DE60207951T2 - Pharmazeutische Formulierungen von Thyroidhormonen - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHER BEREICH
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen für Thyroidhormone (Schilddrüsenhormone).
  • STAND DER TECHNIK
  • T3 und T4 sind Thyroidhormone, die für unterschiedliche therapeutische Anwendungen verwendet werden. T3 (Lyothyronin ≡O-(4-hydroxy-3-iodophenyl)-3,5-diiodo-L-Tyrosin) und T4 (Levothyroxin ≡O-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)-3,5-diiodo-L-Tyrosin) als solche oder in Form von Natriumsalzen oder -hydraten sind bestens bekannt und werden durch Synthese und/oder Extraktion aus tierischen Drüsen (z.B.: von Schweinen, usw.) erhalten.
  • Im Speziellen haben diese Thyroidhormone zwei wichtige Funktionen: Sie sind insbesondere an der Entwicklung des zentralen Nervensystems beteiligt und unterstützen bei Erwachsenen die Aufrechterhaltung der metabolischen Homöostasis und beeinflussen praktisch die Funktion aller Organe. Die Konzentrationen der Thyroidhormone im Serum sind durch das Hormon Thyrotropin über ein typisches negatives Feedback-System streng reguliert. Die Behandlung eines Mangels an diesen Hormonen führt durch die Gabe von T3 und T4 (oder ihrer Natriumsalze) zu guten Ergebnissen; die meisten Patienten können mit diesen Hormonen behandelt werden. Insbesondere T3 und T4 werden vor allem zur Behandlung von Hypothyreose verwendet. Hypothyreose ist eine sehr häufige Erkrankung. In den Vereinigten Staaten ist 1 Baby von 4.000–5.000 hypothyreot, während Hyperthyreose bei 0,5–1,3% der Erwachsenen auftritt. Bei Menschen über 60 Jahren steigt die Inzidenz für Hypothyreose bis auf 2,7% bei Männern und 7,1% bei Frauen. Kongenitale Hypothyreose kann zu irreversibler mentaler Retardierung führen. Durch Diagnostizierung im Frühstadium kann dies allerdings verhindert werden. Daher ist das Screening für diese Krankheit für Babies in Nordamerika, Europa und Japan obligatorisch.
  • Zusätzlich zur Behandlung der Hypothyreose kann T4 (Natriumsalz von Levothyroxin) beispielsweise verwendet werden, um die Sekretion von Thyrotropin bei der Behandlung von nicht-endemischem einfachem Struma, chronisch-lymphozytärer Thyreoiditis und Schilddrüsenkrebs zu supprimieren. Das Natriumsalz von Levothyroxin wird auch zusammen mit Antithyroid-Agenzien bei der Behandlung von Thyrotoxikose gegeben, um die Genese von Struma und Hypothyreose zu verhindern. Patienten müssen oftmals die Ersatztherapie mit Thyroidhormonen zeitlebens fortsetzen. Darüber hinaus sollte die Dosierung individuell auf jeden Patienten abgestimmt werden. Im Allgemeinen ist die Anfangsdosierung gering. Die Dosierung wird dann solange graduell erhöht, bis sich anhand der klinischen Bewertung und der Labortests keine optimalere Reaktion auf die verabreichte Menge im behandelten Organismus mehr erreichen lässt. Es wird dann die Dosis beibehalten, die notwendig ist, diese Reaktion aufrechtzuerhalten. Das Alter sowie der Allgemeinzustand des Patienten zusammen mit der Schwere und der Dauer der Symptome der Hypothyreose bestimmen die Initialdosierung und den Zeitraum bis zum Erreichen der letztendlichen Dosierung. Besonders wichtig ist es, die Dosis bei Patienten, die an Mixödemen und kardiovaskulären Erkrankungen leiden, nur ganz allmählich zu erhöhen, um Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Iktus zu verhindern. Aus diesen Gründen werden T3 und T4 sowie ihre Natriumsalze und ihre Kombinationen (Liotrix) immer oral verabreicht, insbesondere in Tablettenform, wodurch es möglich ist, die Supplementierung auf die individuelle Situation des Patienten durch die Kontrolle der Einnahmehäufigkeit und die Wahl der Dosierungseinheiten anzupassen.
  • Eine genaue Dosierung ist äußerst wichtig, da eine Unterdosierung zu einer suboptimalen Reaktion und somit zu Hypothyreose führen würde. Andererseits würde eine Überdosierung schließlich toxische Symptome der Hyperthyreose hervorrufen, wie beispielsweise Herzbeschwerden, Palpitationen oder Arrhythmien. Bei Patienten, die an Koronarerkrankungen leiden, können selbst sehr kleine Dosierungserhöhungen an Levothyroxin gefährlich sein.
