ITMI20011401A1 - Formulazioni farmaceutiche per ormoni tiroidei - Google Patents

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Maurizio Marchiorri
Martino Alessandro Di
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Description

Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
Formulazioni farmaceutiche per ormoni tiroidei.
CAMPO DELL’INVENZIONE.
La presente invenzione concerne formulazioni farmaceutiche per ormoni tiroidei.
TECNICA ANTERIORE.
T3 e T4 sono ormoni tiroidei e vengono utilizzati per diverse applicazioni terapeutiche. T3 (liotironina ≡ O-(4-idrossi-3-iodofenil)-3,5-diiodo-L-tirosina) e T4 (levotirossina o levotiroxina ≡ O-(4-idrossi-3,5-diiodofenil)-3,5-diiodo-L-tirosina), come tali o in forma di sali sodici o idrati sono largamente conosciuti e ottenuti per sintesi e/o estrazione da ghiandole animali (es.: maiale ecc.).
In particolare, questi ormoni tiroidei hanno due importanti funzioni: intervengono nello sviluppo, specialmente nel sistema nervoso centrale e nell’adulto agiscono mantenendo l’omeostasì metabolica influenzando virtualmente la funzione di tutti gli organi. Le concentrazioni nel siero degli ormoni tiroidei sono regolate con precisione dall’ormone tirotropina con un classico sistema a feedback negativo. Il trattamento della carenza di questi ormoni dà comunque risultati soddisfacenti con l’assunzione di T3 e T4 (o dei loro rispettivi sali sodici) e la maggior parte dei pazienti possono essere curati mediante la loro assunzione.
In particolare, T3 e T4 vengono impiegati soprattutto nel trattamento dell’ipotiroidismo. L’ipotiroidismo è una malattia molto comune. Negli Stati Uniti, 1 neonato su 4000-5000 è ipotiroidico, mentre lipertiroidismo si manifesta poi nel 0,5-1 , 3 percento degli adulti. Nella popolazione ultrasessantenne, l'incidenza dell’ipotiroidismo aumenta fino a raggiungere il 2,7 percento negli uomini ed il 7,1 percento nelle donne. Siccome l’ipotiroìdismo congenito può dare luogo ad un ritardo mentale irreversibile, però prevenibile mediante diagnosi e trattamento nei suoi stadi iniziali, lo screening di questa malattia nei neonati è obbligatorio in Nordamerica, Europa ed in Giappone.
Oltre per il trattamento di ipotiroidismo, p.e. il T4 (sale sodico di levotirossina) può venire utilizzato per sopprimere la secrezione della tirotropina nel trattamento di gozzo semplice nonendemico, della tiroidite linfocitica cronica e del cancro alla tiroide. Il sale sodico di levotirossina viene anche utilizzato assieme ad agenti antitiroidici nel trattamento della tirotossicosi per prevenire la genesi di gozzo e l’ipotiroidismo.
Spesso, la terapia di supplementazione con ormoni tiroidei si protrae per tutto l’arco della vita del paziente. Inoltre, il dosaggio deve essere stabilito individualmente per ogni paziente. Generalmente, la dose iniziale è piccola. La quantità viene poi aumentata gradualmente fino a che la valutazione clinica ed i tests di laboratorio non indicano che si ottiene una risposta ottimale dell'organismo trattato. La dose richiesta per ottenere tale risposta viene poi mantenuta. L'età e lo stato fisico generale del paziente e la severità e la durata dei sintomi di ipotiroidismo determinano il dosaggio iniziale e la velocità con la quale il dosaggio può venire portato al livello definitivo. È particolarmente importante incrementare le dosi solo molto gradualmente in pazienti con misedema o con malattie cardiovascolari per prevenire il manifestarsi di angina, di infarto miocardico oppure di ictus.
Per queste ragioni T3 e T4, i loro rispettivi sali sodici e la loro combinazione (Liotrix), vengono da sempre somministrati per via orale, in particolare mediante compresse che consentono, mediante il controllo della loro frequenza di ingestione e mediante la scelta delle unità di dosaggio, un adattamento della supplementazione alla situazione individuale del paziente.
Difatti, il dosaggio preciso è estremamente critico in quanto un sottodosaggio porterebbe ad una risposta subottimale e quindi all’ipotiroidismo. D’altro canto, un eventuale sovradosaggio porterebbe a manifestazioni tossiche di ipertiroidismo quali per esempio dolori cardiaci, palpitazioni, oppure aritmie cardiache. Nei pazienti affetti da malattie coronarie, anche un minimo incremento nella dose di levotirossina può risultare pericoloso.
L’ipertiroidìsmo costituisce inoltre un noto fattore a rischio per l'osteoporosi. Diversi studi suggeriscono difatti che l’ipertiroidismo subclinico nelle donne premenopausali sottoposte alla terapia con sale sodico di levotirossina è associato ad una perdita di tessuto osseo. Per minimizzare il rischio di osteoporosi, è quindi indicato di titolare la dose nella maniera più precisa possibile fino al raggiungimento della dose minima effettiva. Sì veda in particolare Paul, T. L. et al., “Long-Term LThyroxine Therapy is associated with decreased Hip-Bone Density in Pre-Menopausal Women”, Journal of thè American Medicai Association, 259:3137-3141 , 1988 ed anche Kung, A.W. et al. “Bone Minerai Density in Pre-Menpausal Women receiving long-term Physiological Doses of Levothyroxine”, Journal of thè American Medicai Association, 265:2688-2691 , 1991.
