NL8100037A

NL8100037A - Farmaceutische preparaten.

Info

Publication number: NL8100037A
Application number: NL8100037A
Authority: NL
Original assignee: Boots Co Ltd
Priority date: 1980-01-11
Filing date: 1981-01-07
Publication date: 1981-08-03
Also published as: NO156153B; FI76927C; AU542824B2; NO810062L; SE8100104L; ATA5481A; NZ195933A; FR2473308A1; DK6181A; FI810056L; AT374681B; ES509179A0; AU6597681A; ES8205353A1; IN151913B; DE3100191A1; FR2473308B1; BE886998A; FI76927B; IE50806B1

Description

' - i - Λ * *

Farmaceutische preparaten.

De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten in tabletvorm, waarmee een aanhoudende afgifte van therapeutisch middel wordt verkregen. De uitvinding is bijzonder geschikt voor tabletten, die ontsteking tegengaande middelen bevat-5 ten als acetylsalicylzuur { in het vervolg ASA genoemd), indometha-cine, fenoprofeen, naproxeen, ibuprofeen en flurbiprofeen, die men bijvoorbeeld gebruikt voor de behandeling van rheinatoide aandoeningen en osteoarthritis. Bij de behandeling van deze ziekten is het nodig therapeutische middelen voor lange perioden toe te dienen. 10 Het is bekend, dat het gebruik van aspirine bij langdurige therapie tot ongewenste neveneffecten aanleiding kan geven en men heeft dan ook vele pogingen tot het verminderen van deze neveneffecten ondernomen.

De uitvinding beoogt nu farmaceutische preparaten 15 in tabletvorm te geven, die bij orale toediening een vertraagde desintegratie van het tablet, langdurige oplostijden voor de therapeutisch actieve stof en aanhoudende bloedspiegels van de therapeutisch actieve stof in de patiënt opleveren. Er werd gevonden, dat men dit kaui bereiken door regeling van de onderlinge hoeveel-20 heden van de therapeutische stof, een afgifte-regelend middel en een erosie bevorderend middel.

De uitvinding verschaft een farmaceutisch preparaat in tabletvorm met aanhoudende afgifte, dat een doeltreffende hoeveelheid oraal actief therapeutisch middel, 0,8-1,6 gew»% af-25 gifte-regelend middel en 1,0-7,5 gew.% erosie bevorderend middel

bevat, waarbij de onderlinge hoeveelheden van de componenten zodanig zijn, dat de kritische factor, die wordt berekend volgens vergelijking I

CF " 1/(CS) 30 waarin CF de kritische factor is, CA de hoeveelheid therapeutisch middel per tablet in mg, gedeeld door de hoeveelheid afgifte-regelend middel per tablet in mg is en CS de hoeveelheid erosie 8100037 Λ Λ - 2 - bevorderend middel per tablet in mg, gedeeld door de hoeveelheid afgifte regelend middel per tablet in mg is, in het gebied van 20-450 ligt.

Alle percentages zijn gewichtspercentages, betrok-5 ken op het totale gewicht van het tablet. De voorkeurshoeveelheid afgifte regelend middel ligt in het gebied van 1,15-1,6 gew. % en het voorkeursgebied van erosie bevorderend middel ligt tussen 2 en 5 gew.%.

De kritische factor kan goed meer dan 50 bedragen 10 en ligt bij voorkeur tussen 80 en 330 en liefst tussen 210 en 330.

Het afgifte regelend middel is bij voorkeur celluloseacetaatftalaat. Andere geschikte afgifte regelende middelen zijn bijvoorbeeld celluloseacetaatderivaten als beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2.196.768, schellak, zeine, acrylharsen, 15 ethylcellulose, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat, sandarak en gemodificeerde schellak.

Het erosie bevorderende middel is bij voorkeur maiszetmeel. Andere geschikte erosie bevorderende middelen zijn bijvoorbeeld rijstzetmeel, aardappelzetmeel en andere equivalente 20 plantaardige zetmelen, gemodificeerd zetmeel en zetmeelderivaten, cellulosederivaten en gemodificeerde cellulose of derivaten, bijvoorbeeld methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, algine-zuur en alginaten, bentoniet, vegum, verknoopt polyvinylpyrrolidon, ionen-uitwisselende harsen en gommen, bijvoorbeeld agar en guar.

25 ASA-Tabletten kunnen per tablet goed 650-800 mg ASA, 5,0-13,6 mg afgifte regelend middel en 13,4-63,8 mg erosie bevorderend middel bevatten.

Men kan in de farmaceutische preparaten van de uitvinding ook andere ontstekingen tegengaande, therapeutische mid-30 delen toepassen. Zo kan men bijvoorbeeld tabletten bereiden, die 400-600 mg ibuprofeen of 100-300 mg flurbiprofeen per tablet bevatten.