  • Genauer gesagt, ist Hyperthyreose ein bekannter Risikofaktor für Osteoporose. Einige Studien lassen in der Tat vermuten, dass eine subklinische Hyperthyreose bei prämenopausalen Frauen, die sich einer Therapie mit Levothyroxin-Natriumsalz unterziehen, mit einem Verlust an Knochengewebe assoziiert ist. Um das Osteoporoserisiko zu minimieren, ist es ratsam, die Dosis soweit wie möglich zu titrieren, bis die geringste wirksame Dosis erreicht ist. Siehe insbesondere Paul, T. et al. „Long-term L-Thyroxine Therapy is associated with decreased Hip-Bone Density in Pre-Menopausal Women", Journal of the American Medical Association, 259: 3137–3141, 1988 und ebenso Kung, A. W. et al. „Bone Mineral Density in Pre-Menopausal Women receiving long-term Physiological Doses of Levothyroxine", Journal of the American Medical Association, 265: 2688–2691, 1991.
  • Gerade wegen der Risiken, die mit Über- oder Unterdosierung nicht nur von Levothyroxin-Natriumsalz, sondern von Thyroidhormonen allgemein assoziiert sind, ist es unbedingt erforderlich, dass Patienten pharmazeutische Produkte erhalten, die bezüglich Titer und Bioverfügbarkeit zuverlässig sind. Eine große Schwierigkeit besteht darin, diese besonders strengen Kriterien zu erfüllen und insbesondere diese dauerhaft beizubehalten.
  • Beispielsweise erhielt die Food and Drug Administration („FDA") in den USA von 1987 bis 1994 58 Berichte zu unterschiedlich abweichenden Erfahrungen im Zusammenhang mit der Potenz (Titer) der Produkte basierend auf oral verabreichtem Levothyroxin-Natrium. In 47 der genannten Berichte wurde vermutet, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen einen niedrigeren Titer hatten als angegeben, wohingegen in 9 Berichten ein höherer Titer als angegeben angenommen wurde. Zwei Berichte bezogen sich auf Inkonsistenzen bezüglich der Schilddrüsenhormonkonzentration im Blut. Vier dieser Berichte führten zur Krankenhauseinweisung, wovon zwei dieser Fälle auf Unter- und die beiden anderen auf Übertitration zurückgeführt wurden. Mehr als die Hälfte der insgesamt 58 Berichte wurden durch Bestimmung der Schilddrüsenfunktion mittels Bluttests gestützt. Unter anderem wurden die folgenden spezifischen Symptome der Hypothyreose aufgeführt: schwere Depression, Müdigkeit, Gewichtszunahme, Verstopfung, Kälteempfindlichkeit, Ödeme und Konzentrationsprobleme. Zu den spezifischen Hyperthyreosesymptomen gehörten auch Vorhofflimmern, Herzklopfen und Schlaflosigkeit.
  • Einige dieser Probleme traten beim Wechsel des pharmazeutischen Produktes auf; verschiedene andere wurden aber auch beobachtet, wenn ein Patient weitere Mengen eines Produktes einnahm, das er schon vorher über längere Zeit mit guten Behandlungsergebnissen eingenommen hatte. Dies deutet darauf hin, dass die verschiedenen Chargen des gleichen Herstellers eine geringe Konsistenz in Bezug auf Stabilität, Titer und Bioverfügbarkeit aufweisen.
  • Während bereits bekannt ist, wie zum Beispiel von Martindale, „The Complete Drug Reference", 1999, The Pharmaceutical Press, Seite 1498, dass Thyroxin im gastrointestinalen Bereich nicht gleichmäßig resorbiert wird – was per se ein großes Problem bei der Formulierung der Dosierungseinheiten mit vorherbestimmbarer und reproduzierbarer Freisetzung darstellt – so scheint es, dass einige der Probleme, die mit der Verabreichung von Thyroidhormonen in Zusammenhang stehen, insbesondere mit T3 und/oder T4 (oder ihren Natriumsalzen), nicht nur mit der Wechselwirkung der verabreichten pharmazeutischen Form mit dem Stoffwechsel des Patienten, sondern auch und vor allem mit der Wechselwirkung des aktiven Wirkstoffes mit den in der verabreichten Dosierungseinheit enthaltenen Hilfssubstanzen assoziiert sind.
  • Vermutlich ist Levothyroxin-Natrium tatsächlich äußerst empfindlich gegenüber pharmazeutischen Trägerstoffen, obwohl diese vorselektiert und umfassend hinsichtlich ihrer Reaktionsträgheit getestet sind. Eine adäquate Formulierung von Levothyroxin-Natrium war daher bislang immer problematisch.