Quindi, per via dei rischi associati al sovradosaggio oppure al sottodosaggio, non solo del sale sodico di levotirossina, ma degli ormoni tiroidei in generale, è assolutamente critico che i pazienti possano contare su prodotti farmaceutici che siano affidabili in termini di titolo e di biodisponibilità. Il raggiungimento e soprattutto il mantenimento di questi criteri particolarmente stretti costituisce quindi una notevole difficoltà.
Per esempio, tra il 1987 ed il 1994 la Food and Drug Administration (“FDA”) Statunitense ricevette 58 segnalazioni di esperienze irregolari associate al potere (titolo) di prodotti di levotirossina sodica amministrati per via orale. 47 di dette segnalazioni suggerivano che le preparazioni farmaceutiche avevano un titolo inferiore a quello dichiarato, mentre 9 suggerivano che il titolo era maggiore. Due delle segnalazioni concernevano inconsistenze nel livello ematico dì ormoni tiroidei. Quattro delle segnalazioni diedero luogo ad ospedalizzazioni delle quali 2 furono attribuite alla sottotitolazione, mentre le altre 2 furono attribuite alla sovratitolazione. Più della metà delle 58 segnalazioni complessive erano supportate da tests ematici di funzione tiroidale. Tra i sintomi specifici di ipotiroidismo furono registrati: depressione severa, stanchezza, aumento di peso, costipazione, intolleranza al freddo, edema, e difficoltà di concentrazione. I sintomi specifici di ipertiroidismo comprendevano fibrillazione atriale, palpitazione del cuore ed insonnia.
Mentre alcuni problemi si manifestavano al momento del cambiamento della marca del prodotto farmaceutico, tanti dei problemi si manifestavano anche quando i pazienti acquistavano solamente ulteriori quantità di un prodotto già somministrato da lungo tempo e che aveva permesso antecedentemente una cura soddisfacente, indicando una scarsa consistenza in termini di stabilità, dì titolo e di biodisponibilità tra batches differenti di una stessa casa produttrice.
Mentre è noto, p.e. da Martindale, “The Complete Drug Reference", 1999, The Pharmaceutical Press, pagina 1498 che l’assorbimento della tirossina nel tratto gastro-intestinale può essere irregolare -il che comporta di per se una notevole difficoltà nel formulare una unità di dosaggio a rilascio prevedibile e riproducibile- pare che alcuni dei problemi associati alla somministrazione degli ormoni tiroidei, in particolare di T3 e/o T4 (oppure dei loro rispettivi sali sodici) non siano legati esclusivamente all’interazione della forma farmaceutica somministrata con il metabolismo del paziente, ma anche e soprattutto all’interazione del principio attivo con le sostanze ausiliarie contenute in una determinata unità di dosaggio.
Apparirebbe difatti che per esempio la levotirossina sodica sia un prodotto eccezionalmente suscettibile ad influssi dovuti alla presenza di eccipienti farmaceutici, malgrado il fatto che questi siano in realtà preselezionati ed ampiamente testati proprio per la loro inerzia. Di conseguenza, l’adeguata formulazione di levotirossina sodica, ha sempre costituito un problema.
Come discusso per esempio in Hennessy, J.V.K. et al., “The Equivalency of Two L-Thyroxine Preparations", Annals of Internai Medicine, 102: 770-773, 1985, una casa produttrice riformulò, nel 1982, il suo prodotto di levotirossina sodica rimuovendo semplicemente due ingredienti inattivi e cambiando la forma fisica dei coloranti. Nell’ambito di uno studio, si è poi trovato che il prodotto cosi riformulato dimostrava un notevole incremento di titolo, perché solamente il prodotto nuovo conteneva il 100% del contenuto dichiarato, mentre il prodotto anteriore arrivava solamente al 78% (Stoffer, S.S. e W.E. Szpunar, “ Potency of Levothyroxine Products.”, Journal of thè American Medicai Association, 251 :635-636, 1984). Nell’ambito di un altro studio, si estimò invece che il contenuto di levotirossina della vecchia formulazione raggiungeva circa il 70% del valore dichiarato (Fish, L.H. et al., “Replacement Dose, Metabolism and Bioavailability of Levothyroxine in thè treatment of Hypothyroidism; Role of Triiodothyronine in Pituitary Feedback in Humans,” The New England Journal of Medicine, 316:764-770, 1987). Ovviamente questo aumento di titolo comportava un rischio serio per quanto riguardava la eventuale manifestazione di problemi clinici.
Si sono poi verificati ulteriori tentativi di modificare le formulazioni di prodotti farmaceutici contenenti levotirossina a dare preparazioni stabili. Come appare da uno studio del 1990 (Das Gupta, V. et al., “Effect of Excipients on thè Stability of Levothyroxine Sodium Tablets.’’, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 15:331-336, 1990), le compresse di levotirossina sodica dello stesso produttore, ma scelte da diversi batches di produzione, presentavano variazioni nei loro cromatogrammi suggerenti che nella preparazione delle compresse erano stati utilizzati eccipienti diversi.
