C12-C24-rasvahapon osa ja ainakin osa 30 (mutta ei kaikissa tapauksissa) farmaseuttisesti aktiivisesta aineesta formuloidaan ei-, ; parenteraalisessa antamisessa (jälleen, yleeensä suun kautta) tapahtuvaa pitkittynyttä r vapautumista varten. Sen tähden esillä olevan keksinnön mukaisesti saaduilla formu- 1 , laatioilla on kaksifaasinen vapautumisprofiili. 1

Uskotaan, että farmaseuttisesti aktiiviset aineet, jotka formuloidaan tavanomaisesti

tai yritetään formuloida pitkittynyttä vapautumista varten, tulevat saamaan keksin- Z

nöstä suurimman hyödyn, koska niin formuloidut lääkkeet olisivat maksimimetabo-

lian kohteena, kun ne kulkevat maksan läpi. Tämä johtuu siitä, että ne luovutetaan Z

8 104408 maksaan alhaisina konsentraatioina, siten että metaboliatiet ovat kyllästymättömät. Absorption suuntaaminen lymfaattiseen absorptiotiehen sen tähden johtaisi oleelliseen lisääntymiseen biologisessa hyötyosuudessa.

5 Ilmaisu "pitkitetty vapautuminen" ymmärretään hyvin farmaseuttisen formulaatioke-mian piirissä eikä tarvitse mitään erikoismääritelmää. Yleisesti sanottuna joka tapauksessa farmaseuttisesti aktiivisen aineen voidaan sanoa vapautuvan pitkittynees-ti, jos se vapautuu ainakin 30 minuutin ja mieluummin ainakin 1, 2, 5 tai sitä useamman tunnin kuluessa tai sitä pitemmässä ajassa. Pitkitetyn vapautumisen formulaatio ! 10 voi olla myös (mutta sen ei tarvitse olla) viivästetyn vapautumisen formulaatio.

Ci2-C24-rasvahapon pitkittymättömän vapautumisen osa voi olla läsnä omanaan tai suhteellisen yksinkertaisena formulaationa. Jos farmaseuttisesti aktiivinen aine on läsnä pitkittymättömän vapautumisen osana, se voi olla sekoitettuna Ci2-C24-rasva-15 hapon kanssa tai mieluummin liuotettuna siihen. Vaikka periaatteessa ei ole mitään syytä, miksi kokonaisformulaation tämä osa ei voi olla formuloitu monimutkaisemmalla tavalla sopiakseen tiettyihin olosuhteisiin (esim., nopean vapautumisen val-1 miste voi olla myös rakeiden, jotka sisältävät rasvahapon ja farmaseuttisesti aktiivi sen aineen, muodossa), yksinkertaisin formulaatiostrategia tulee usein olemaan f ! 20 edullinen.

= Rasvahapon osuus farmaseuttisesti aktiivisen aineosan suhteen vaihtelee formulaati- osta toiseen. Yleisesti sanottuna, rasvahapon suhde aktiiviseen aineosaan (pai-no:paino) tulee olemaan alueella 10.1-0,1:1, siten että 5:1-1:1 on edullisin.

I : 25 * « i Ci2-C24-rasvahapon osa ja farmaseuttisesti aktiivisen aineen osa (tai, jos mitään ei ole saatavissa pitkittymätöntä vapautumista varten, kaikki) farmaseuttisesti aktiivisesta aineesta formuloidaan pitkittynyttä vapautumista varten. On olemassa joukko erilaisia formulaatiomenetelmiä, joita voidaan käyttää tämän ominaisuuden saavut-30 tamiseksi. Ensiksi, komponentti (komponentit) pitkitettyä vapautumista varten voi-daan rakeistaa, kuten esim. selluloosajohdannaisia (joista hydroksipropyyliselluloo-sa on esimerkki) tai kumeja käyttämällä; rakeistamisteknologia on alalla hyvin tun-nettua. Rakeet voidaan antaa käyttöön pitkittyneeseen vapautumiseen soveltuvalla T päällysteellä, kuten esim. etyyliselluloosalla, varustettuina. Päällystetyt rakeet voi-35 daan sitten dispergoida formulaation pitkittymättömän vapautumisen jakeeseen.