De farmaceutische preparaten van de uitvinding kunnen ook inerte vulmiddelen of verdunningsmiddelen, smeermiddelen 35 of tabletteerhulpmiddelen bevatten.

8100037

* V

- 3 -

De tabletten van de uitvinding hebben bij voorkeur een hardheid op de schaal van Schleuniger van 6,5-18 Kp. Het is echter gebleken, dat men bevredigende afgifte-eigenschappen kan verkrijgen met tabletten van verschillende hardheden. Dit vergemak-5 kelijkt de produktie van de tabletten op grote schaal, omdat een eventueel door de tabletteermachine veroorzaakte variatie in de hardheid geen verandering van betekenis in de afgifte-eigenschappen veroorzaakt.

De preparaten van de uitvinding kunnen worden 10 bereid door het afgifte regelend middel op te lossen in een geschikt organische oplosmiddel als lagere alifatische alcoholen, bijvoorbeeld methanol, isopropanol of n-propanol, aceton en lagere alifatische ketonen bijvoorbeeld methylethylketon, chloroform, tetra-chloorkoolstof, ethylacetaat en chloorvrije koolwaterstoffen of 15 in een oplosmiddelmengsel als methyleenchloride en gedenatureerde alcohol /"lil (v/v)_/.

Het therapeutische middel wordt in poedervorm innig vermengd met het erosie bevorderende middel, bij voorkeur maïszetmeel en de oplossing vein het afgifte régelende middel, bij 20 voorkeur celluloseacetaatftalaat, wordt in een gestadige stroom aan het poedermengsel toegevoegd. Hen zet het mengen voort tot zich een natte korrelige massa heeft gevormd. De natte massa wordt ter verwijdering van resterend organisch oplosmiddel gedroogd onder achterlating van het afgifte regelende middel in innig contact met de 25 deeltjes van het therapeutische middel en het erosie bevorderende middel. De korrelige massa wordt tot een geschikte korrelmaat verkleind door het materiaal door een zeef te drijven en de droge korrels worden vermengd teneinde een homogeniteit te bereiken alvorens ze tot tabletten worden geperst onder gebruikmaking van een 30 gewone roterende of enkelvoudige tabletpers. De tabletten kunnen daarna rechtstreeks worden bedrukt onder gebruikmaking van een gewone tabletdrukinrichting en materialen ter identificatie van het produkt. Tabletidentificatie kan ook geschieden door het eindprodukt tijdens de compressie in te griften.

35 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe. In de voorbeelden wordt verwezen naar de bijgaande tekeningen, 8100037 N * ·* 9 ' - 4 - waarvan: fig. 1 een grafische voorstelling is van de resultaten van de in voorbeeld VII beschreven proef en de gemiddelde serumspiegels van ASA laat zien over de eerste 8 uur van een 24 uurs 5 onderzoek bij elk van twee proefpersonen, die twee 650 mg tabletten ontvingen als één enkele 1300 mg ASA dosis, welke tabletten volgens de uitvinding waren (getrokken en gebroken lijn), vergeleken bij een enkel 650 mg tablet, eveneens volgens de uitvinding (punt-streeplijn), fig. 2 een grafische voorstelling is van de 10 resultaten van de in voorbeeld VIII beschreven proef en de gemiddelde serumspiegels van salicylzuur laat zien over een 120 uurs periode waarin multipele orale doses (9 doses van elk 2 x 650 mg met tussenpozen van 12 uur gedurende een 96 uur periode) ASA tabletten volgens de uitvinding toegediend aan acht proefpersonen, waarbij de bloed-15 monsters op de aangegeven uren werden genomen, fig. 3 een grafische voorstelling is van de resultaten van de in voorbeeld VIII uiteengezette proef en beschreven voor fig. 2 en serumspiegels van ASA laat zien, fig. 4 een grafische voorstelling is van het 20 twee compartimenten model, dat gebruikt wordt voor het produceren van de nagebootste nulde-orde absorptiekrommen, getoond in fig. 5 en 6, fig. 5 een grafische voorstelling is van de resultaten van een vergelijking tussen een nagebootste computerkromme 25 voor nulde-orde absorptie \an ASA (getrokken lijn) en de actuele waarden voor bloedmonsters, genomen op dag 1 van de behandeling bij proefpersoon 1 (stippellijn) van voorbeeld VIII, fig. 6 een grafische voorstelling is van de resultaten vein een vergelijking tussen de theoretische waarde voor 30 nulde-orde absorptie van ASA (getrokken lijn) bij een tweede proefpersoon en de actuele waarden van bloedmonsters, genomen op dag 1 van de behandeling bij proefpersoon 2 (stippellijn) van voorbeeld VIII.