  • Wie beispielsweise diskutiert in Hennessy, J. V. K. et al., „The Equivalency of Two L-Thyroxine Preparations", Annals of Internal Medicine, 102: 770–773, 1985, brachte 1982 ein Hersteller eine Neuformulierung seines auf Levothyroxin-Natrium basierenden Produktes heraus durch einfaches Entfernen zweier inaktiver Inhaltsstoffe und durch Wechseln der physikalischen Form des Farbstoffes. Während einer Studie wurde herausgefunden, dass das auf diese Weise neu formulierte Produkt einen starken Anstieg im Titer zeigte und zwar einfach, weil dieses neue Produkt 100% des deklarierten Inhaltes enthielt, wohingegen das Vorgängerprodukt nur 78% des Wertes erreichte (Stoffer, S. S. and W. E. Szpunar, „Potency of Levothyroxine Products", Journal of the American Medical Association, 251: 635–636, 1984). Andererseits ergab sich während einer anderen Studie, dass der Gehalt an Levothyroxin der alten Formulierung rund 70% des deklarierten Wertes erreichte (Fish, L. H. et al., „Replacement Dose, Metabolism and Bioavailability of Levothyroxine in the treatment of Hypothyroidism; Role of Triiodothyronine in Pituitary Feedback in Humans", The New England Journal of Medicine, 316: 764–770, 1987). Offensichtlich ging in Bezug auf das mögliche Auftreten von klinischen Problemen mit diesem Titeranstieg ein ernsthaftes Risiko einher.
  • Es wurden dann weitere Versuche unternommen, die Formulierungen von Levothyroxin enthaltenden pharmazeutischen Produkten zu verändern, um stabile Zubereitungen zu erhalten. In einer 1991 durchgeführten Studie (Das Gupta, V. et al., „Effect of Excipients on the Stability of Levothyroxine Sodium Tablets", Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 15: 331–336, 1990), zeigten Tabletten mit Levothyroxin-Natrium des gleichen Herstellers, jedoch ausgewählt aus verschiedenen Produktionschargen, Abweichungen in ihren Chromatogrammen, was auf die Verwendung unterschiedlicher Trägerstoffe bei der Tablettenherstellung schließen ließ.
  • Seit die US Pharmacopeial Convention 1982 den Standard für einen HPLC-Assay zum Nachweis der Stabilität für die Qualitätskontrolle Thyroidhormone enthaltender pharmazeutischer Produkte, insbesondere T3 und T4 (Garnick, R. I. et al., „Stability Indicating High-Pressure Liquid Chromatographic Method for Quality Control of Sodium Liothyronine and Sodium Levothyroxine in Tablet Formulations" in „Hormone Drugs", J. L. Gueriguian, E. D. Bransome and A. S. Outschoom editors, United States Pharmacopeial Convention, Seite 504–516, Rockville, 1982) einführte, wurden und werden immer noch oftmals verschiedene Produkte aufgrund der von der FDA erhobenen Einwände zurückgerufen.
  • All diese Stabilitätsprobleme, die umfassend dokumentiert und immer wieder von der FDA in den Vereinigten Staaten diskutiert werden, lassen den Rückschluss zu, dass die aktuelle Haltbarkeitszeit von zwei Jahren unter Berücksichtigung des beschleunigten Zerfalls, dem der aktive Inhaltsstoff scheinbar unterliegt, keinen geeigneten Zeitraum darstellt. Beispielsweise ist Levothyroxin nicht stabil wenn es Licht, hohen Temperaturen, Luft- und Luftfeuchtigkeit ausgesetzt ist (Won, C. M. „Kinetics of Degradation of Levothyroxine in Aqueous Solution and in Solid State", Pharmaceutical Research, 9: 131–137, 1992). Während einer weiteren Studie stellte sich darüber hinaus heraus, dass einige der Trägerstoffe, die zusammen mit Levothyroxin-Natrium verwendet werden, wiederum als Katalysatoren eines beschleunigten Abbaus wirken (Das Gupta, V. et al., „Effect of Excipients on the Stability of Levothyroxine Sodium Tablets", Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 15: 331–336, 1990). Die Kinetik des Zerfalls von Levothyroxin-Natrium ist zudem komplex. Studien zur Stabilität lassen vermuten, dass Levothyroxin-Natrium ein zweistufiges Zerfallsprofil der ersten Ordnung mit einer anfänglich hohen Zerfallsrate zeigt, gefolgt von einer niedrigeren Zerfallsrate (Won, C. M. „Kinetics of Degradation of Levothyroxine in Aqueous Solution and in Solid State", Pharmaceutical Research, 9: 131–137, 1992). Die anfängliche Zerfallsrate ist abhängig von der Temperatur. Um diesen anfänglichen Zerfall zu kompensieren, setzen manche Hersteller eine Überdosierung des aktiven Wirkstoffes in ihren Formulierungen ein und verursachen damit unter anderem gelegentliche Übertitrationen.
  • Schließlich bleibt unbestritten, dass Thyroidhormone, insbesondere T3, T4 und ihre Kombinationen, eine wichtige Behandlungsform in vielen Fällen darstellen, in denen noch kein akzeptables Ersatzmedikament verfügbar ist. Aufgrund des strengen therapeutischen Index, dem die Dosierung der Schilddrüsenhormone unterzogen wird, ist es besonders wichtig, dass die Menge an verfügbarem aktivem Agens unbedingt zuverlässig in der gegebenen pharmazeutischen Dosierungseinheit vorliegt. Selbst geringe Abweichungen in der tatsächlich verfügbaren Menge des aktiven Wirkstoffes können sowohl die Sicherheit bei der Anwendung als auch die Wirksamkeit beeinflussen. Patienten, die übertitrierte Dosierungseinheiten erhalten, tragen das Risiko für Angina pectoris, Tachykardie oder Arrhythmien. Auch liegen Beweise für die Entstehung von Osteoporose verursacht durch eine Überdosierung vor. Im Gegensatz dazu sind untertitrierte Dosierungseinheiten nicht effektiv bei der Bekämpfung der Symptome der Hypothyreose oder der Sekundäreffekte.
