DE3100191C2

DE3100191C2 -

Info

Publication number: DE3100191C2
Application number: DE3100191A
Authority: DE
Inventors: James Michael Dunn; John Francis Shreveport La. Us Lampard
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Boots Co PLC
Priority date: 1980-01-11
Filing date: 1981-01-07
Publication date: 1988-09-01
Also published as: IT1221041B; FI76927C; CA1140466A; AU542824B2; AT374681B; CH646604A5; LU83052A1; AU6597681A; ZA81136B; GR73843B; ES8301629A1; NZ195933A; BE886998A; FR2473308A1; NO156153B; NL8100037A; IN151913B; DK6181A; FI810056L; JPS56103110A

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung bzw. ein Arzneimittel in Tablettenform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung sowie ein Verfahren zu ihrer bzw. seiner Herstellung.

Die Erfindung ist besonders geeignet für Tabletten, die antiinflammatorische Mittel, wie Acetylsalicylsäure (nachfolgend abgekürzt auch als ASA bezeichnet), Indomethacin, Fenoprofen, Naproxen, Ibuprofen oder Flurbiprofen, enthalten und beispielsweise zur Behandlung von Rheumatoid und Osteoarthritis verwendet werden. Bei der Behandlung dieser Erkrankungen ist es erforderlich, die therapeutischen Wirkstoffe während langer Zeitdauern zu verabreichen. Es ist bekannt, daß die Verwendung von Acetylsalicylsäure (Aspirin) in der Langzeittherapie zu unerwünschten Nebeneffekten führen kann, wobei viele Versuche unternommen worden sind, diese Nebenwirkungen zu verringern.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin, pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel in Tablettenform anzugeben, die bei oraler Verabreichung eine verzögerte Zersetzung der Tablette, eine verzögerte Auflösungszeit für den aktiven therapeutischen Wirkstoff und länger anhaltende Blutspiegel des therapeutischen Wirkstoffs in dem Patienten ermöglichen. Es hat sich gezeigt, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß dadurch gelöst werden kann, daß man die relativen Mengen des therapeutischen Wirkstoffs, eines die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels und eines Tabletten-Sprengmittels in bestimmter Weise aufeinander abstimmt.

Gegenstand der Erfindung ist daher die pharmazeutische Zubereitung gemäß Hauptanspruch. Die Unteransprüche betreffen besonders bevorzugte Ausführungsformen dieses Erfindungsgegenstandes sowie ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung.

Gegenstand der Erfindung ist somit eine pharmazeutische Zubereitung in Tablettenform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine wirksame Menge eines oral wirksamen therapeutischen Wirkstoffs, 0,8 bis 1,6 Gew.-% eines die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels und 1,0 bis 7,5 Gew.-% eines Tabletten-Sprengmittels bzw. eines die Erosion der Tablette fördernden Mittels enthält, wobei die relativen Mengen der Bestandteile derart aufeinander abgestimmt sind, daß der nach der Gleichung I

worin
CFfür den Kritikalitätsfaktor, CAfür die Menge des therapeutischen Wirkstoffs pro Tablette in Milligramm dividiert durch die Menge des die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels pro Tablette in Milligramm und CSfür die Menge des Tabletten-Sprengmittels pro Tablette in Milligramm dividiert durch die Menge des die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels pro Tablette in Milligramm stehen,

berechnete Kritikalitätsfaktor im Bereich von 20 bis 450 liegt.

Sämtliche angegebenen Prozentsätze sind Gewichtsprozentsätze, die auf das Gesamtgewicht der Tablette bezogen sind. Die bevorzugte Menge des Mittels zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung liegt im Bereich von 1,15 bis 1,6 Gew.-%, während das Tabletten-Sprengmittel vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 5 Gew.-% eingesetzt wird.

Der Kritikalitätsfaktor liegt vorzugsweise oberhalb 50 und noch bevorzugter im Bereich von 80 bis 330 und am bevorzugtesten im Bereich von 210 bis 330.

Das bevorzugte Mittel zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung ist Celluloseacetat-phthalat. Andere geeignete Mittel zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung umfassen die in der US-PS 21 96 768 beschriebenen Celluloseacetat-Derivate, Schellack, Zein, Acrylharze, Äthylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose- phthalat, Sandarak und modifizierten Schellack.

Das bevorzugte Tabletten-Sprengmittel ist Maisstärke. Andere geeignete Tabletten-Sprengmittel sind Reisstärke, Kartoffelstärke und andere äquivalente Pflanzenstärken, modifizierte Stärken und Stärkederivate, Cellulosederivate und modifizierte Cellulose oder Derivate davon, beispielsweise Methylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose, Alginsäure und Alginate, Bentonit, Veagum, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Ionenaustauscherharze und Gummen, beispielsweise Agar oder Guar.