Voorbeeld I

35 Men voegde langzaam 67,3 g celluloseacetaatftalaat 8100037 % - 5 -

* V

toe aan de draaikolk van een mengsel van 625 ml gedenatureerde ethanol en 175 ml methyleenchloride, die door een snelle roerder werd geproduceerd, Hen zet^het roeren voort totdat een oplossing was verkregen.

5 Men deaggregeerde 4,375 kg kristallijn ASA (USP) met een deeltjesgrootte van 0,42 mm en 0,2255 kg maïszetmeel (ÜSP) door een zeef met maasopeningen 0,42 mm in de schaal van een Hobart menger. Het droge poeder werd 5 min.bij snelheid 1 vermengd. Men voegde de celluloseacetaatftalaatoplossing in 30 sec. onder mengen 10 met snelheid 1 aan het poedermengsel toe. Ter bevordering van de granulering mengde men nog 4 min, verder bij snelheid 2.

De natte korrelvormige massa werd overgebracht op roestvrij stalen schotels en aan de lucht gedroogd totdat men het door een zeef met maaswijdte van 0,84 mm kon drijven. Het 15 gezeefde granulaat werd ter verwijdering van resterend oplosmiddel verder aan de lucht gedroogd. De korrels werden gewogen, door tuimeling vermengd en geperst op een gebruikelijke roterende tablettenpers onder gebruikmaking van een 2,5 cm matrijs met schuine rand onder verkrijging van tabletten, die 650 mg ASA bevatten met een 20 hardheid van 8-10 Kp (Schleuniger).

Voorbeeld II

Men voegde 750 g celluloseacetaatftalaat langzaam toe aan de draaikolk van een mengsel van 3750 ml methyleenchloride en 3750 ml ethanol. Men zette het roeren voort totdat een oplossing 25 was verkregen.

Men bracht 60 kg ASA (USP) poeder met een korrel-grootte van 0,18 mm en 3,0 kg maïszetmeel (USP) in de schaal van een Littleford MGT 400 menger. Het droge poeder werd vermengd onder instelling van de roervleugel op snelheid 1 gedurende 2 min.. De 30 celluloseacetaatftalaatoplossing werd in een gestadige stroom op het poeder uitgegoten, terwijl de menger werkte met een roervleugel-snelheid 1 en een haksnelheid 1. Na toevoeging van de oplossing zette men het vermengen voort bij een roervleugel en haksnelheid 2 totdat een stabiele korrelmassa was verkregen. De natte korrelmassa 35 werd uitgestreken op roestvrij stalen schotels en gedroogd in een 8100037 s - 6 - aangedreven convectie-oven bij een temperatuur van tenhoogste 49° C. De droge korrelmassa werd verwerkt door een Jackson Crockatt granulator, die een roestvrij stalen zeef bevatte met maaswijdte 1,19 mm. De gedroogde korrels werden 5 min. in een trommelmenger dooreen 5 gemengd en geperst op een gewone roterende tablettenpers onder gebruikmaking van een capsulevormige matrijs onder verkrijging van tabletten, die 800 mg ASA bevatten met een hardheid van 8-11 Kp, (Schleuniger).

Vóorbeelden III-VI

10 Men vervaardigde 4 ladingen tabletten met de samenstellingen, weergegeven in tabel A als beschreven in voorbeeld I. Men bepaalde de desintegratietijd in een buffer bij pH 7,5 volgens de werkwijze, beschreven in de United States Pharmacopoeia XX blz. 958, maar onder weglating van de schijven en bepaalde de 15 afgifte-eigenschappen in een buffer bij 7,5 volgens de werkwijze beschreven in de United States Pharmacopoeia XX blz. 959, maar onder gebruikmaking van een gemodificeerde versie van de inrichting, beschreven als Apparatus 1, waarin een propeller is gemonteerd op de as boven de korf. De resultaten van deze proeven zijn weergege-20 ven in tabel A, die ook de resultaten laat zien, die werden verkregen onder gebruikmaking van gewone ASA tabletten (Voorbeeld A) en tabletten (voorbeelden B en C), waarin de kritische factor groter is dan volgens de onderhavige uitvinding wordt vereist. De oplosgegevens voor voorbeelden IV en VI waren verkregen onder gebruik-25 making van nog een lading tabletten, die op dezelfde wijze waren vervaardigd als de voor de desintegratieproeven gebruikte tabletten. 1 8100037

N V

- 7 - « 0) u> § « q Hoorn «NN hoooo % % % * ^ ^ ^ ^ v ^ % (fl? CV »H CD rt N o CO «-< Γ* O Ί Φ w csr'ffi n r- o cn r- cn m r- σ> < -1 a « > §>?» <T>r^o 'T σι h σι 'ï <n ·? co co m Tl {Tl COVO^· O V0 tn N > 00 C\ Ci