È da notare che da quando nel 1982 la Pharmacopeial Convention Statunitense introdusse lo standard per un saggio ad HPLC indicante la stabilità per il controllo della qualità di prodotti farmaceutici contenenti ormoni tiroidei, in particolare T3 e T4. (Garnick, R.l. et al., “Stability Indicating High-Pressure Liquid Chromatographic Method for Quality Control of Sodium Liothyronine and Sodium Levothyroxine in Tablet Formulations." In “Hormone Drugs”, J.L. Gueriguian, E.D.Bransome e A.S. Outschoorn editori, United States Pharmacopeial Convention, pagg. 504-516, Rockville, 1982.), si sono verificati e si verificano numerosi richiami di prodotti già consegnati per via di obiezioni mosse dalla FDA.
Tutti questi problemi di stabilità ampiamente documentati e ripetutamente contestati dalla FDA Statunitense suggeriscono che l’attuale shelf-life di due anni dichiarata sulle confezioni di molti di questi prodotti non sia affatto appropriata in vista della suscettibilità notevole di degradazione accelerata alla quale sembra essere sottoposto il principio attivo. Per esempio, la levotirossina è instabile in presenza di luce, di temperatura elevata, di aria e di umidità (Won, C.M. “Kinetics of Degradation of Levothyroxine in Aqueous Solution and in Solid State.”, Pharmaceutical Research, 9:131-137, 1992). Inoltre, nell’ambito di un altro studio, si è trovato che alcuni degli eccipienti utilizzati assieme alla levotirossina sodica agiscono di loro volta come catalizzatori che ne accelerano la degradazione (Das Gupta, V. et al., “Effect of Excipients on thè Stability of Levothyroxine Sodium Tablets.", Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 15:331-336, 1990). Inoltre, la cinetica della degradazione di levotirossina sodica è complessa. Studi di stabilità suggeriscono che la levotirossina sodica esibisca un profilo di degradazione bifasico di primo ordine, con una velocità di degradazione iniziale alta, seguita poi da una velocità di degradazione più bassa (Won, C.M. “Kinetics of Degradation of Levothyroxine in Aqueous Solution and in Solid State.’’, Pharmaceutical Research, 9:131-137, 1992). La velocità di degradazione iniziale dipende dalla temperatura. Per compensare alla degradazione iniziale, alcuni produttori impiegano un sovradosaggio di principio attivo nelle loro formulazioni, dando cosi luogo, tra l’altro, ad esempi occasionali di sovratitolazione.
In conclusione, è pacifico che gli ormoni tiroidei, in particolare T3, T4 e la loro combinazione costituiscono una medicazione necessaria in molti casi in cui non esistono sostituti accettabili. Comunque, per via dello strettissimo indice terapeutico al quale è sottoposto il dosaggio degli ormoni tiroidei, è particolarmente importante che la quantità di principio attivo disponibile sia assolutamente affidabile per una data unità di dosaggio farmaceutica. Anche minime variazioni della quantità effettivamente disponibile di principio attivo possono influenzarne sia la sicurezza, sia l’effettività. Pazienti che ricevono unità di dosaggio sovratitolate rischiano angina, tachicardia oppure aritmie. Esistono anche le prove che un sovratrattamento può causare l’osteoporosi. Invece, le unità di dosaggio sottotitolate non sono effettive nel combattere i sintomi ipotiroidici oppure le manifestazioni secondarie. È anche noto che la sostanza levotirossina sodica è instabile in presenza di fattori ambientali nonché di almeno alcuni degli eccipienti farmaceutici di uso comune. Ciò nonostante, come esposto sopra, le attuali formulazioni reperibili sul mercato sembrano non risolvere questi problemi, perché gli attuali prodotti di levotirossina sodica somministrati per via orale sono soggetti a variazioni di titolo prima della data di scadenza indicata sulla confezione, oppure perché possono variare da batch a batch e quindi da confezione a confezione. Per via del trattamento spesso pluridecennale, tali sbalzi costituiscono notevoli rischi di sicurezza e di effettività.
Appare quindi che almeno dal 1982 è nota la necessità della messa a disposizione di formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ormoni tiroidei, in particolare di T3 o T4 nonché della loro combinazione, preferibilmente orale che siano più affidabili in termini di titolo e di biodisponibilità. In particolare, esiste da tempo la necessità della messa a disposizione di formulazioni farmaceutiche per la somministrazione preferibilmente orale di ormoni tiroidei in particolare di T3 o T4 nonché della loro combinazione, che siano stabili nel tempo, ossia che abbiano una shelf-life effettiva di almeno due anni. Inoltre, esiste la necessità della messa a disposizione di formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ormoni tiroidei in particolare di T3 o T4 nonché della loro combinazione, che permettano di ottenere un dosaggio perfettamente uniforme non solo a prescindere dal batch di produzione, ma preferibilmente anche all’interno della unità di dosaggio farmaceutica stessa.
La presente invenzione si pone quindi l'obiettivo di soddisfare queste ed altre necessità che meglio appariranno dalla descrizione dettagliata esposta nel prosieguo.
SOMMARIO.
Nell’ambito della presente invenzione, si è trovato che gli svantaggi della tecnica anteriore possono essere superati mediante la messa a disposizione di composizioni farmaceutiche di ormoni tiroidei in capsule, preferibilmente in capsule molli.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE.