Erilainen menetelmä on formuloida komponentti (komponentit) pitkitettyä vapau tumista varten helposti kuluvana ja/tai lämmön johdosta pehmenevänä (fysiologisis- «

II

9 104408 sa lämpötiloissa) kiinteänä aineena. Tätä tarkoitusta varten komponentti (komponentit) pitkittynyttä vapautumista varten voidaan sekoittaa yhden tai useamman glyseridin tai muiden sopivien tai fysiologisesti yhteensopivien yhdisteiden kanssa, joiden siirtymälämpötila (sulamisläpötila) on 37 °C:n yläpuolella. Sopiviin glyseri-5 deihin kuuluvat di- ja triglyseridit, kuten esim. monet erilaiset Gelucire-yhdisteet, jotka ovat hydrattuja rasvahappoestereitä, jotka ovat Gattefossilta saatavissa (Gelucire on tavaramerkki). Sopivien glyseridien muihin tavaramerkkeihin kuuluvat Labrafil ja Precirol. Gelucire-yhdisteet ja muut sopivat yhdisteet, joiden siirtymä-lämpötilat ovat 45-70 °C, ovat edullisia. Esimerkkeinä mainittujen Gelucire-yhdis-10 teiden spesifisiin esimerkkeihin ja niiden kanssa samanarvoisiin yhdisteisiin kuuluvat:

Gelucire 50/02

Gelucire 54/02 (saatavissa myös Precirolina) 15 Gelucire 62/05 ja

Gelucire 64/02 (saatavissa myös Precirol WL 2155:nä).

(Ensimmäiset kaksi numeroa Gelucire-nimen numero-osassa merkitsevät liuoksen ja kiinteän jakeen välistä siirtymälämpötilaa Celsius-asteina, ja toiset kaksi numeroa 20 merkitsevät hydrofiilinen-lipofiilinen -tasapainoarvoa (HLB). Alhaiset HLB-arvot (esim. 6 tai 5 tai niiden allapuolella) Gelucire-yhdisteille ovat edullisia, ei vähiten, koska noilla Gelucire-yhdisteillä, joilla on sopivimmat faasinsiirtymälämpötilat, on taipumusta olla alhaiset HLB-arvot ja koska Gelucire-yhdisteillä, joilla on alhaiset HLB-arvot, on sopivammat veteen dispergoituvuusominaisuudet esillä olevan kek-25 sinnön yhteydessä. Kuitenkin muita Gelucire-yhdisteitä, joilla ei ole edellä esitettyjä edullisia ominaisuuksia, voidaan lisäksi käyttää pitkitettyjen vapautumisnopeuksien säätäjinä.

Läsnä voi olla erilaisia formulaation apuaineita. Esim. pinta-aktiivista ainetta, kuten 30 esim. yhtä tai useampaa sellaista, joita on alla kuvattu yksityiskohtaisemmin, voi-... ' daan sisällyttää formulaation pitkitetyn vapautumisen faasiin. Pinta-aktiiviset aineet ovat valmistuksessa käyttökelpoisia, koska ne voivat auttaa komponenttien yhteis- _ „ liukoisuutta ja niillä voi olla taipumus vähentää kuplimista, jos formulaatio viedään kapseliin. Lisäksi pinta-aktiiviset aineet voivat in vivo tehostaa pitkitetyn vapautu-35 misfaasin helposti tapahtuviin kulumisiin liittyviä ominaisuuksia. Muu formulaation apuaine, joka voi olla läsnä, on nesteyttävä aine ja/tai sakeutin. Piidioksidivalmiste, joka täyttää nämä molemmat roolit, on saatavissa kauppanimellä Aerosil (esim. Ae- 10 104408 rosil 200). Piidioksidikomponentilla voi olla hyvää tekevä vaikutus formulaation helposti tapahtuvaan kuluvuuteen.

t

Lisämenetelmä komponentin (komponenttien) formuloimiseksi pitkitettyä vapau-I 5 tumista varten on käyttää tiksotrooppista materiaalia. Sellaiset materiaalit käyttäyty vät nesteinä, kun niitä rasitetaan leikkausvastuksella (sellaisella, joka voidaan saada j aikaan sekoittamalla tai pumppaamalla), mutta niistä tulee ei-juoksevia geelejä, kun leikkausvastus poistetaan. Kuten lämmön johdosta pehmenevät apuaineet, joita kuvataan edellä, tiksotrooppiset apuaineet soveltuvat hyvin kovien gelatiinikapseleiden 10 teknologiaan. Sopiviin tiksotrooppisiin apuaineisiin kuuluvat kolloidinen piidioksidi (kuten esim. Aerosil 200-valmiste, johon aiemmin on viitattu) sekä etyyliselluloosa (johon myös on aiemmin viitattu pitkitettyyn vapautumiseen liittyvien valmisteiden päällystysaineena). Esillä olevan keksinnön tässä sovellutusmuodossa otetaan huomioon se, että tiksotrooppinen apuaine sekoitetaan komponentin (komponenttien) 15 kanssa, jotka ovat valmisteessa pitkitettyä vapautumista varten. Muihin komponentteihin, joita voi olla läsnä, kuuluvat geelin muodostumisen edistäjät ja dispersion apuaineet. Glykolit, kuten esim. polyetyleeniglykoli (esim. PEG 400) ovat käyttö-1 kelpoisia geelin muodostumisen edistäjiä tiksotrooppisissa formulaatioissa, ja ne myös suosivat dispersiota. Voidaan käyttää ionittomia pinta-aktiivisia aineita, kuten 20 esim. polyetoksiloitua, valinnaisesti hydrattua risiiniöljyä, jonka HLB-arvot ovat , alueella 12-14 tai 14-16.