Die erfindungsgemäßen Acetylsalicylsäure-Tabletten enthalten vorzugsweise pro Tablette 650 bis 800 mg Acetylsalicylsäure, etwa 5,0 bis etwa 13,6 mg des die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels und etwa 13,4 bis etwa 63,8 mg des Tabletten-Sprengmittels.

In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen kann man auch andere antiinflammatorische therapeutische Wirkstoffe verwenden. Beispielsweise können Tabletten bereitet werden, die pro Tablette 400 bis 600 mg Ibuprofen oder 100 bis 300 mg Flurbiprofen enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können weiterhin inerte Füllstoffe oder Verdünnungsmittel, Mittel zur Steigerung der Verbesserung der Rieselfähigkeit oder Tablettierungshilfsmittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Tabletten besitzen vorzugsweise eine Härte auf der Schleuniger-Skala von 6,5 bis 18 kp. Es hat sich jedoch gezeigt, daß man zufriedenstellende Wirkstofffreisetzungseigenschaften mit Tabletten unterschiedlicher Härte erzielen kann. Hierdurch wird die Herstellung der Tabletten in großem Maßstab erleichtert, da irgendwelche durch die Tablettiervorrichtungen auftretenden Härteänderungen keine signifikante Veränderung der Wirkstofffreisetzungseigenschaften nach sich ziehen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dadurch hergestellt werden, daß man das Mittel zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Isopropanol oder n-Propanol, Aceton, einem niedrigmolekularen aliphatischen Keton, wie Methyläthylketon, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat, einem nichtchlorierten Kohlenwasserstoff oder einer Lösungsmittelmischung aus beispielsweise Methylenchlorid und denaturiertem Alkohol (1/1, V/V) löst.

Der in Pulverform vorliegende therapeutische Wirkstoff wird innig mit dem Tabletten-Sprengmittel, vorzugsweise mit Maisstärke, vermischt, wonach man die Lösung des die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels, als welches man vorzugsweise Celluloseacetat-phthalat verwendet, in Form eines ununterbrochenen Stroms zu dem durchmischten Pulver zusetzt. Dann setzt man das Mischen unter Bildung einer feuchten Granulatmasse fort. Die feuchte Masse wird dann getrocknet, um das restliche organische Lösungsmittel zu entfernen, was zur Folge hat, daß das die Wirkstofffreisetzung steuernde Mittel mit den Teilchen des therapeutischen Wirkstoffs und des Tabletten- Sprengmittels in innigen Kontakt gebracht wird. Die granulatförmige Masse wird dann auf eine geeignete Granulatgröße gebracht, indem man sie durch ein Sieb führt, wonach man die trockenen Körnchen zur Sicherstellung der Homogenität des Materials vermischt, bevor man das Granulat unter Anwendung üblicher Rotationspressen oder Einstations-Tablettenpressen zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten können dann direkt unter Anwendung herkömmlicher Vorrichtungen und Materialien zum Bedrucken von Tabletten bedruckt werden, um das Produkt zu identifizieren. Die Identifizierung der Tablette kann auch durch Prägen des fertigen Produkts während des Verpressens erreicht werden.

Die Erfindung sei im folgenden anhand der nachstehenden Beispiele unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen erläutert. In den Zeichnungen zeigt

Fig. 1 eine graphische Darstellung der Ergebnisse des in Beispiel 7 beschriebenen Tests, der die mittleren Acetylsalicylsäure-Spiegel im Serum im Verlaufe der ersten 8 Stunden einer 24-stündigen Untersuchung verdeutlicht, bei der zwei Patienten jeweils 650 mg Tabletten als eine 1300 mg-Dosis von Acetylsalicylsäure verabreicht wurden, wobei die erfindungsgemäßen Tabletten (ausgezogene und gestrichelte Linie) mit einer einzigen erfindungsgemäßen 650 mg-Tablette verglichen wurden (strichpunktierte Linie);

Fig. 2 eine graphische Darstellung der Ergebnisse des in Beispiel 8 beschriebenen Tests, der den mittleren Acetylsalicylsäure-Spiegel im Serum im Verlaufe einer 120-stündigen Untersuchung verdeutlicht, bei der mehrfache orale Dosierungen (neun Dosierungen von jeweils zweimal 650 mg im Abstand von 12 Stunden im Verlaufe einer Zeitdauer von 96 Stunden) der erfindungsgemäßen Acetylsalicylsäure- Tabletten an acht Patienten verabreicht wurden, wobei die Blutproben zu den angegebenen Zeitpunkten genommen wurden;