In particolare, è stato trovato che la formulazione farmaceutica in capsula, preferibilmente in “capsula molle”, contenente ormoni tiroidei, preferibilmente T3 e/o T4, permette di ottenere notevoli vantaggi in rapporto alla normale somministrazione nelle forme farmaceutiche note.
Mentre la degradazione degli ormoni tiroidei nelle tradizionali forme solide di somministrazione è stata studiata da tempo e da diversi autori, si veda in particolare Richheimer, S.L. & Amer, T.M. “Stability -indicating assay, dissolution and content uniformity of sodium levothyroxine in tablets." Journal of Pharmaceutical Sciences 72(11), 1349-1351 , Brower, J.F. Tolier, D.Y. & Reepmayer J.C. “Determination of sodium levothyroxine in bulk, tablet and injection formulations by highperformance liquid chromatography”, Journal of Pharmaceutical Sciences 73(9), 1315-1317, Chong Min Wong, “Kinetics of Degradation of Levothyroxine in Aqueous Solution and in Solid State”, Pharmaceutical Research, Voi. 9, No. 1 , 1992, 131-137 e Das Gupta et al., “Effect of excipients on thè stability of Levothyroxine Sodium Tablets.”, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 15, 331-336 (1990), come si è visto, non era possibile fino ad ora -per via della pluralità dei fattori potenzialmente influenti- indicare una composizione farmaceutica solida ed un relativo procedimento di produzione che superassero i problemi identificati. Per esempio, mentre si sospettava che alcuni eccipienti farmaceutici catalizzassero la decomposizione di principio attivo (Das Gupta et al., vide supra ) secondo una reazione di desaminazione (Won, vide supra), era anche noto che una ulteriore via di decomposizione era costituita da una deiodizzazione concorrente con la prima reazione sotto determinate condizioni. In pratica, per via della molteplice suscettibilità degli ormoni tiroidei, in particolare di T3 o T4 nonché della loro combinazione, nessuna delle forme di somministrazione solide dell’arte anteriore, che erano costituite da compresse, risultava particolarmente soddisfacente.
Durante gli studi svolti neH’ambito della presente invenzione, si è trovato invece, che i noti influssi deleteri di alcuni eccipienti, della luce, deH’umidità, della temperatura, del contatto con ossigeno, del pH ecc. quali fattori degradanti identificati e descritti nella tecnica nota, vengono invece notevolmente diminuiti oppure addirittura esclusi, se si applica un procedimento di fabbricazione della forma di somministrazione che evita la compattazione della preparazione farmaceutica che caratterizza comunemente l’ottenimento di compresse. Senza che la spiegazione teorica come sopra, fornita a titolo tutt’altro che tassativo, ma solamente a fini puramente illustrativi, nell’ambito della presente domanda di Brevetto, possa, in alcun modo, limitare l’ambito di protezione richiesto dalla titolare per il trovato e definito unicamente nelle rivendicazioni allegate, si espone che i risultati ottenuti dagli inventori sembrano indicare che, molto probabilmente, l’effetto degradativo che gli ormoni tiroidei, in particolare T3 e/oT4, subiscono durante lo stress dovuto alla compattazione del semilavorato a dare la compressa finita, porti alla trasformazione almeno parziale dell’ormone tiroideo di partenza in un intermedio che, una volta formato, auto-catalizzi la susseguente decomposizione del principio attivo rimanente contenuto nella tradizionale forma farmaceutica solida, ossia nella compressa.
Difatti, si è trovato che le forme farmaceutiche a somministrazione orale ottenute secondo la presente invenzione sono poi spiccatamente meno suscettibili ai diversi influssi deleteri descritti e discussi nell’arte nota. In particolare, la presente invenzione mette a disposizione composizioni farmaceutiche di ormoni tiroidei, in particolare T3 e/o T4 in capsule, preferibilmente in capsule molli, che oltre ad essere prive di microcontaminazioni probabilmente auto-catalizzanti l’ulteriore decomposizione, comportano anche ulteriori vantaggi quali per esempio l’elevata e la più immediata biodisponibilità del principio attivo in ambiente gastrico e/o intestinale, in quanto il principio attivo è già in forma disciolta/dispersa o comunque non-compattata.
Le tradizionali compresse invece, oltre agli inconvenienti di scarsa stabilità di titolo descritti nella letteratura come sopra, possono dare luogo ad ulteriori problemi in quanto esse, a contatto con i fluidi del lume gastrointestinale, si dissolvono piuttosto lentamente, e la velocità di dissoluzione è largamente influenzata, oltre che dalle condizioni di pH nel lume e dall’assunzione insieme a cibo o a digiuno, anche dalle caratteristiche specifiche delle compresse.
Invece, la forma farmaceutica in capsula, preferibilmente in capsula molle (che può eventualmente essere rivestita con uno strato enterico decomponibile al pH e quindi al punto del tratto gastrointestinale desiderato), che essa sia costituita da un guscio contenente gli ormoni tiroidei, in particolare T3 e/o T4, ed eventuali eccipienti in forma solida (per esempio nel caso delle cosiddette “hard gelatin capsules” o DFC, “dry-filled capsules” come descritte in “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 18<th >edition, edited by Alfonso R. Gennaro, 1990, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania 18042, ISBN 0-912734-04-3, oppure nel caso di SEC, “soft elastic capsules" come descritte in “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 18<th >edition, edited by Alfonso R. Gennaro, 1990, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania 18042, ISBN 0-912734-04-3, anch’esse contenenti formulazioni solide) oppure in un veicolo liquido o semi-liquido, eventualmente assieme ad ulteriori eccipienti (ovvero nel caso -preferito- della SEC, “soft elastic capsule”) permette una rapida cessione del contenuto del guscio, rigido o molle che sia e quindi un immediato rilascio del principio attivo già polverizzato (nel caso di capsule rigidi (DFC) o nel caso di SEC a contenuto solido) oppure già disciolto e/o disperso (nel caso di capsule molli).