  • Bekannt ist außerdem, dass Levothyroxin-Natrium unter Einfluss von Umweltfaktoren und ebenso in Gegenwart einiger häufig verwendeter pharmazeutischer Trägerstoffe instabil ist. Wie oben ausgeführt, scheinen bei den derzeitig auf dem Markt verfügbaren Formulierungen diese Probleme nicht gelöst zu sein, da sich bei den aktuellen auf Levothyroxin-Natrium basierenden Produkten, die oral verabreicht werden, die Titer bereits vor Ablauf ihres auf der Packung vermerkten Haltbarkeitsdatums verändern, oder weil die Titer unter den Chargen variieren und somit auch von Packung zu Packung unterschiedlich ausfallen. Da die Behandlung oftmals über mehrere Jahrzehnte durchgeführt wird, stellen diese genannten Abweichungen ein hohes Risiko in Bezug auf Produktsicherheit und Wirksamkeit dar.
  • Daher ist zumindest seit 1982 die Notwendigkeit bekannt, pharmazeutische Formulierungen herzustellen, die für die bevorzugte orale Verabreichung von Thyroidhormonen, insbesondere von T3 oder T4 und Kombinationen davon, bezüglich Titer und Bioverfügbarkeit zuverlässig sind. Im Speziellen bestand bereits seit langer Zeit die Notwendigkeit pharmazeutische Formulierungen für die bevorzugte orale Einnahme von Thyroidhormonen, insbesondere T3 oder T4 und Kombinationen davon, bereitzustellen, welche über die Zeit stabil, d.h. über einen Haltbarkeitszeitraum von mindestens zwei Jahren wirksam bleiben. Darüber hinaus ist es erforderlich, pharmazeutische Formulierungen für die Verabreichung von Thyroidhormonen, insbesondere T3 oder T4 und Kombinationen davon, verfügbar zu machen, welche eine genaue einheitliche Dosierung ermöglichen und zwar nicht nur unabhängig von der Herstellungscharge, sondern vorzugsweise auch innerhalb der pharmazeutischen Dosierungseinheit selbst.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es demzufolge diesen und weiteren Anforderungen gerecht zu werden, die anhand der folgenden detaillierten Beschreibung noch offensichtlicher werden.
  • ZUSAMMENFASSUNG
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde erfunden, dass die Nachteile des gegenwärtigen Stands der Technik durch die Bereitstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, wie in Anspruch 1 definiert, beseitigt werden können.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Insbesondere wurde erfunden, dass die hierin beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung in „weichen Kapseln" oder in schluckbaren (d.h. Tabletten- oder Kapselform) einheitlichen Weichgelmatrices, enthaltend die Thyroidhormone, vorzugsweise T3 und/oder T4, mehrere Vorteile in Bezug auf die übliche Verabreichung von bekannten pharmazeutischen Formulierungen bieten.
  • Während der Zerfall von Schilddrüsenhormonen in traditionellen Festformulierungen zur Verabreichung schon über längere Zeit und von verschiedenen Autoren untersucht wurde, siehe besonders Richheimer, S. L, & Amer, T. M. „Stability-indicating assay, dissolution and content uniformity of sodium levothyroxine in tablets", Journal of Pharmaceutical Sciences 72 (11), 1349–1351, Brower, J. F. Tolier, D. Y. & Reepmayer J. C. „Determination of sodium levothyroxine in bulk, tablet and injection formulations by high-performance liquid chromatography", Journal of Pharmaceutical Sciences 73 (9), 1315–1317, Chong Min Wong, „Kinetics of Degradation of Levothyroxine in Aqueous Solution and in Solid State", Pharmaceutical Research, Vol. 9, No. 1, 1992, 131–137 und Das Gupta et al. „Effect of excipients on the stability of Levothyroxine Sodium Tablets", Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 15, 331–336 (1990), war es, wie zuvor erwähnt, bis jetzt wegen der Vielzahl der potenziell Einfluss nehmenden Faktoren nicht möglich, eine feste pharmazeutische Zusammensetzung und Methode für die Herstellung dieser Hormone anzugeben, bei der die erwähnten Probleme nicht auftreten. Während beispielsweise angenommen werden konnte, dass einige pharmazeutische Trägerstoffe den Zerfall des aktiven Wirkstoffes entsprechend der Desaminierungsreaktion (Won, siehe oben) katalysieren (Das Gupta et al., siehe oben), war auch bereits bekannt, dass ein anderer Stoffwechselweg (Pathway) für den Zerfall in Form einer Dejodierung besteht, der mit der ersten Reaktion unter den gegebenen Umständen konkurriert. Aufgrund der vielfältigen Sensitivität der Thyroidhormone, insbesondere von T3 oder T4 und Kombinationen davon, war keine der festen Verabreichungsformen, bestehend aus Tabletten, gemäß dem aktuellen Stand der Technik in der Praxis besonders zufrieden stellend.