] = Geelin koostumus voi vaihdella jokseenkin laajoissa rajoissa, niin kauan kuin se 1 säilyttää hyväksyttävän toimintakyvyn. Alla esitetään seuraavat tekijät, jotka vaikut- 25 tavat fysikaalisiin ominaisuuksiin.

] i 1-2 prosenttia glykolia, kuten esim. PEG 400:a, on riittävä määrä lujan geelin, | jolla on hyväksyttävä dispergoitumiskäyttäytyminen, aikaansaamiseksi. Sellaisen glykolin poisjättäminen tuottaa formulaation, jolla on enemmän viskoosin öljyn -f 30 ominaisuuksia ja jonka dispersio ei ole niin hyvä.

; * * ii Aerosilin tai samanlaisen komponentin lisääminen aina 10 prosenttiin saakka muodostaa noin 6 prosentin selvän optimin, joka antaa hyvin lujan geelin vaikutta- 5 * matta haitallisesti dispersioon. Kuitenkin geelien, jotka sisältävät korkeita Aerosil- -Ϊ 35 tasoja, jäykkä luonne voi suuressa mittakaavassa aiheuttaa valmistusongelmia.

iii Farmaseuttisesti aktiivisen aineen (esim. propranololin) konsentraation lisää- « minen yli 20 prosentin voi aiheuttaa geelin pehmenemistä (se on, pienentää raken- 11 104408 netta). Dispergoitumiskäyttäytymiseen voidaan vaikuttaa myös haitallisesti. Siten on edullista pitää aktiivisen aineen konsentraatio 20 prosentin alapuolella (paino/-paino).

5 Kuten oli laita pitkittymättömän vapautumisen faasin suhteen, rasvahapon suhde farmaseuttisesti aktiiviseen aineosaan pikittyneen vapautumisen faasissa vaihtelee formulaatiosta formulaatioon. Yleisesti sanottuna, rasvahapon suhde aktiiviseen aineosaan (paino/paino) tulee olemaan alueella 10:1-0,1:1, alueen 5:1-1:1 ollessa edullisen.

10

Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadut formulaatiot voidaan, kuten edellä viitataan, viedä koviin tai pehmeisiin gelatiinikapseleihin. Kovat gelatiinikapselit voivat olla edullisia; kun käytetään kovia gelatiinikapseleita ja formulaatio, jolla ne täytetään, sisältää yhtä tai useampaa pinta-aktiivista ainetta, voi olla toivottavaa gelatiini- 15 kuoren haurastumisen estämiseksi lisätä haurastumista estävää lisäainetta, kuten WO-A-9102520:ssa ehdotetaan.

Minkään muun lisäaineen läsnäolo ei ole välttämätöntä. Kuitenkin joissakin tapauksissa voi olla hyödyllistä lisätä yhtä tai useampaa antioksidanttia rasvahapon tyydyt- 20 tymättömien kaksoissidosten suojelemiseksi. Sopiviin antioksidantteihin kuuluvat d-α-tokoferoli, dl-a-tokoferoli, butyloitu hydroksitolueeni (BHT) ja butyloitu hyd-roksianisoli (BHA). Antioksidantteja voidaan käyttää joko yksinään tai yhdistelmänä.

25 Muu valinnainen aineosa on pinta-aktiivinen aine, kuten edellä lyhyesti mainittiin. _

Sopivia pinta-aktiivisia aineita ovat joko ionisoituvat tai ionisoitumattomat yhdisteet, mutta yleisesti sanottuna niihin ei kuulu sappihappoja tai niiden suoloja. Ionit-tomat pinta-aktiiviset aineet ovat edullisia. Sopiva HLB-alue pinta-aktiiviselle ai- ~ neelle, jos sitä on läsnä, on laajalti 0-20, mieluummin 6-18 ja tyypillisesti 10-18.