Fig. 3 eine graphische Darstellung, die die Ergebnisse des in Beispiel 8 und im Hinblick auf die Fig. 2 erläuterten Tests verdeutlicht und die Acetylsalicylsäure- Serumspiegel wiedergibt;

Fig. 4 eine graphische Darstellung des Zwei-Behälter- Modells, das dazu verwendet wird, die in den Fig. 5 und 6 dargestellten simulierten Absorptionskurven nullter Ordnung zu erzeugen;

Fig. 5 eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Vergleichs zwischen einer simulierten Computerkurve für die Absorption nullter Ordnung der Acetylsalicylsäure (ausgezogene Linie) und der tatsächlichen Werte von Blutproben, die am Tag 1 der Behandlung des Patienten 1 (gestrichelte Linie) gemäß Beispiel 8 genommen wurden; und

Fig. 6 eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Vergleichs zwischen dem theoretischen Wert der Absorption nullter Ordnung der Acetylsalicylsäure (ausgezogene Linie) bei einem zweiten Patienten und den tatsächlichen Werten von Blutproben, die am Tag 1 bei der Behandlung eines Patienten 2 (gestrichelte Linie) gemäß Beispiel 8 genommen wurden.

Beispiel 1

Man gibt langsam 67,3 g Celluloseacetat-phthalat in den Wirbeltrichter einer Mischung aus 625 ml denaturiertem Äthanol und 175 ml Methylenchlorid, der mit Hilfe eines Hochgeschwindigkeitsrührers erzeugt wird. Dann rührt man, bis sich das Material gelöst hat.

Dann zerkleinert man 4,375 kg Acetylsalicylsäure (USP, Kristallteilchengröße 0,42 mm (40 mesh/inch)) und 0,2255 kg Maisstärke (USP) durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh/inch) in die Schale einer Mischeinrichtung (Hobart mixer). Dann vermischt man die trockenen Pulver während 5 Minuten bei der Geschwindigkeit 1, wonach man die Celluloseacetat-phthalat-Lösung im Verlaufe von 30 Sekunden unter Durchmischen bei der Geschwindigkeit 1 zu den vermischten Pulvern zusetzt. Man mischt während weiterer 4 Minuten bei der Geschwindigkeit 2 durch, um die Granulierung zu fördern.

Die feuchte, körnige Masse wird dann auf Schalen aus rostfreiem Stahl ausgetragen und an der Luft getrocknet, bis das Material durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh/inch) getrieben werden kann. Das durch das Sieb getriebene Granulat wird weiterhin an der Luft getrocknet, um restliches Lösungsmittel zu entfernen. Das Granulat wird dann gewogen, durch Trommeln vermischt und auf einer herkömmlichen Rotationstablettenpresse unter Verwendung eines 1,27 cm (0,5 inch) Werkzeugs mit flach abgeschrägtem Rand zu Tabletten verpreßt, die 650 mg Acetylsalicylsäure enthalten und einer Härte von 8 bis 10 kP (Schleuniger) aufweisen.

Beispiel 2

Man trägt langsam 750 g Celluloseacetat-phthalat in den Wirbeltrichter einer Mischung aus 3750 ml Methylenchlorid und 3750 ml Äthanol ein. Man setzt das Rühren fort, bis sich das Material gelöst hat.

Dann beschickt man die Schale einer Mischeinrichtung (Littleford MGT 400 Mixer) mit 60 kg Acetylsalicylsäure (USP, Pulver mit einer Teilchengröße von 0,177 mm (80 mesh/inch) und 3,0 kg Maisstärke (USP). Man vermischt die trockenen Pulver mit Hilfe des Rührers, der während 2 Minuten bei der Geschwindigkeit 1 betrieben wird. Dann gießt man die Celluloseacetat- phthalat-Lösung in Form eines ununterbrochenen Strahls in das Pulver, das mit der Rührergeschwindigkeit 1 und der Schneidergeschwindigkeit 1 (chopper speed) durchgemischt wird. Nach der Zugabe der Lösung setzt man das Mischen bei einer Rührergeschwindigkeit und einer Schneidergeschwindigkeit von 2 fort, bis man eine geeignete granulatförmige Masse erhalten hat. Die feuchte Granulatmasse wird dann auf Platten aus rostfreiem Stahl ausgebreitet und in einem Zwangskonvektionsofen bei einer Temperatur von nicht mehr als 48,9°C (120°F) getrocknet. Die trockene Granulatmasse wird dann durch eine Granuliereinrichtung (Jackson Crockatt granulator) geführt, die ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm (16 mesh/ inch) aufweist. Die getrockneten Körnchen werden dann während 5 Minuten in einem Trommelmischer durchgemischt und dann unter Verwendung eines kapselförmigen Werkzeugs in einer herkömmlichen Rotationstablettenpresse zu Tabletten verpreßt, die 800 mg Acetylsalicylsäure enthalten und eine Härte von 8 bis 11 kP (Schleuniger) aufweisen.