Gli strati enterici preferiti nell’ambito della presente invenzione possono essere applicati a tutte le forme di capsule qui descritte e vengono formulati secondo tecniche note in maniera da decomporsi sostanzialmente neH’ambiente dell’intestino tenue che costituisce il principale sito di assorbimento degli ormoni tiroidei.
Oltre a (o in sostituzione di) eventuali strati enterici, le capsule della presente invenzione possono anche esibire ulteriori strati esterni facilitanti l’ingestione, ossia composti da eccipienti riducenti l’attrito tra la capsula e l’esofago del paziente.
I materiali usati per l’ottenimento delle capsule contemplate dalla presente invenzione sono le usuali gelatine (cosiddetto tipo A o B) impiegate nel campo della tecnica farmaceutica oppure metilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa o calcio alginato, anch’essi impiegabili ai stessi fini.
Inoltre, la rigidità delle capsule contemplate dalla presente invenzione può essere regolata, a seconda del tipo di capsula che si intende ottenere, mediante l’impiego di noti plasticizzanti per capsule che sono farmaceuticamente accettabili, quali p.e. alcooli poliìdrossilici, preferibilmente glicerolo, 1 ,2-propilenglicole, soluzioni di sorbitolo/sorbitani, ecc..
Ulteriori ed usuali componenti facoltativi delle capsule contemplate dalla presente invenzioni sono acqua ed agenti conservanti (quali anti-batterici, antimicotici, ecc.), sempre a discrezione del tecnico del ramo.
In particolare, secondo una prima forma di esecuzione preferita della presente invenzione, viene difatti messa a disposizione una capsula rigida (cosiddetta "hard gelatin capsule” di gelatina costituita da due "bossoli” (semicapsule) uniti tra di loro mediante incastro telescopico e contenente gli ormoni tiroidei, preferibilmente T3 e/o T4 oppure i loro rispettivi sali sodici, in forma solida miscelati ad usuali eccipienti farmaceutici sotto forma di polvere, di micropellets oppure di altri microgranuli non-compattati. A seconda delle esigenze, i micropellets o microgranuli possono essere di loro volta micro-encapsulati secondo tecniche note a controllare il rilascio degli ormoni tiroidei in essi contenuti. Per quanto riguarda gli eccipienti solidi utilizzabili in questo contesto, trattasi di diluenti, di tamponi, di leganti o di disintegranti comunemente utilizzati nella tecnica farmaceutica. Per esempio, possono venire utilizzati gli eccipienti usuali impiegati anche per l'ottenimento di compresse. Alcuni esempi preferiti per eccipienti solidi sono i seguenti: fosfato dicalcio biidrato, sodio carbossimetilamido, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio carbossimetilcellulosa, amido di mais, magnesio stearato ecc.
Secondo una seconda forma di esecuzione preferita della presente invenzione viene messa a disposizione una capsula molle (“soft elastic capsule”) contenente gli ormoni tiroidei, preferibilmente T3 e/o T4 oppure i loro rispettivi sali sodici in forma solida miscelati ad usuali eccipienti farmaceutici sotto forma di polvere, di micropellets oppure di altri microgranuli non-compattati. A seconda delle esigenze, i micropellets o microgranuli possono essere di loro volta microencapsulati secondo tecniche note a controllare il rilascio degli ormoni tiroidei in essi contenuti. Per quanto riguarda gli eccipienti solidi utilizzabili in questo contesto, trattasi di diluenti, di leganti o di disintegranti comunemente utilizzati nella tecnica farmaceutica. Per esempio, possono venire utilizzati gli eccipienti usuali per l’ottenimento di compresse. Alcuni esempi preferiti per eccipienti solidi sono i seguenti: fosfato dicalcio biidrato, sodio carbossimetilamido, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio carbossimetilcellulosa, amido di mais, magnesio stearato ecc.
Secondo “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 18<th >edition, edited by Alfonso R. Gennaro, 1990, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania 18042, ISBN 0-912734-04-3, le capsule molli cariche di formulazioni solide secondo la presente invenzione sono ottenibili con le cosidette “Accogel Capsule machines” o macchine “Stern” sviluppate da Lederle. Una ulteriore macchina ed un ulteriore metodo per l’ottenimento di capsule molli cariche di formulazioni solide secondo la presente invenzione sono descritti in US 5,740,660 della Scherer Corp..
Secondo una terza forma di esecuzione, particolarmente preferita della presente invenzione, viene inoltre messa a disposizione una capsula molle (SEC) che è costituita da un guscio in materiale gelatinoso, contenente gli ormoni tiroidei, preferibilmente T3 e/o T4 oppure i loro rispettivi sali sodici, ed eventuali eccipienti in un veicolo liquido o semi-liquido. In particolare la capsula molle contiene una fase interna costituita da un liquido, da un semi-liquido, da una pasta, da una emulsione oppure da una sospensione comprendente il veicolo liquido (o semi-liquido) e gli ormoni tiroidei ed eventuali eccipienti in sospensione o soluzione.