  • Während der Durchführung der Forschungsarbeit für die vorliegende Erfindung wurde erfunden, dass die genannten bekannten negativen Effekte von einigen Trägerstoffen, von Lichteinwirkung, Luftfeuchtigkeit, Temperatur, Kontakt mit Sauerstoff, pH-Wert usw., welche als Zerfallsfaktoren identifiziert und gemäß dem Stand der Technik beschrieben sind, deutlich verringert oder sogar beträchtlich reduziert werden, wenn stattdessen eine Herstellungsmethode für eine Verabreichungsform angewandt wird, bei welcher die Kompaktierung der pharmazeutischen Formulierung, wie es typischerweise charakteristisch für die Tablettenherstellung ist, vermieden wird. Die theoretische Erklärung, wie zuvor beschrieben, wird in der vorliegenden Patentanmeldung ohne bindende Absicht, sondern nur zu Zwecken der Veranschaulichung durch den Anmelder für die vorliegende Erfindung, nur wie in den beiliegenden Ansprüchen definiert, gegeben; es wird berichtet, dass die Ergebnisse, die die Erfinder erzielt haben offensichtlich und sehr wahrscheinlich darauf hindeuten, dass der Zerfallseffekt, dem die Thyroidhormone, insbesondere T3 und/oder T4, während der Belastung, verursacht durch die Kompaktierungsphase des halbfertigen Produkts zum Erhalt des Endprodukts unterliegen, zumindest zu einer teilweisen Umwandlung der anfänglichen Thyroidhormone in ein Zwischenprodukt führt, welches, sobald es gebildet ist, die nachfolgende Zersetzung des verbleibenden aktiven Wirkstoffes, der in der traditionellen festen pharmazeutischen Formulierung, d.h. in Tabletten, enthalten ist, selbst katalysiert. Tatsächlich wurde erfunden, dass die pharmazeutischen Formulierungen für die orale Verabreichung, die gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wurden, dann eindeutig weniger empfindlich gegenüber den zahlreichen gemäß dem derzeitigen Stand der Technik beschriebenen und diskutierten Zerfallseinflüssen sind. Im Speziellen liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die hierin beschrieben werden und auf Thyroidhormonen, insbesondere T3 und/oder T4, basieren, in weichen Kapseln oder in schluckbaren (d.h. Tabletten- oder Kapselform) einheitlichen Weichgelmatrices, welche, außer dass sie frei von Mikrokontaminationen sind, die den weiteren Zerfall selbst katalysieren könnten, auch zusätzliche Vorteile bieten, wie beispielsweise hohe und raschere Bioverfügbarkeit des aktiven Wirkstoffes im Magen- und/oder Darmbereich, da der genannte Wirkstoff bereits in gelöster/dispergierter Form vorliegt oder sowieso nicht kompaktiert ist.
  • Andererseits können traditionelle Tabletten zusätzlich zu den Nachteilen, wie die in der oben erwähnten Literatur beschriebene geringe Titerstabilität, auch noch zu weiteren Problemen führen, denn wenn sie in Kontakt mit der Flüssigkeit im Gastrointestinallumen kommen, lösen sie sich recht langsam auf, wodurch die Auflösungsgeschwindigkeit, welche sowieso bereits durch den pH-Wert im Lumen und die Einnahme mit oder ohne Nahrungsmittel und ebenso durch die spezifischen Charakteristika der Tabletten beeinträchtigt ist, noch weiter herabgesetzt wird.
  • Die hierin beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen in einer schluckbaren einheitlichen Weichgelmatrix oder in einer weichen Kapsel (welche mit einer magenresistenten Schicht (Coating) überzogen sein kann, die nicht aufgrund des pH-Wertes zerfällt, d.h. erst in dem gewünschten Bereich des Gastrointestinaltrakts), enthaltend ein flüssiges, oder halbflüssiges Vehikel (Trägerstoff), möglicherweise zusammen mit zusätzlichen Trägerstoffen (d.h. in dem – bevorzugten – Fall von SEC; „Soft Elastic Capsule" (= weiche elastische Kapsel)), oder (gemäß einer weiteren Ausführungsform) im Fall der pharmazeutischen Formulierung bestehend aus einer schluckbaren (d.h. Tabletten- oder Kapselform) einheitlichen Weichgelmatrix, in welcher die genannte schluckbare Weichgelmatrix sowohl die Thyroidhormone als auch mögliche Trägerstoffe und/oder Weichmacher enthält, ermöglichen eine rasche Freisetzung des Inhaltes der Matrixhülle und somit folglich auch eine schnelle Freisetzung des aktiven Wirkstoffes, der bereits gelöst und/oder dispergiert (im Fall der weichen Kapsel oder den einheitlichen Weichgelmatrices) vorliegt.