Beispiele 3 bis 6

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 bereitet man vier Ansätze von Tabletten mit der in der nachstehenden Tabelle I angegebenen Zusammensetzung. Die Zerfallszeit in einem Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 wird mit Hilfe der Verfahrensweise bestimmt, die in der United States Pharmacopoeia XX, Seite 958 beschrieben ist, wobei man jedoch auf die Scheiben verzichtet und die Freisetzungseigenschaften in einem Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 nach der Verfahrensweise ermittelt, die in der United States Pharmacopoeia XX, Seite 959 beschrieben ist unter Verwendung einer modifizierten Version der als Apparatus 1 beschriebenen Vorrichtung, bei der ein Propeller an der Welle oberhalb des Korbs angeordnet ist. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt, in der auch die Ergebnisse angegeben sind, die mit herkömmlichen Acetylsalicylsäure-Tabletten (Beispiel A) und Tabletten (Beispiele B und C) erhalten worden sind, bei denen der Kritikalitätsfaktor größer ist als erfindungsgemäß erforderlich. Die Auflösungswerte der Beispiele 4 und 6 wurden unter Verwendung eines weiteren Ansatzes von Tabletten ermittelt, die in gleicher Weise hergestellt wurden, wie jene, die für die Ermittlung der Zerfallszeit herangezogen wurden.

Tabelle I

Die Wirkstofffreisetzungseigenschaften der gemäß Beispiel 5 hergestellten Tabletten wurden bei einer weiteren Untersuchung bestimmt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.
Probe (h)Gelöste Acetylsalicylsäure (%)

0,523,8 134,8 261,3 382,4

Wenn man diese Ergebnisse als Zeit gegen den Prozentsatz der gelösten Acetylsalicylsäure graphisch aufträgt, so erhält man eine gerade Linie, die für die Wirkstofffreisetzung nullter Ordnung steht. Die lineare Regressionsanalyse der Werte ergibt einen Korrelationskoeffizienten von 0,999, im Vergleich zu dem Wert einer geraden Linie von 1,0.

Die Auflösung der Tabletten von Beispiel 3 und eines weiteren Ansatzes, der gemäß Beispiel 6 durchgeführt wurde, wurde mit Hilfe einer Methode untersucht, bei der eine pH-Änderung durchgeführt wird. Die Methode entspricht der Methode, die in der United States Pharmacopoeia XX, Seite 959 angegeben ist, unter Anwendung der oben beschriebenen Modifizierung. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III

Das Ausmaß der chemischen Zersetzung, die beim Lagern der erfindungsgemäßen Tabletten erfolgt, ist geringer als die Zersetzung, die bei herkömmlichen Acetylsalicylsäure-Zubereitungen auftritt. Die Acetylsalicylsäure wird zu Salicylsäure abgebaut, wobei diese Reaktion durch erhöhte Temperaturen begünstigt wird. Die Reaktion läuft ohne weiteres ab und hat dazu geführt, daß die United States Pharmacopoeia eine Obergrenze für den Gehalt an freier Salicylsäure in Acetylsalicylsäure-Tabletten von 0,3% vorschreibt.

Die gemäß den Beispielen 1 und 5 hergestellten erfindungsgemäßen Tabletten wurden nach einer Lagerung unter extremen Bedingungen auf ihren Gehalt an freier Salicylsäure untersucht. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle IV

Es ist gut bekannt, daß unter ähnlichen Lagerungsbedingungen der vorgeschriebene Grenzwert für die freie Salicylsäure, d. h. der Wert von 0,3%, bei herkömmlichen Acetylsalicylsäure- Zubereitungen überschritten wird.

Die gemäß den Beispielen 4, 5 und 6 hergestellten Tabletten wurden in einer Bruchfestigkeits-Meßeinrichtung (Roche) einem Falltest unterworfen. Nach 100 Fallversuchen ist ein Gewichtsverlust zwischen 0,12 und 0,46 Gew.-% zu beobachten. Wenn man den Test auf 750 Fallversuche erstreckt, so ergibt sich eine Abnützung der Tablettenränder, ohne daß die Tabletten zerbrechen. Herkömmliche Acetylsalicylsäure- Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zeigen nach 100 Fallversuchen einen Gewichtsverlust von 0,85% und sind nach 750 Fallversuchen stark abgenutzt.