30 Sopivien pinta-aktiivisten aineiden, joita voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä, - , ' esimerkkeihin kuuluvat polyoksietyleenisorbitaanirasvahappoestereitä (esim. poly- sorbaatti 80, polysorbaatti 60, polysorbaatti 40, polysorbaatti 20, polyoksietyleeni- Γ t stearaatit (esim. polyoksyyli-40-stearaatti) sekä polyoksietyleeni, valinnaisesti hyd- _ rattu, risiiniöljyjohdannaiset, kuten esim. Cremophor RH40-ja EL-tuotteet.

On yleensä edullista, että esillä olevan keksinnön mukaisesti saadut farmaseuttiset formulaatiot ovat oleellisesti vedettömiä siinä mielessä, että vettä ei ole lisätty. Jon- .

35 12 104408 kin verran vettä voi olla läsnä käytetyissä aineosissa. Kuitenkaan vedettömien for-mulaatioiden ai tarvitse olla edullisia kaikkiin sovellutuksiin.

Formulaatiot voivat olla enteerisiä tai muulla tavalla suojattuja farmaseuttisesti ak-5 tiivisen yhdisteen säilymiseksi sen kulkiessa mahalaukun läpi. Voidaan käyttää mitä » tahansa sopivaa, enteeristä suojausmenetelmää. Formulaation sisältävät kapselit voidaan päällystää esteerisellä päällysteellä, kuten esim. hydroksipropyylimetyyli-selluloosaftalaatilla tai Pharma-Vinci P/S:n kaupallisella päällystysmenetelmällä.

10 Formulaatiot on useiden tekijöiden vuoksi suunniteltu siten, että edistetään lipofii-listen lääkkeiden absorption takaisinjohtamista lymfajärjestelmään. Ensiksi, itse-3 näisillä, lipofiilisillä lääkekokonaisuuksilla tulee olemaan, niiden suuremman liukoi suuden vuoksi lipidijäijestelmään, taipumus absorboitua lymfajärjestelmän kautta. Seuraavaksi ja samalla tavoin, pitkäketjuiset rasvahapot pääasiallisesti absorboituvat 15 mahasuolistoalueelta lymfajärjestelmään. Lopuksi, ja mikä on kaikkein tärkeintä, tyydyttymättömillä rasvahapoilla, öljyhappo ja linolihappo mukaan luettuina on tär-. keä biokemiallinen ominaisuus pystyä toimimaan hormonien tavoin ja käynnistää kylomikronien erittyminen enterosyyteistä ja edistää lymfan muodostumista. Täten formulaatioiden uskotaan toimivan seuraavalla tavalla: rasvahappo ja lipidiliukoinen 20 lääke vapautuvat sopivasta annosmuodosta, ja mahasuolistoaluetta ympäröivät ente-rosyytit absorboivat ne. Lääkkeen lipofiilisestä luonteesta johtuen lääkkeellä on s luontainen taipumus tulla käsitellyksi lipidinä ja sen tähden joutua alttiiksi valikoi- : Uimiselle imusuonistoon tapahtuvaan erittymiseen enterosyyttien avulla, öljyhapon 1j tai muun rasvahapon läsnäolo antaa käyttöön laajan materiaalin triglyseridien syn- ^ 25 teesiä ja ja muuta materiaalia varten, joka on tarkoitettu lymfaa varten lipoproteiini- en sisällä, pääasiassa kylomikroneissa. Uskotaan, että tässä vaiheessa lääke liittyy lymfaan tarkoitettuihin lipoproteiineihin tai sisältyy niihin. Edelleen, rasvahappo, kuten esim. öljyhappo, toimii sitten biokemiallisena lähettinä käynnistäen kylomik-! ronien viennin lymfajärjestelmään. Siksi lääke siirretään suoraan systeemiseen kier- 30 toon lymfan kautta, maksaa välttäen.

Z M

• * !' · - Lipoproteiinien metabolian säätely molekyylitasolla ei ole hyvin ymmärretty. Erityi sesti ravintorasvahappojen rooli kylomikronien, VLDL-, LDL- ja HDL-lipoproteii- * ^ nien synteesin säätelyssä on tuntematon. In vitro -malleja maksalle ja suolistolle, 35 HepG2- ja Caco2-solulinjoja, jotka on kasvatettu vastaavissa viljelmissä, on käytetty “ näiden metabolisten prosessien kokeilemiseksi ja selventämiseksi.

'M

13 104408

Pullinger et al.:n (J. Lipid Research 1989. 30, 1065-77), Moberley et al.:n (Biochim.