  • Die magenresistenten Schichten, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt werden, können für alle Kapselformen oder hierin beschriebenen schluckbaren einheitlichen Weichgelmatrices verwendet werden; formuliert werden sie gemäß bekannter Techniken, sodass sie im Dünndarmbereich, dem Hauptort, an dem Thyroidhormone resorbiert werden, zerfallen.
  • Außer (oder anstelle) mit möglichen magenresistenten Schichten können die erfindungsgemäßen Kapseln oder schluckbaren einheitlichen Weichgelmatrices mit zusätzlichen äußeren Schichten überzogen sein, welche die Einnahme erleichtern, d.h. sie bestehen aus Trägerstoffen, die die Reibung zwischen der Kapsel und dem Ösophagus des Patienten mindern.
  • Die verwendeten Materialien zum Erhalt der erfindungsgemäßen Kapseln oder schluckbaren einheitlichen Weichgelmatrices sind in der Pharmazeutik häufig verwendete Gelatinen (sogenannte A- und B-Typen).
  • Darüber hinaus lässt sich die Festigkeit der erfindungsgemäßen Kapseln oder schluckbaren einheitlichen Weichgelmatrices entsprechend dem Typ der Kapsel oder schluckbaren Weichgelmatrix kontrollieren, welche mithilfe von bekannten pharmazeutisch akzeptablen Weichmachern für Kapseln, wie beispielsweise Polyhydroxylalkohole, vorzugsweise Glycerin, 1,2-Propylenglycol, Lösungen von Sorbit/Sorbitanen usw. erhalten werden soll.
  • Weitere übliche optionale Komponenten der erfindungsgemäßen Kapseln oder schluckbaren einheitlichen Weichgelmatrices sind Wasser und Konservierungsstoffe (wie beispielsweise antibakterielle Agenzien, antimykotische Agenzien, usw.), entsprechend der Wahl des Fachmannes.
  • Gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, welche besonders bevorzugt wird, besteht auch die Möglichkeit zur Herstellung einer weichen Kapsel (SEC), wie hierin beschrieben, umfassend eine Hülle aus Gelatinematerial, welches die Thyroidhormone, vorzugsweise T3 und/oder T4 oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, insbesondere ihre Natriumsalze, und mögliche Trägerstoffe in einem flüssigen oder halbflüssigen Vehikel enthält. Insbesondere enthält genannte weiche Kapsel eine innere Phase bestehend aus einer Flüssigkeit, einem halbflüssigen Stoff, einer Paste, einem Gel, einer Emulsion oder einer Suspension beinhaltend das flüssige (oder halbflüssige) Vehikel und die Thyroidhormone zusammen mit möglichen Trägerstoffen in Suspension oder Lösung.
  • Das bevorzugte Herstellungsverfahren für die weiche Kapsel, wie oben beschrieben, bietet die Lösung/Suspension des aktiven Wirkstoffes und möglicher Trägerstoffe in dem flüssigen oder halbflüssigen Vehikel zur Bildung einer inneren Phase, die dann in das geschmolzene halbfertige Produkt injiziert wird, um so die Kapsel als Endprodukt zu erhalten. Jede der bekannten Methoden, die in der pharmazeutischen Literatur zum Erhalt von SEC mit flüssigem oder halbflüssigem Inhalt beschrieben ist, wie beispielsweise „Plate Process", „Rotary Die Process" oder die Verwendung der „Norton Capsule Machine" oder der „Accogel Capsule Machine", wie beschieben in „Remington's Pharmaceutical Sciences", 18th edition, herausgegeben von Alfonso R. Gennaro, 1990, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania 18042, ISBN 0-912734-04-3, ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen weichen Kapseln beinhaltend Thyroidhormone und mögliche Trägerstoffe in einem flüssigen oder halbflüssigen Vehikel anwendbar.
  • Zu beachten ist, dass in dem spezifischen Fall, in dem die Verwendung von Lösungen von Thyroidhormonen gelöst in dem flüssigen oder halbflüssigen Vehikel, das in der weichen Kapsel enthalten ist, geboten wird, diese erfindungsgemäße bevorzugte Ausführungsform auch einen weiteren Vorteil mit sich bringt, d.h. für den Fall, in dem Dosiseinheiten erhalten werden, welche untereinander absolut homogen sind, besonders im Vergleich zu sehr arbeitsaufwendigen Methoden zur Herstellung absolut homogener fester Mischungen. Die für die Produktion von SEC mit flüssigem oder halbflüssigem Inhalt verwendeten Maschinen ermöglichen die Mikrodosierung des Inhalts (d.h. der inneren Phase) mit einer derartigen Präzision, dass die Abweichungen bezogen auf den Inhalt von Kapsel zu Kapsel innerhalb eines Prozentes oder darunter liegen.
  • Unter den Trägerstoffen, die zusammen mit dem flüssigen Vehikel verwendet werden können, kann man alle bekannten pharmazeutisch akzeptablen festen Additive nennen, die dispergiert oder gelöst verwendet werden können, um die Viskosität des Kapselinhaltes oder des Freisetzungsprofils der Thyroidhormone aus dem Vehikel zu beeinflussen. Weitere Trägerstoffe, die dem in der weichen Kapsel enthaltenen Vehikel beigegeben werden können, sind Konservierungsstoffe, wie Parabene, vorzugsweise Methylparahydroxybenzoat, Ethylparahydroxybenzoat oder Propylparahydroxybenzoat oder deren Salze.