Beispiel 7 Serumspiegel nach einer einzigen oral verabreichten Dosis

Man bereitet nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 Tabletten, die 650 mg Acetylsalicylsäure enthalten. Man verabreicht einem freiwilligen Patienten eine einzige orale Dosis von 650 mg, während man zwei anderen Patienten eine einzelne Dosis von 1300 mg (zwei 650 mg-Tabletten) gibt. Dann entnimmt man sämtlichen Patienten Blutproben über ein Dauerkatheder, das in eine Vene im Unterarm eingeführt ist. Die Proben werden in einem gekühlten Vakuumröhrchen zu folgenden Zeitpunkten genommen: vor der Verabreichung des Wirkstoffs und 15, 30, 45 und 60 Minuten danach; bzw. 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 8,0, 12,0, 16,0 und 24 Stunden nach der Verabreichung der Dosis. Die Blutproben wurden durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf den Gehalt an Salicylsäure und Acetylsalicylsäure im Plasma analysiert. In der nachstehenden Tabelle V sowie in der Fig. 1 sind die Ergebnisse dieser Messungen zusammengestellt. In der Fig. 1 sind die Ergebnisse des Patienten 1 als ausgezogene Linie, die des Patienten 2 als strichpunktierte Linie und die des Patienten 3 als gestrichelte Linie dargestellt. Auf der x-Achse ist die Zeit in Stunden aufgetragen, während auf der y-Achse die Acetylsalicylsäure-Konzentration im Plasma als µg/m angegeben ist.

Tabelle V

Acetylsalicylsäure- und Salicylsäure-Werte im Plasma im Verlaufe einer 24-Stunden-Untersuchung

Es hat sich gezeigt, daß bei sämtlichen drei Patienten der Serumspiegel der Acetylsalicylsäure vier Stunden nach der Verabreichung des Wirkstoffs ein Maximum erreicht. Die Spiegel sind auch noch 8 Stunden nach der Verabreichung nicht auf einen Wert von 0,1 µg/ml abgesunken. Diese Feststellung muß mit der bekannten Halbwertsdauer (t = 1/2), die für Acetylsalicylsäure 20 Minuten beträgt, nach der Verabreichung einer 650 mg-Standardtablette verglichen werden.

Beispiel 8 Serumspiegel nach Verabreichung mehrerer oraler Dosierungen

Man verabreicht gemäß Beispiel 1 hergestellte Acetylsalicylsäure- Tabletten auf oralem Weg an 8 gesunde Freiwillige in Dosierungen von 1300 mg (zwei 650 mg-Tabletten), die man zweimal täglich um 8.00 Uhr und um 20.00 Uhr insgesamt neunmal gibt, wobei die letzte Verabreichung in der 96. Stunde erfolgt, um in dieser Weise den pharmako-dynamischen Gleichgewichtszustand der erfindungsgemäßen Acetylsalicylsäure- Tablettenzubereitung zu untersuchen. Die Blutproben werden nach vorbestimmten Zeitintervallen im Verlaufe der Untersuchung genommen. Die Blutproben werden durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf ihren Gehalt an Salicylsäure und Acetylsalicylsäure analysiert. Die einzelnen Blutspiegel an Salicylsäure und Acetylsalicylsäure am 5. Tag der Untersuchung sind in den Tabellen VI und VII zusammengestellt. Die graphische Darstellung der mittleren Salicylsäure- und Acetylsalicylsäure-Blutspiegel für die gesamte Untersuchung sind in den Fig. 2 bzw. 3 dargestellt. In diesen Figuren sind auf der x-Achse die Zeit in Stunden und auf der y-Achse die Salicylsäure- und Acetylsalicylsäure- Spiegel im Blut in µg/ml aufgetragen.

Beispiel 9 Vergleich der Acetylsalicylsäure-Absorption mit einer theoretischen Kurve nullter Ordnung