Biophys. Acta 1990, 1042, 70-80) ja Dashti et al.:n (J. Lipid Research 1990, 31, 113-123) tutkimukset ovat osoittaneet, öljyhappo lisää apolipoproteiini B:n (apoB) synteesiä ja sen erittymistä sekä HepG2- että Caco-2-soluilla. On todennäköistä, että 5 stimulointi tapahtuu transkription jälkeen ja on luultavasti translaation kanssa tapahtuva tai translaation jälkeinen tapahtuma. Moberley et ai. ovat soluviljelmillä osoittaneet öljyhapon vaikutuksen olevan annoksesta riippuvaisen aina 1 millimoolin suuruiseen kynnysarvoon saakka.

10 Green ja Hadgraft (International J. Pharmaceutics 1987, 37. 251-255) käyttivät keinotekoista membraanijärjestelmää osoittaakseen, että öljyhappo helpotti kationisten lääkkeiden, metoprololi, oksprenololi ja propranololi mukaan luettuina, absorptiota ioniparimekanismin avulla. Simpson et ai. (Biochim. Biophys Acta 1988, 941, 39-47) ovat havainnollistaneet öljyhapon kykyä helpottaa membraaneja käsittäviin rak-15 kuloihin tapahtuvaa ottoa suoliston nukkalisäkkeistä. Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että öljyhappo toimii H+-ionoforina, joka edistää solusisäisten osastojen hap-pameksi tulemista (Wrigglesworth et ai. Biochem J. 1990, 270, 109-118), tapahtumaa, joka liittyy eritysrakkuloiden kuroutumiseen.

20 On todennäköistä, että esillä olevan keksinnön yhteydessä käytetyt rasvahapot, kuten esim. öljyhappo, toimimalla hormonin tavoin, pystyy käynnistämään kylomik- “ ronien ja muiden lipoproteiinien synteesin ja erittymisen mahasuolistoaluetta ympäröivillä, absorboivilla soluilla. Edelleen, rasvahapon läsnäolo läheisessä yhteydessä mahasuolistoaluetta ympäröivien membraanien kanssa lisää farmaseuttisten emästen 25 absorptiota ionipariutumisvaikutuksen avulla. Tätä vaikutusta tehostaisi lääkkeen vapaan emäksen käyttö, koska tämä tekisi mahdolliseksi annosmuodossa yhdessä tapahtuvan liukenemisen, läheisen yhteyden annosmuodosta tapahtuvan vapautumisen yhteydessä ja tehostaisi öljyhapon ionipariutumisvaikutusta membraanilla. Olisi huomattava, että esillä olevan keksinnön mukaisesti saatujen formulaatioiden teho ei 30 riipu näiden hypoteesien oikeellisuudesta.

rl -----------------"' ....... ”

Farmaseuttiset emäkset ovat helppoliukoisia tyydyttymättömiin happoihin, kuten esim. öljyhappoon ja linolihappoon sekä dokosohekseenihappoon. 1

Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadut formulaatiot voivat, siksi että ne kykenevät välttämään maksan ensikierron metabolian, tehdä mahdolliseksi tyypillisesti 50 prosentin suuruisen, todellisen vähenemisen annettavan lääkkeen annoksessa. Tämä kemiallisen kuormituksen väheneminen voidaan saavuttaa, samalla kun systeemises- 14 104408 sä kierrossa pidetään edellä samoja terapeuttisia tasoja kuin havaittiin käyttämällä lääkkeen standardiformulaatiota, joka on tällä hetkellä saatavissa. Edelleen, lääkkeen tasot, jotka ovat läsnä systeemisessä kierrossa esillä olevan keksinnön mukaisesti saatujen formulaatioiden antamisen jälkeen, voivat olla vähäisemmän vaihtelun 5 kohteena kuin tavanomaisilla lääkeformulaatioilla. On todennäköistä, että paremmin ennustettava annosvaste, joka saavutettiin potilailla, johtaa suurempaan varmuuteen terapeuttisessa tehossa. Siksi potilaiden oireet ovat nopeammin ja helpommin tarkistettavissa, vähentynein sivuvaikutuksin ja alentuneen toksisuusriskin kera.

- 10 Farmaseuttiset formulaatiot voidaan valmistaa millä tahansa tavanomaisella mene telmällä. Esillä olevan keksinnön toisen näkökohdan mukaisesti annetaan käyttöön edellä kuvatun farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä, menetelmän sisältäessä pitkittämättömän vapautumisen ja pitkitetyn vapautumisen faasit, joissa pitkit-tämättömän vapautumisen faasi sisältää Ci2-C24-rasvahappo-osan ja valinnaisesti : 15 osan farmaseuttisesti aktiivista ainetta, ja jossa pitkitetyn vapautumisen faasi sisältää

Ci2-C24-rasvahappo-osan vähintään osan farmaseuttisesti aktiivisesta aineesta, ja pitkittämättömän vapautumisen ja pitkitetyn vapautumisen faasit formuloidaan yhteen.