Il processo di fabbricazione preferito della capsula molle come sopra prevede la dissoluzione/sospensione del principio attivo e di eventuali eccipienti nel veicolo liquido o semiliquido che viene poi iniettato all’interno del semilavorato gelatinoso in stato di fusione a dare la capsula finita. In ogni caso, qualsiasi procedimento noto e descritto nella letteratura farmaceutica per l’ottenimento di SEC a contenuto liquido o semi-liquido come per esempio il “Piate Process", il “Rotary Die Process” o l’uso della “Norton Capsule Machine” o della stessa “Accogel Capsule Machine” come da “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 18<th >edition, edited by Alfonso R. Gennaro, 1990, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania 18042, ISBN 0-912734-04-3 è applicabile per l’ottenimento dì capsule molli secondo la presente invenzione comprendenti gli ormoni tiroidei ed eventuali eccipienti in un veicolo liquido o semi-liquido
Si noti, come, nel caso specifico dell’uso di soluzioni di ormoni tiroidei disciolti nel veicolo liquido o semiliquido contenuto all’interno delle capsule molli, questa forma di esecuzione preferita della presente invenzione comporti anche l'ulteriore vantaggio della relativa facilità con la quale vengono poi ottenute unità di dosaggio perfettamente omogenee tra di loro, specialmente se paragonata alla notevole laboriosità della efficiente preparazione di miscele solide perfettamente omogenee. Difatti, le note macchine per la produzione di SEC a contenuto lìquido o semi-liquido permettono il microdosaggio del contenuto (ossia della fase interna) con una precisione tale da contenere la variazione di contenuto da capsula a capsula entro l’uno percento o meno.
Tra gli eccipienti utilizzabili assieme ai veicoli liquidi, sono da nominare tutti gli usuali additivi solidi e farmaceuticamente accettabili che possono essere utilizzati, dispersi o disciolti, per modificare la viscosità del contenuto della capsula o le caratteristiche di rilascio degli ormoni tiroidei dal veicolo. Ulteriori eccipienti aggiungibili al veicolo contenuto all’interno della capsula molle sono conservanti come ad esempio parabeni, preferibilmente metilparaidrossibenzoato o propilparaidrossibenzoato.
Tra i veicoli liquidi o semi-liquidi, sono da nominare, a titolo puramente esemplificativo, glicerolo, etanolo, polietilenglicole (particolarmente con peso molecolare 200-800), glicofurolo (tetraidrofurfurilalcool polietilenglicol etere; Sigma T3396), 1 ,2-propilenglicole, olii farmaceuticamente accettabili, oppure surfattanti nonionici, per esempio polisorbati (polisorbato 20 o 80), o vari Tweens® (ossia monolaurati, monooleati, monopalmitati, monostearati, trioleati o tristearati di poliossietilensorbitano, per esempio Tween® 80, Sigma P1754) o altri veicoli (o loro miscele) comunemente utlilizzati nella tecnica farmaceutica per la formulazione di SEC a contenuto liquido o semi-liquido.
Un esempio preferito per il materiale della capsula è costituito da gelatina (sia quella del tipo A e ottenuta da pelli di maiale mediante trattamento acido, sia quella del tipo B e ottenuta da ossa e pelli animali mediante trattamento alcalino), mentre i plasticizzanti utilizzabili per regolare l’elasticità della capsula, possono essere glicerolo, 1,2-propilenglicole soluzione di sorbitolo/sorbitani 85%, ecc.. Come è noto nella tecnica farmaceutica, il materiale gelatinoso della capsula ed il contenuto liquido o semi-liquido della capsula devono essere compatibili e quindi, per il materiale della capsula, viene preferito l’uso di plasticizzanti che sono anche presenti (magari in percentuali diverse) nel veicolo liquido o semi-liquido, come per esempio il glicerolo.
PARTE SPERIMENTALE
In seguito, vengono dati alcuni esempi di formulazioni secondo la presente invenzione:
I. Capsule rigidi (DFC) a contenuto solido:
Esempio 1 : capsula rigida di gelatina contenente un granulato composto da T4, fosfato dicalcio biidrato, sodio carbossimetilamido, cellulosa microcristallina e magnesio stearato.
Esempio 2: capsula rigida di idrossipropilmetilcellulosa, (+eventuali coloranti) contenente un granulato composto da T3, fosfato di calcio biidrato (CaHP04-2H20), sodio carbossimetilamido, cellulosa microcristallina e magnesio stearato.
Esempio 3: capsula rigida di gelatina, (+eventuali coloranti) contenente un granulato composto da T4, lattosio monoidrato, sodio carbossimetilcellulosa, cellulosa microcristallina e magnesio stearato. Esempio 4: capsula rigida di gelatina, (+eventuali coloranti) contenente un granulato composto da T3 e T4, amido di mais, sodio carbossimetilcellulosa, cellulosa microcristallina e magnesio stearato. II. Capsule molli (SEC) a contenuto solido:
I contenuti solidi di queste capsule possono essere gli stessi che nel caso delle capsule rigidi come sopra.