  • Unter den flüssigen oder halbflüssigen Vehikeln sind zu nennen Glycerin und Ethanol (oder Mischungen daraus), welche üblicherweise in der Pharmazeutik zur Herstellung von SEC mit flüssigem oder halbflüssigem Inhalt verwendet werden.
  • Ein bevorzugtes Beispiel für das Kapselmaterial ist Gelatine (sowohl Typ A aus Schweinehaut, Tierknochen oder Fisch, erhalten durch Säurebehandlung als auch Typ B, erhalten aus Tierknochen und Häuten durch Alkalibehandlung), wohingegen als Weichmacher, die zur Kontrolle der Elastizität der Kapsel eingesetzt werden Glycerin, 1,2-Propylenglycol, 85%ige Lösung von Sorbit/Sorbitanen, usw. verwendet werden können. Wie im pharmazeutischen Bereich bekannt, müssen das Gelatinematerial und der flüssige oder halbflüssige Inhalt der Kapsel kompatibel sein. Daher werden in Bezug auf das Kapselmaterial bevorzugt Weichmacher verwendet, die auch (möglicherweise in unterschiedlichem prozentualem Anteil) in dem flüssigen oder halbflüssigen Vehikel vorkommen, wie zum Beispiel Glycerin. Unter den möglichen Formulierungen gemäß der ersten erfindungsgemäßen Ausführungsform werden SEC-Kapseln, enthaltend Thyroidhormone oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, insbesondere ihre Natriumsalze in einem flüssigen oder halbflüssigen Vehikel, bestehend aus Ethanol oder Glycerin oder einer Mischung aus Ethanol und Glycerin und möglichen Trägerstoffen in Suspension oder Lösung besonders bevorzugt.
  • Gemäß einer ersten bevorzugten Formulierung, enthalten in der ersten erfindungsgemäßen Ausführungsform, wird eine SEC-Kapsel beinhaltend eine flüssige oder halbflüssige innere Phase, umfassend Thyroidhormone oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, insbesondere ihre Natriumsalze, in einem flüssigen oder halbflüssigen Vehikel bestehend aus Ethanol oder Glycerin oder einer Mischung aus Ethanol und Glycerin bereitgestellt.
  • Gemäß einer zweiten bevorzugten Formulierung, enthalten in der ersten erfindungsgemäßen Ausführungsform, wird eine SEC-Kapsel beinhaltend eine innere Phase, bestehend aus einer Paste oder einem Gel, umfassend Gelatine und Thyroidhormone oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, insbesondere ihre Natriumsalze, in einem flüssigen oder halbflüssigen Vehikel bestehend aus Ethanol oder Glycerin oder einer Mischung aus Ethanol und Glycerin bereitgestellt.
  • Gemäß einer zweiten erfindungsgemäßen Ausführungsform werden schluckbare (d.h. in Tabletten- oder Kapselform) einheitliche Weichgelmatrices, wie hierin beschrieben, bereitgestellt, in welchen die genannte Weichgelmatrix sowohl die Thyroidhormone, insbesondere T3 und/oder T4 oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, insbesondere ihre jeweiligen Natriumsalze und mögliche Trägerstoffe und/oder Weichmacher enthält. Entsprechend bestehen diese schluckbaren einheitlichen Weichgelmatrices der Erfindung aus einer einzigen Phase und werden daher (außer für mögliche externe Zusatzschichten, wie magenresistente Schichten oder Schichten, die das Schlucken erleichtern) nicht mit einer äußeren Schale bereitgestellt, die vom Volumen der Weichgelmatrix unterschieden werden kann. In der Pharmazeutik und/oder Lebensmitteltechnologie sind Methoden zur Herstellung einheitlicher Weichgelmatrices verfügbar.
  • Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren der genannten schluckbaren einheitlichen Weichgelmatrix umfasst die Auflösung/Suspension des aktiven Inhaltsstoffes und der letztendlichen Trägerstoffe und/oder Weichmacher in einem flüssigen Vehikel (vorzugsweise ausgewählt unter Glycerin oder Glycerin/Ethanol-Mischungen), welches dann durch die Zugabe von Gelatine (oder einer Vehikel/Gelatine-Vormischung mit hohem Gelatinegehalt) geliert wird, um eine Gelmasse zu erhalten, aus welcher die letztendlichen tabletten- oder kapselförmigen Matrizes erhalten werden, bevorzugt durch Hitzeschmelzen und anschließendes Formen, z.B. Injection Molding (Spritzguss). Ein weiteres vorteilhaftes Charakteristikum der so erhaltenen genannten schluckbaren einheitlichen Weichgelmatrices ergibt sich aus der Tatsache, dass diese vom Patienten selbst entsprechend dem Rat des Arztes geteilt werden können – zumindest im Fall der Matrizes, die nicht mit einer magenresistenten Schicht oder ähnlichem überzogen sind – (z.B. halbiert oder gedrittelt), um so eine weitere Feinanpassung der täglichen Dosis über die vom pharmazeutischen Hersteller hinaus gebotenen Standarddosierungseinheiten zu ermöglichen. Wie bereits zuvor ausgeführt, ist die Herstellung von absolut homogenen Dosierungseinheiten in allen Fällen, in denen Lösungen des/der aktiven Inhaltstoffe(s) zum Gewinnen der Gelmatrix verwendet werden, besonders einfach.