20 Edullisissa sovellutusmuodoissa farmaseuttisesti aktiivinen aine liuotetaan rasva-I happoon. Voi olla välttämätöntä tai toivottavaa käyttää lämpöä, kyseessä olevien ai- ^ neiden luonteesta riippuen. Kirkas liuos ilmaisee liukenemattomien partikkeleiden puuttumisen.

j 25 Hakemuksessa annetaan myös käyttöön edellä kuvattu formulaatio valmistettaessa lääkettä sairauden tai tilan, joka on hoidettavissa farmaseuttisesti aktiivisella aineella, hoitamiseksi. Joissakin sovellutusmuodoissa sairaus tai tila on sydämeen ja verisuoniin liittyvä ja farmaseuttisesti aktiivinen aine on kardiovaskulaarinen lääke. On nähtävissä, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettua formulaatiota voi- 30 daan sen takia käyttää farmaseuttisesti aktiivisella aineella hoidettavan tilan tai sai-• rauden hoitomenetelmässä, erityisesti edellä esitetyissä sydämeen ja verisuonistoon » liittyvissä tapauksissa.

i: • Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.

;; 35

Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuravin esimerkein. Osuudet ovat paino/paino s -osuuksia, ellei toisin mainita.

·*·"ϊ 15 104408

Esimerkki 1

Seuraavassa esitetään esimerkki, joka koskee pitkitetyn vapautumisen järjestelmää, sisällyttämällä nopean vapautumisen ja hitaan vapautumisen komponentti. Hitaan 5 vapautumisen komponentti on esimerkki lämmön johdosta pehmenevästä aineesta.

Nämä materiaalit tyypillisesti sulavat lämmitettäessä, tehden täten tavanomaisen sekoittamis- ja pumppausteknologian mahdolliseksi nestemäistä täyttämistä varten.

A. Hitaan vapautumisen komponentti 10

Materiaali/Määrä mg/kapseli öljyhappo B.P. 40,0 g 100,7

Gelucire G50/02 37,5 g 93,3 15 Cremaphor RH40 11,0 g 27,2

Propranololi 16,0 g 40,0

Aerosil 200 4,8 g 10,0 öljyhappo, Gelucire ja Cremaphor kuumennettiin 50-55 °C:een, kunnes saatiin kir-20 kas liuos. Propranololiemäs lisättiin sekoittaen, samalla kun seoksen lämpötila pi- _ dettiin 50 °C:ssa, ja sekoittamista jatkettiin, kunnes propranololi oli täydellisesti liu- :

ennut. Lopuksi lisättiin Aerosil samalla sekoittaen. Formulaatio, jonka kokonais- I

määrä oli 274 mg, täytettiin koviin gelatiinikapseleihin, joiden koko oli T, samalla _ kun se oli vielä kuumaa tehden siten mahdolliseksi kiinteyttämisen jäähdyttämällä.

25

Ekvivalentti annos, joka tässä vaiheessa sisältyi osittain täytettyihin kapseleihin, oli 40 mg propranololia.

B. Nopean vapautumisen komponentti 30 , \ Materiaali/Määrä mg/kapseli } öljyhappo B.P. 43,4 g 108,5 _

Propranololiemäs 16,0 g 40,0 35 d-alfa-tokoferoli 0,6 g 1,5 = öljyhappoa ja d-alfa-tokoferolia kuumennettiin sekoittaen 45-50 °C:ssa. Propranololi lisättiin ja se liuotettiin sekoittaen. Formulaatiota lisättiin sitten 154 mg:n suu- r 16 104408 ruisena kokonaismääränä koviin gelatiinikapseleihin, joiden koko oli T ja jotka jo sisälsivät kiinteytettyä, hitaasti vapautuvaa komponenttia. Yhdistetty kokonaisannos kapselia kohti oli 80 mg propranololia. Muodostuneet kapselit sisälsivät kiinteän, täytteen, jonka vapautuminen oli pitkitettyä, peitettynä nestemäisellä, nopeasti va-5 pautuvalla komponentilla. (Pieni valmistukseen liittyvä yli-ikäisyys sisällytetään 1 täytepainoihin.) C. Enteerisen päällysteen valmistaminen 10 Kapselit, joista vapautuminen on pitkittynyttä, päällystettiin enteerisesti, kuten alla kuvataan.

Koostumuksen suojaamiseksi mahan happamelta ympäristöltä ja sisällön vapautumisen viivästyttämiseksi, kunnes annosmuoto on pohjukaissuolessa, koville gelatii-15 nikapseleille sovellettiin enteeristä päällystettä.