III. Capsule molli (SEC) a contenuto liquido o semi-liquido:
Le seguenti composizioni e relative percentuali si riferiscono alla capsula intera, ossia guscio morbido e suo contenuto:
Le seguenti composizioni e relative percentuali riportate si riferiscono al contenuto della capsula:
E T
E G P
E T
T
E T
E P
P
E T
G

Claims (16)

  1. RIVENDICAZIONI. 1. Composizione farmaceutica comprendente ormoni tiroidei o loro rispettivi sali in capsula, costituita preferibilmente da gelatina.
  2. 2. Composizione come da rivendicazione 1 in capsula rigida.
  3. 3. Composizione come da rivendicazione 1 in capsula molle.
  4. 4. Composizione come da una delle rivendicazioni 1-3 in cui gli ormoni tiroidei sono scelti da T3 e/o T4 oppure loro rispettivi sali sodici.
  5. 5. Composizione come da una delle rivendicazioni 1-4, in cui la capsula è costituta da gelatina tipo A o gelatina tipo B, oppure da metilcellulosa, idrossipropilcellulosa o calcio alginato.
  6. 6. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2, 4 o 5 in cui la capsula rigida comprende gli ormoni tiroidei in forma solida miscelati ad usuali eccipienti farmaceutici solidi sotto forma di polvere, di micropellets oppure di altri microgranuli noncompattati.
  7. 7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, in cui gli eccipienti farmaceutici sono scelti da fosfato dicalcio biidrato, sodio carbossimetilamido, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio carbossimetilcellulosa, amido di mais, magnesio stearato e conservanti o loro combinazioni.
  8. 8. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 3, 4 o 5 in cui la capsula molle comprende gli ormoni tiroidei in forma solida miscelati ad usuali eccipienti farmaceutici solidi sotto forma di polvere, di micropellets oppure di altri mìcrogranuli noncompattati.
  9. 9. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8, in cui gli eccipienti farmaceutici sono scelti da fosfato dicalcio biidrato, sodio carbossimetilamido, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio carbossimetilcellulosa, amido di mais, magnesio stearato e conservanti o loro combinazioni.
  10. 10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 3, 4 o 5 in cui la capsula molle è costituita da un guscio contenente gli ormoni tiroidei ed eventuali eccipienti in un veicolo liquido o semiliquido.
  11. 11 . Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10 in cui la capsula molle contiene una fase interna costituita da un liquido, da un semi-liquido, da una pasta, da una emulsione oppure da una sospensione comprendente il veicolo liquido e gli ormoni tiroidei ed eventuali eccipienti in sospensione o soluzione.
  12. 12. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11 in cui il veicolo liquido o semi-liquido è scelto da glicerolo, etanolo, polietilenglicole (particolarmente con peso molecolare 200-800), glicofurolo (tetraidrofurfurilalcool polietilenglicol etere; Sigma T3396), 1 ,2-propilenglicole, olii farmaceuticamente accettabili, oppure surfattanti non-ionici, per esempio polisorbati (polisorbato 20 o 80), o vari Tweens® (ossia monolaurati, monooleati, monopalmitati, monostearati, trioleati o tristaerati di poliossietilensorbitano, per esempio Tween® 80, Sigma P1754) o da loro combinazioni.
  13. 13. Composizione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni precedenti avente un rivestimento enterico da consentire il rilascio degli ormoni tirodei nell’intestino tenue.
  14. 14. Composizione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni precedenti avente un rivestimento esterno facilitante l’ingestione.
  15. 15. Composizioni farmaceutiche secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui il materiale costituente la capsula comprende un plasticizzante per regolarne la rigidità.
  16. 16. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 15 in cui il plasticizzante è scelto da glicerolo, 1 ,2-propilenglicole, soluzioni di sorbitolo/sorbitani o loro combinazioni.
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CA2392545A CA2392545C (en) 2001-07-02 2002-06-28 Pharmaceutical formulations for thyroid hormones
DE60207951T DE60207951T2 (de) 2001-07-02 2002-07-02 Pharmazeutische Formulierungen von Thyroidhormonen
EP02014594A EP1291021B1 (en) 2001-07-02 2002-07-02 Pharmaceutical formulations for thyroid hormones
AT02014594T ATE312621T1 (de) 2001-07-02 2002-07-02 Pharmazeutische formulierungen von thyroidhormonen
JP2002193024A JP5105685B2 (ja) 2001-07-02 2002-07-02 甲状腺ホルモンの製薬化
DK02014594T DK1291021T3 (da) 2001-07-02 2002-07-02 Farmaceutiske formuleringer som omfatter thyroideahormoner
ES02014594T ES2254559T3 (es) 2001-07-02 2002-07-02 Formulaciones farmaceuticas de hormonas tiroideas.
US10/188,467 US7723390B2 (en) 2001-07-02 2002-07-02 Pharmaceutical formulations for thyroid hormones

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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7163918B2 (en) * 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US6645526B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-11 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US20030099699A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-29 Hanshew Dwight D. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
ITMI20110713A1 (it) 2011-04-29 2012-10-30 Bracco Imaging Spa Processo per la preparazione di un derivato solfatato di3,5-diiodo-o-[3-iodofenil]-l-tirosina
ITMI20022394A1 (it) 2002-11-13 2004-05-14 Bracco Spa Uso di triiodotironina 3-solfato come farmaco ad attivita' tireomimetica e relative formulazioni farmaceutiche.