Zur Verdeutlichung der Tatsache, daß die in vivo-Absorptionseigenschaften der erfindungsgemäßen Acetylsalicylsäure- Tabletten im allgemeinen nullter Ordnung sind, wurden die Ergebnisse der Freiwilligen 1 und 2 von Beispiel 8 mit den Ergebnissen verglichen, die mit Hilfe eines Computers errechnet worden sind. Die Computerberechnungen erfolgten auf der Grundlage eines Zweibehälter-Modells bei einem Stoffwechsel erster Ordnung. Das Modell ist schematisch in der Fig. 4 dargestellt. Das Modell nimmt an, daß die Gesamtdosis D mit einer konstanten Geschwindigkeit k₀ im Verlaufe einer Zeitdauer T absorbiert wird. Nach dem Ablauf der Zeit T wird die gesamte Dosis absorbiert sein. Das Modell nimmt weiter an, daß 60% der Acetylsalicylsäure in nichthydrolysierter Form durch die Leber 2 geführt wird, bevor sie in einen zentralen Behälter 3 eintritt, der ein scheinbares Verteilungsvolumen von 6,3 l besitzt. Die Acetylsalicylsäure kann reversibel aus dem zentralen Behälter 3 in das Körpergewebe (als 4 bezeichnet) wandern oder kann irreversibel als Stoffwechselprodukte (schematisch als 5 dargestellt) abgeführt werden. Die in dem Modell angewandten und in der Fig. 4 dargestellten Geschwindigkeitskonstanten sind Rowland und Riegelman (J. Pharm. Sci. Vol. 57 (1968), 1313) entnommen.

Die Zeit T, die zur Absorption der gesamten Dosis erforderlich ist, begrenzt das Ausmaß, indem mehrfache Dosierungen einander überlappen. In der Fig. 5 sind die Ergebnisse des Freiwilligen Nr. 1 von Beispiel 8 (gestrichelte Linie) im Vergleich zu der vom Computer erzeugten Kurve (ausgezogene Linie) für einen Wert von T von 16 Stunden dargestellt. Die mit dem Freiwilligen Nr. 2 von Beispiel 8 (gestrichelte Linie) erhaltenen Ergebnisse sind in der Fig. 6 dargestellt und werden mit der vom Computer erzeugten Kurve (ausgezogene Linie) verglichen, wobei T einen Wert von 6 Stunden besitzt. In den Fig. 5 und 6 sind auf der x-Achse die Zeit in Stunden und auf der y-Achse die Acetylsalicylsäure-Blutspiegel in µg/ml aufgetragen.

Es besteht eine vernünftige Übereinstimmung zwischen den experimentellen und theoretischen Kurven, woraus ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäß hergestellten Acetylsalicylsäure- Tabletten eine annähernde Absorption nullter Ordnung aufweisen.

Tabelle VI

Salicylsäure-Spiegel am Tag 5 (µg/ml)

Tabelle VII

Acetylsalicylsäure-Spiegel am Tag 5 (µg/ml)

Beispiel 10

Man gibt langsam 50 g Celluloseacetat-phthalat zu einer schnellgerührten Mischung aus 620 ml Äthanol und Methylenchlorid. Man rührt, bis sich das Material gelöst hat. Dann gibt man diese Lösung zu einer Mischung aus 2,5 kg Ibuprofen (2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure), 0,75 kg Dicalciumphosphat- dihydrat und 0,155 kg Maisstärke, welche Mischung zuvor gut durchgemischt worden ist. Die feuchte körnige Masse wird an der Luft auf Schalen aus rostfreiem Stahl getrocknet, dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,41 mm (14 mesh/inch) geführt und zur Entfernung sämtlicher Lösungsmittel getrocknet.

Man nimmt etwa 0,05 kg des getrockneten Granulats aus der Masse und vermischt diese Menge mit 0,5%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Granulats, kolloidalem Siliciumdioxid (Aerosil 200). Diese Vormischung wird dann mit dem restlichen Granulat während 10 Minuten vermischt.

Das vermischte Granulat wird mit einer Ausbeute von 98,4% erhalten. Das nach der Carr-Methode (Brit. Chem. Eng. 15 (1970) 1541-1549) untersuchte Fließverhalten des Granulats erweist sich als gut bis annehmbar.

Das Granulat wird dann in einer herkömmlichen Rotationstablettenpresse unter Verwendung eines 1,27 cm (0,5 inch) flachen abgeschrägten Werkzeugs zu Tabletten verpreßt, die 400 mg Ibuprofen enthalten und eine Härte von 8 bis 12 kp (Schleuniger) aufweisen.

Der Kritikalitätsfaktor des Produkts dieses Beispiels beträgt 155, wobei das Mittel zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung in einer Menge von 1,44 Gew.-% und das Tabletten- Sprengmittel in einer Menge von 4,46 Gew.-% eingesetzt werden.

Mit Hilfe des in der oben beschriebenen Weise hergestellten Granulats werden Tabletten zu unterschiedlichen Härten verpreßt und werden dann einer Zersetzungsuntersuchung (United States Pharmacopoeia XX, Seite 959) in einem Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 bei 37°C unterworfen. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle VIII zusammengestellt.
Härte (kp)Mittlere Zersetzungszeit (min)

4,14< 235 8,54< 275 10,86< 240

Eine herkömmliche Ibuprofen-Tablette zersetzt sich in weniger als 1 Minute, während eine mit Zucker umhüllte Tablette sich in 5 bis 10 Minuten zersetzt.