Enteerisenä päällystysmateriaalina käytettiin hydroksipropyyliselluloosaftalaattia (HP55, valmistanut Shin-Etsu), ja sitä sovellettiin käytäntöön seuraavaa liuosta käyttämällä sen jälkeen kun kapseleiden sisällöt oli suljettu LicapsR-koetarvikkeita, 20 joita Capsugel toimittaa, käyttäen. (Licaps on tavaramerkki.) , Enteerisesti hajoamaton päällystyslios sisälsi: , HP55 6,0 % \ 25 Etanolia 84,5 %

Puhdistettua vettä 9,5 % ja se sovellettiin käytäntöön käyttämällä Uniglatt-leijukerrosjärjestelmää. (Uniglatt on tavaramerkki.) 30 : Esimerkki 2

Liuottamista koskevat tutkimukset

M T

I! ' Koeformulaatioiden dispersiokäyttäytymisen arvioimiseksi kehitettiin koemenetelmä 35 tableteille ja kapseleille tarkoitetun USP XXII-liukenemistestin perusteella. Kokeen ; tarkoituksena oli kohdistaa näytteet samanlaiselle ympäristölle kuin ne ovat suolis tossa. Dispersio viiden tunnin kuluessa valittiin tyydyttäväksi kokonaisvapautumis- "n

II

v 17 104408 ajaksi koenäytteille. Tämä perustui siihen käsitykseen, että lymfaattinen absorptio tapahtuu ensisijaisesti ohutsuolessa.

Liuottamislaitetta, jonka USP ΧΧΠ spesifioi (laite 2), käytettiin Sörensenin fosfaat-5 tipuskurin, pH 6,8 kanssa, joka sisältää 0,2 prosenttia natriumkolaattia ja 0,1 prosenttia natriumdeoksikolaattia, tasapainotettuna 37 °C:een. Kuhunkin liuotusastiaan

lisätyn puskurin kokonaistilavuus oli 900 ml, siipisekoittimen kierrosnopeuden oi- I

lessa 75 kierrosta minuutissa. Siiven korkeus säädettiin niin, että lavan yläreuna oli nestepinnan tasolla. Koenäyte pudotettiin liuottamisväliaineeseen, ja siipisekoitti- .

10 men pyöriminen käynnistettiin.

Koenäytteen annettiin testin ajan kellua vapaasti nesteen pinnassa. Kunakin ajankohtana otettiin 5 ml:n suuruinen erä liuottamisen väliainetta, ja se korvattiin 5 mi llä tuoretta puskuriliuosta. Näyte-erä laimennettiin 5 ml:aan metanolia, ja syn-15 tyvän liuoksen annettiin läpäistä 0,8 junin membraanisuodatin (Sartorius, Minisart NML), ennen kuin absorbanssi määritettiin 290 nmissä käyttämällä UV-näkyvän valon alueella toimivaa yksisädespektrofotometriä. Propranololin konsentraatio liuottamisen väliaineessa laskettiin käyttämällä propranololille ennalta määritettyä kalibrointikäyrää.

20

Liuottamistutkimus esimerkin 1 mukaista formulaatiota käyttämällä Propranololin vapautumis-%

Aika (h) 25 pH 1,2 pH 6,8 0 0 0 0,5 0 42 1,0 0 60 30 2,0 0 75 , ! 3,0 N.D. 80 4,0 N.D. 87 j 5,0 N.D. 96 35 Arvot edustavat viiden määrityksen keskiarvoa; N.D.= ei määritetty.

Liuottamistutkimus esimerkin 1 mukaista formulaatiota käyttämällä saa aikaan lääkkeen kokonaisvapautumisen viidessä tuimissa. Tämä saavutetaan formulaation öljy- 18 104408 mäisen komponentin nopealla alkuvapautumisella, jota seuraa vahamaisen matriisin asteittainen eroosio. Propranololin vapautuminen eroosion avulla on tärkeää sen varmistamiseksi, että öljyhappo vapautuu samanaikaisesti propranololin kanssa ma-; hasuolistoalueella lisäten täten lymfaan ottoa. Liuottamistutkimukset, jotka suoritet- 5 tiin pH l,2:ssa, ilmaisivat, että kapseleihin käytetty enteerinen päällys jäi koskemat- -tomaksi käytetyn kahden tunnin mittaisen koejakson aikana.