ITMI20022777A1 (it) 2002-12-27 2004-06-28 Altergon Sa Formulazioni farmaceutiche per ormoni tiroidei e procedimenti per il loro ottenimento.
EP1762232A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-14 Warner-Lambert Company LLC Liquid filled delivery system, preferably an HPMC capsule filled with glycerol
GB0606212D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-10 Karobio Ab Pharmaceutical compositions
EP2063909B1 (en) * 2006-09-19 2012-10-24 Genzyme Corporation Formulations for therapeutic administration of thyroid stimulating hormone (TSH)
GB0724478D0 (en) * 2007-12-14 2008-01-30 Karobio Ab Pharmaceutical compositions
IT1393524B1 (it) * 2009-01-30 2012-04-27 Altergon Sa Contenitore per uso farmaceutico atto al rilascio quantitativo di una monodose per somministrazione orale di ormoni tiroidei t3 e t4 in soluzione
IT1395454B1 (it) * 2009-03-24 2012-09-21 Altergon Sa Composizioni e forme farmaceutiche per somministrazione orale di ormoni tiroidei in grado di contrastare l'azione di agenti sequestranti nel tratto gastrointestinale
US20120190748A1 (en) * 2009-08-04 2012-07-26 Haren Treasurer Greater utility with thyroid hormone
MX348467B (es) * 2011-04-08 2017-06-13 Bracco Imaging Spa Proceso para la preparación de un derivado sulfatado de 3,5-diiodo-o-[3-iodofenil]-l-tirosina.
ITMI20112066A1 (it) * 2011-11-14 2013-05-15 Altergon Sa Preparazione farmaceutica orale monodose di ormoni tiroidei t3 e t4
DE102013017917A1 (de) * 2013-10-26 2015-04-30 Michael Raschke L-Thyrogal
US9345772B1 (en) 2015-02-27 2016-05-24 Nilesh Parikh Liquid levothyroxine formulations
ES2972665T3 (es) 2015-03-26 2024-06-13 Patheon Softgels Inc Cápsulas liquisoft
EP3297677B1 (en) * 2015-05-19 2023-07-12 Altergon S.a. Liquid pharmaceutical formulations of tetraiodothyronine
ITUB20156821A1 (it) * 2015-12-09 2017-06-09 Altergon Sa CAPSULE DI GELATINA MOLLE A RILASCIO pH INDIPENDENTE
EP3311844A1 (en) 2016-10-18 2018-04-25 Altergon S.A. High-stability packaged solutions of t4 thyroid hormone
JP6942342B2 (ja) * 2016-11-02 2021-09-29 富士カプセル株式会社 ソフトカプセル皮膜
US9782376B1 (en) 2016-12-01 2017-10-10 Fresenius Kabi Usa Llc Levothyroxine liquid formulations
IT201800003615A1 (it) 2018-03-15 2019-09-15 Altergon Sa Formulazioni altamente stabili di ormone tiroideo in capsule molli
US11241382B2 (en) 2019-03-01 2022-02-08 Altergon Sa Administration regimen of compositions of T4 thyroid hormone with high oral absorption
WO2021100063A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Wockhardt Limited Oral film composition comprising levothyroxine

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB876320A (en) 1956-11-08 1961-08-30 Glaxo Lab Ltd Pharmaceutical compositions containing d-3:5-diiodothyronine
US3157574A (en) * 1959-05-01 1964-11-17 Smith Kline French Lab Method of reducing cholesterol levels
US3855406A (en) * 1966-09-02 1974-12-17 Boots Co Ltd Thiaxanthene derivatives useful for treating peptic ulcers
US3808332A (en) * 1969-01-27 1974-04-30 Armour Pharma Pharmaceutical compositions containing the reaction product of a tertiary phosphine with thyroxine
US3851051A (en) * 1970-07-17 1974-11-26 Scherer R Corp Soft gelatin capsule containing high water content fill
DE3629386A1 (de) * 1986-08-29 1988-03-03 Scherer Gmbh R P Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung
US4935243A (en) * 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
DE4026600A1 (de) * 1990-08-23 1992-02-27 Henning Berlin Gmbh Mittel zur tsh-suppression und behandlung von struma
US5225204A (en) * 1991-11-05 1993-07-06 Chen Jivn Ren Stable dosage of levothyroxine sodium and process of production
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
GB2290965A (en) * 1994-07-11 1996-01-17 Therapicon Srl Multiple layer capsules for drugs
WO1996018370A1 (en) * 1994-12-16 1996-06-20 Warner-Lambert Company Process for encapsulation of caplets in a capsule and solid dosage forms obtainable by such process
DE19541128C2 (de) * 1995-10-27 1997-11-27 Henning Berlin Gmbh & Co Stabilisierte schilddrüsenhormonhaltige Arzneimittel
US5635209A (en) * 1995-10-31 1997-06-03 Vintage Pharmaceuticals, Inc. Stabilized composition of levothyroxine sodium medication and method for its production
EP0861073B1 (en) * 1995-11-14 2004-07-28 Abbott GmbH & Co. KG Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same
US6197787B1 (en) * 1997-03-03 2001-03-06 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical formulations containing poorly soluble drug substances
DE19821625C1 (de) * 1998-05-15 2000-01-05 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
US6190696B1 (en) * 1998-06-08 2001-02-20 Pieter J. Groenewoud Stabilized thyroxine medications

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