In vitro-Lösungsuntersuchungen (United States Pharmacopoeia XX, Seite 959) zeigen, daß die Tabletten des Beispiels 10 (mit einer Härte von 10,86 kp) im Vergleich zu herkömmlichen Ibuprofen-Tabletten eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs Ibuprofen verursachen. Jede Untersuchung wurde 6-mal wiederholt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle IX zusammengestellt.

Tabelle IX

Der oben angegebene Wert von t _1/2 entspricht der Zeitdauer, die zur Auflösung von 50% Ibuprofen erforderlich ist. Die nach einer Lagerungsdauer von 3 Monaten erzielten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Tabletten dieses Beispiels eine gute Lagerbeständigkeit besitzen.

Wenn man die Menge des gelösten Ibuprofens gegen die Zeit aufträgt, so ergeben die Ergebnisse der Tabletten von Beispiel 10, die nicht gelagert worden sind, eine gerade Linie. Die lineare Regressionsanalyse der Ergebnisse zeigt einen Korrelationskoeffizienten von 0,996, so daß in vitro eine Auflösung nullter Ordnung vorliegt.

Beispiele 11 und 12

Man bereitet Flurbiprofen (2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure) enthaltende Tabletten durch Zugabe einer Lösung von Celluloseacetat-phthalat zu einer Mischung aus dem Wirkstoff, Dicalciumphosphat-dihydrat und Maisstärke. Die feuchte Masse wird an der Luft getrocknet, gesiebt und zur Entfernung des organischen Lösungsmittels erneut getrocknet. Dann gibt man 0,5%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Granulats, Magnesiumstearat zu und tablettiert das Granulat. Die Zusammensetzungen der Tabletten der Beispiele 11 und 12 sind in der nachstehenden Tabelle X zusammengestellt.

Tabelle X

Die mittleren Zersetzungsdauern der Tabletten der Beispiele 11 und 12 in einem Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 wurden nach der Methode bestimmt, die in der United States Pharmacopoeia XX, Seite 958 beschrieben ist. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle XI zusammengestellt.

Tabelle XI

Unter Anwendung der auf Seite 959 der United States Pharmacopoeia XX beschriebenen Vorrichtung untersucht man die Beziehung zwischen der Auflösung des Wirkstoffs Flurbiprofen und der Zeit der Tabletten der Beispiele 11 und 12. Zum Auflösen verwendet man einen Phosphat-Puffer mit einem pH-Wert von 6,8. Die Untersuchung wird 6-mal wiederholt und die dabei erhaltenen Mittelwerte der Menge des freigesetzten Wirkstoffs sind in der nachstehenden Tabelle XII zusammengestellt.

Tabelle XII

Wenn man von den obigen Ergebnissen den Prozentsatz des gelösten Flurbiprofens gegen die Zeit aufträgt, so ergibt sich eine gerade Linie, was darauf hinweist, daß in jedem Fall ein Mechanismus nullter Ordnung vorliegt. Die Anwendung der Regressionsanalyse auf die Daten ergibt einen Korrelationskoeffizienten von 0,993 im Fall des Beispiels 11 und von 0,999 im Fall des Beispiels 12.

Zu Vergleichszwecken wird eine herkömmliche Flurbiprofen- Tablette, die 100 mg Flurbiprofen enthält, dem gleichen Test unterworfen, wobei sich eine vollständige Auflösung in etwa 1 Stunde ergibt.

Man verwendet die gemäß Beispiel 12 hergestellte Tablette bei einer Untersuchung, bei der der Flurbiprofen-Plasmaspiegel von vier Freiwilligen gemessen wird, nachdem eine einzige Dosis des Wirkstoffs verabreicht wurde. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in den Spalten A der nachstehenden Tabelle XIII zusammengestellt. Die mit einer herkömmlichen, 100 mg Flurbiprofen enthaltenden Tablette bei einer ähnlichen Untersuchung mit den gleichen Freiwilligen erhaltenen Ergebnisse sind in den Spalten B der nachstehenden Tabelle XIII angegeben.