Esimerkki 3 10 Valmistettiin seuraava formulaatio: öljyhappo B.P. 73 %

Propranololiemäs 20 %

Aerosil 200 6 % 15 PEG 400 1 % - Geeli valmistettiin liuottamalla propranololiemäs öljyhapossa ja PEG 400:ssa, 1 50 °C:ssa. Aerosilia lisättiin, kunnes homogeeninen geeli muodostui.

i m m

H

« f • * •f— · 1"

T

m ta f-ä Γϋ

iJ

Claims (12)

19 104408

1. Menetelmä farmaseuttisen ei-parenteraalisen formulaation valmistamiseksi, joka käsittää: 5 a) Ci2-C24-rasvahapon; ja ί b) farmaseuttisesti aktiivisen aineen, J tunnettu siitä, että valmistetaan pitkittymättömästi vapautuvat ja pitkitetysti vapau-10 tuvat jakeet, joissa pitkittymättömästi vapautuva faasi sisältää Ci2-C24-rasvahapon osan ja valinnaisesti osan farmaseuttisesti aktiivista ainetta, ja jossa pitkitetysti vapautuva faasi sisältää Ci2-C24-rasvahapon osan sekä ainakin osan farmaseuttisesti aktiivista ainetta, ja pitkittymättömän vapautumisen ja pitkitetyn vapautumisen jakeet formuloidaan yhdessä. 15

2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att fettsyran innehaller en oleinsyra och/eller en linolsyra. = 30 ! 3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att det farmaceutiskt aktiva ämnet har formen av en bas.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rasvahappo käsittää öljyhapon ja/tai linolihapon.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farma-20 seuttisesti aktiivinen aine on emäksen muodossa.

4. Förfarande enligt patentkrav 1, 2 eller 3, kännetecknat av att det farmaceutiskt ] * 35 aktiva ämnet är ett kardiovaskulärt läkemedel. 21 . 104408 !

4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti aktiivinen aine on kardiovaskulaarinen lääke.

5. Förfarande enligt nägot av patentkrav 1-4, kännetecknat av att det farmaceu-tiskt aktiva ämnet är propanolol, verapamil, nifedipin, diltiazem, metoprolol, nikar-- dipin och/eller labetolol. 5 6. Förfarande enligt nägot av patentkrav 1-5, kännetecknat av att en del av det farmaceutiskt aktiva ämnet formuleras för ofördröjd frigöring och en del formuleras : för fördröjd frigöring.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että far maseuttisesti aktiivinen aine on propranololi, verapamiili, nifedipiini, diltiatseemi, metoprololi, nikardipiini ja/tai labetololi.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että far-30 maseuttisesti aktiivisen aineen osa formuloidaan pitkittymätöntä vapautumista var- __ ! ten ja osa formuloidaan pitkitettyä vapautumista varten.

7. Förfarande enligt patentkrav 1-6, kännetecknat av att det lätt nötta och/eller 10 termoplastiska materialet ger egenskapema hos fördröjd frigöring.

7. Patenttivaatimusten 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että helposti kuluva ja/tai lämmössä pehmenevä materiaali antaa pitkitetyn vapautumisen ominai- 35 suudet.

8. Förfarande enligt nägot av patentkrav 1-7, kännetecknat av att formulationen innehäller en antioxidant. 15 9. Förfarande enligt nägot av patentkrav 1-8, kännetecknat av att formulationen innehäller ett ytaktivt medel.

8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että for- £ mutaatio sisältää antioksidantin. 20 104408

9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että for-mulaatio sisältää pinta-aktiivisen aineen. ψ

10. Förfarande enligt patentkrav 9, kännetecknat av att det ytaktiva medlet är polysorbat 80 och/eller POE-40-stearat. 20

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinta-aktiivi- 5 nen aine on polysorbaatti 80 ja/tai POE-40-stearaatti. >

11. Förfarande enligt nägot av patentkrav 1-8, kännetecknat av att det är väsentli-gen vattenffitt.

11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se on oleellisesti vedetön.

12. Jonkin patenttivaatimuksen 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että me netelmä käsittää farmaseuttisesti aktiivisen aineen liuottamisen rasvahappoon. 15 1. Förfarande för framställning av en farmaceutisk icke-parenteral formulation innefattande: a) en Ci2-C24-fettsyra; och b) ett farmaceutiskt aktivt ämne, , 20 kännetecknat av att man firamställer ofördröjt och fördröjt frigjorda ffaktioner, i vilka den ofördröjt frigjorda fasen innehaller en del av en Ci2-C24-fettsyra och val-bart en del av ett farmaceutiskt aktivt ämne, och i vilken den födröjt frigjorda fasen innehaller en del av en Ci2-C24-fettsyra samt atminstone en del av ett farmaceutiskt 25 aktivt ämne, och firaktionema vid ofördröjd frigöring och fördröjd frigöring formule-ras tillsammans.

12. Förfarande enligt nägot av patentkrav 1-11, kännetecknat av att förfarandet 25 innefattar lösning av ett farmaceutiskt aktivt ämne i fettsyra. m Γ ΐ Ψ