  • Bei den optionalen Trägerstoffen, die möglicherweise bei der Herstellung der schluckbaren einheitlichen Weichgelmatrix hilfreich sind, sollten auch die „üblichen" pharmazeutisch akzeptablen Komponenten genannt werden, wie z.B. feste Additive, die als Verdickungsmittel wirken und vor oder während der Gelierung der Matrix in dem flüssigen Vehikel gelöst oder dispergiert werden, und/oder Konservierungsstoffe, wie beispielsweise Parabene, vorzugsweise Methylparahydroxybenzoat, Ethylparaethylparahydroxybenzoat oder Propylparahydroxybenzoat oder ihre Salze.
  • Die Vehikel werden ausgewählt unter Glycerin, Ethanol oder Mischungen daraus; besonders bevorzugt werden Glycerin und Glycerin/Ethanol-Mischungen. Als Beispiele für Gelatine, die den Erfindungsgedanken nicht einschränken, werden wieder die Typen A oder B bevorzugt, während Weichmacher (wie Sorbitol/Sorbitane oder Glycerin) zugegeben werden können, um die Elastizität des Weichgels zu verändern, ausschließlich für den Fall, dass die bereits erwähnten Vehikel und/oder Trägerstoffe zum Erreichen des gewünschten Ergebnisses nicht ausreichen.
  • Insbesondere werden auch im Fall der schluckbaren einheitlichen Weichgelmatrices Substanzen, die mehrere Funktionen übernehmen können, wie z.B. Glycerin (agiert als Vehikel und/oder Weichmacher) besonders bevorzugt.
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • Im Folgenden werden einige Beispiele für erfindungsgemäße Formulierungen aufgeführt:
    • I. Weiche Kapseln (SEC) mit flüssiger, halbflüssiger, pasten- oder gelähnlicher innerer Phase: Die folgenden Zusammensetzungen und Prozentzahlen sind auf die gesamte getrocknete Kapsel, d.h. weiche Schale und Inhalt bezogen.
      Figure 00130001
      Figure 00140001
      Figure 00150001
      Die folgenden Zusammensetzungen und Prozentzahlen sind auf die in die SEC-Kapseln injizierte innere Phase bezogen:
      Figure 00160001
      Figure 00170001
    • II. Die folgenden Zusammensetzungen und Prozentzahlen sind auf die erfindungsgemäßen schluckbaren einheitlichen Weichgelmatrices in getrocknetem Zustand bezogen.
      Figure 00170002

Claims (10)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Thyroidhormone oder deren Salze in weichen elastischen Kapseln, bestehend aus einer Hülle aus Gelatinematerial und enthaltend eine flüssige oder halbflüssige innere Phase, oder in Form von einheitlichen Weichgelmatrices aus Gelatine, die geschluckt werden können, bei denen die innere Phase der weichen elastischen Kapsel und der schluckbaren einheitlichen Weichgelmatrix Ethanol, Glycerin oder Mischungen davon umfasst.
  2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in welcher Thyroidhormone ausgewählt werden unter T3 und/oder T4 oder deren Natriumsalzen.
  3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei genannte Kapsel oder schluckbare einheitliche Weichgelmatrix aus Gelatine vom Typ A oder B besteht.
  4. Weiche elastische Kapsel gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–3, wobei die genannte flüssige oder halbflüssige innere Phase einen Trägerstoff bestehend aus Ethanol, Glycerin oder einer Mischung davon umfasst.
  5. Weiche elastische Kapsel gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–3, wobei die genannte weiche elastische Kapsel eine innere Phase umfasst, bestehend aus einer Paste oder einem Gel umfassend Gelatine und einen flüssigen oder halbflüssigen Trägerstoff enthaltend Ethanol, Glycerin oder eine Mischung davon.
  6. Schluckbare einheitliche Weichgel-Matrix gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–3 umfassend eine Mischung aus Glycerin/Ethanol.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorherigen Ansprüche mit einem magenresistenten Coating, welches die Freisetzung von Thyroidhormonen im Dünndarm ermöglicht.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorherigen Ansprüche mit einem äußeren Coating, welches die Einnahme erleichtert.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Material, aus dem die Kapsel oder die schluckbare einheitliche Weichgelmatrix besteht, einen Weichmacher zur Kontrolle von deren Festigkeit umfaßt.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei der genannte Weichmacher ausgewählt wird unter Glycerin, 1,2-Propylenglycol, Lösungen von Sorbitol/Sorbitanen oder Kombinationen davon.
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