Tabelle XIII

Wenngleich die obigen Beispiele die Eignung der Erfindung für verschiedene oral wirksame therapeutische Wirkstoffe oder Arzneimittel unter Bildung von Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung verdeutlichen, ist die Erfindung nicht auf die spezifischen Zubereitungen dieser Beispiele beschränkt. Vielmehr kann die Erfindung innerhalb weiter Bereiche variiert werden und ist geeignet für die Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die irgendwelche oral wirksamen Wirkstoffe enthalten, wenngleich vorzugsweise Wirkstoffe mit saurer Natur tablettiert werden, insbesondere Acetylsalicylsäure und nichtsteroide Arylalkansäuren mit antiinflammatorischer Wirkung oder deren Salzen, Estern, Anhydriden und anderen Derivaten, wie sie oben beschrieben sind. Bei diesen Wirkstoffen handelt es sich um Antipyretika, Analgetika und antiinflammatorische Mittel. Andere repräsentative Vertreter von oral wirksamen Arzneimittelwirkstoffen, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten sein können, schließen Seditativa, Stimulanzien, Antibiotika, Antispasmodika, Nährstoffe, Hämatinika, Antihelminthika, Expektorantien, Hormone verschiedener Art, einschließlich Adrenocorticosteroide, androgene Steroide, Östrogensteroide, Progesteronsteroide und anabole Steroide, nichtsteroide Wirkstoffe mit ähnlicher Wirkung wie die oben genannten Verbindungen, psychische Stimulanzien und antivirale Mittel ein.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung in Tablettenform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie
eine wirksame Menge eines oral wirksamen therapeutischen Wirkstoffs,
0,8 bis 1,6 Gew.-% eines die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels und
1,0 bis 7,5 Gew.-% eines Tabletten-Sprengmittels enthält,
wobei die relativen Mengen der Bestandteile derart aufeinander abgestimmt sind, daß der nach der Gleichung I worin
CFfür den Kritikalitätsfaktor, CAfür die Menge des therapeutischen Wirkstoffs pro Tablette in Milligramm dividiert durch die Menge des die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels pro Tablette in Milligramm und CSfür die Menge des Tabletten-Sprengmittels pro Tablette in Milligramm dividiert durch die Menge des die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels pro Tablette in Milligramm stehen,berechnete Kritikalitätsfaktor im Bereich von 20 bis 450 liegt.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels im Bereich von 1,15 bis 1,6 Gew.-% und die Menge des Tabletten-Sprengmittels im Bereich von 2 bis 5 Gew.-% liegen.

3. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Kritikalitätsfaktor einen Wert im Bereich von 50 bis 450 besitzt.

4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Kritikalitätsfaktor einen Wert im Bereich von 80 bis 330 besitzt.

5. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Kritikalitätsfaktor einen Wert im Bereich von 210 bis 330 besitzt.

6. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Mittel zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung Celluloseacetat- phthalat, Celluloseacetat-Derivate, Schellack, Zein, ein Acrylharz, Äthylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Sandarak oder modifizierten Schellack und als Tabletten-Sprengmittel Maisstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke oder andere Pflanzenstärken, modifizierte Stärke, Stärkederivate, Cellulose, Cellulosederivate, modifizierte Cellulose, modifizierte Cellulosederivate, Alginsäure, Alginate, Bentonit, Veagum, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, ein Ionenaustauscherharz oder ein Gummi enthält.

7. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als die Wirkstofffreisetzung steuerndes Mittel Celluloseacetatphthalat und als Tabletten-Sprengmittel Maisstärke enthält.

8. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Acetylsalicylsäure, Ibuprofen oder Fluorbiprofen enthält.

9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Acetylsalicylsäure enthält.

10. Zubereitung nach den Ansprüchen 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie 650 bis 800 mg Acetylsalicylsäure enthält.

11. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie 400 bis 600 mg Ibuprofen als Wirkstoff enthält.

12. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie 100 bis 300 mg Flurbiprofen als Wirkstoff enthält.

13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung in Tablettenform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, durch Granulieren einer Mischung aus einer wirksamen Menge eines oral wirksamen therapeutischen Wirkstoffs und einem Tabletten-Sprengmittel mit einer Lösung eines die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels in einem organischen Lösungsmittel und Verpressen des in dieser Weise gebildeten Granulats zu Tabletten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Tablette herstellt, die
0,8 bis 1,6 Gew.-% des die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels und
1,0 bis 7,5 Gew.-% des Tabletten-Sprengmittels enthält, wobei die relativen Mengen der Bestandteile derart aufeinander abgestimmt sind, daß der nach der Gleichung I worin
CFfür den Kritikalitätsfaktor, CAfür die Menge des therapeutischen Wirkstoffs pro Tablette in Milligramm dividiert durch die Menge des die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels pro Tablette in Milligramm und CSfür die Menge des Tabletten-Sprengmittels pro Tablette in Milligramm dividiert durch die Menge des die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels pro Tablette in Milligramm stehen,berechnete Kritikalitätsfaktor im Bereich von 20 bis 450 liegt.