Dl 4J g rt ij VD N V VO CN W Γ- CN lil Γ-

<W

lö C V

•Ö > ~ •HOJ* 0> O' c

Λ -H

<h s m _ _ m oooooooooooo > Ό 10 CO O 10 00 O 10 00 O 10 00 o djn «-tn *-i en «-* n «-in j S cj Λ » w 35 61 0} » 0> 0) fl) m ® 0) Ή Ό C 1) COO) in *0 Ό Ό Ή C ΦΡ Λ - ft 2 2 2 2 η ο) Ό ή Ώ ο ^ ο ο ο ο ® ο 3 η οι h id $ ? ? τ " *0 go,» >4jh 5 s s g s ΐ gs® s >3

$ 3 3 3 3 C CP® -Η Φ C

< fi C C C Ο Ο > Ό β Ό Ή < W -H ts 3 3 β c I „ (XJ4J 0) 0} 0> ® ® ·£ 3 — it +j 4-» -P -P *0 3® β SS 3 3 3 3 3 Λ -P ®

$, 55 5 5 8&S I

SS a s B 6 * I

53 ο ο ο o ®p _ s U CO -c «-* 00 O -H ® o ® 5 cu cs -< ΜβΙΗΙΟ m Q Λ. Λ Λ, ^ v h SB ® ο 3 **} np r~ co o oo ® ·η g 2 "o co 5 « £ S£2 2 4J4J <n n 01 Q h ^

23 S*S

O' <· Ό1 .

5 ono ο n in 000 ono 0 in ooooovo

Hjj in η η m η 0 ^-1 mn«-t in id 0 ® ^ 0 ® rl o 13 VO 00 VO VO 00 00 S*Q iH r-1 rH t—1 Η Ή ·"* ΐΐ ® ® φ 0) ® ® ® C-P" ® ® ® ® οο H jjj s woScoc)ri:woSo20)<wd) S3 S ίι 2 S fi w” <NÜ <NU rt N O <NU *CN <NCJ <NÜ Ό

H

V

-8-

De afgifte-eigenschappen van de volgens voorbeeld V vervaardigde tabletten werden bij een andere proef bepaald en de verkregen resultaten worden onder gegeven.

5 Tijd van monster Acetylsalicylzuur opgelost (uur) 0,5 23,8 1 34,8 2 61,3 10 3 82,4

Wanneer men deze resultaten uitzet als een grafiek van de tijd tegen het percentage opgelost acetylsalicylzuur verkrijgt men een rechte lijn, die indicatief is voor een afgifte 15 van de nulde-orde. Lineiare regressie-analyse van de gegevens levert een correlatie coëfficiënt op van 0,999, vergeleken bij een rechte lijn waarde van 1,0.

Het oplossen van de tabletten van voorbeeld III en van nog een volgens Voorbeeld VI vervaardigde lading werd vast-20 gesteld volgens een methode, waarbij een pH-verandering betrokken was. Deze methode was volgens de United States Pharmacopoeia XX blz. 959 onder gebruikmaking van boven beschreven modificatie. De resultaten zijn weergegeven in tabel B.

TABEL B

25 Tijd Begin mg Afgegeven ASA Cumulatieve % van de theo- (uur) pH bij einde tijd hoeveelheid rie afgegeven

Vbld. VI Vbld. III afgegeven ASA ASA

mg Vbld. Vbld.

Vbld. Vbld. VI III

___________________________________VI______III______________________ 30 0-1/2 1,2 50 46 50 46 7,7 7,1 0- 1 1,2 72 60 72 60 11,1 9,2 1- 3 4,4 125 96 197 156 30,3 24,0 3-6,5 7,5 410 425 607 581 93,4 89,4 35 8100037 - 9 -

De mate van chemische afbraak, die bij opslag bij tabletten van de onderhavige uitvinding optreedt is minder dan bij gewone ASA preparaten optreedt. Acetylsalicylzuur wordt afgebroken tot salicylzuur en deze reactie wordt door verhoogde tempe-5 ratuur bevorderd. De reactie treedt gemakkelijk op en heeft geleid tot de vaststelling door de United States Pharmacopoeia van een bovengrens voor het gehalte aan vrij salicylzuur (PSA) in ASA tabletten van 0,3 %.

De volgens voorbeelden I en V vervaardigde 10 tabletten werden beproefd op vrij salicylzuur (FSA) na opslag onder extreme omstandigheden. De resultaten zijn weergegeven in tabel C.

TABEL C

Voorbeeld Tijd Opslag Gehalte FSA % IS I 0 “ °'04 3 maanden 40° C 0,12 V 0 — 0,06 6 maanden 40° C 0,14 37° C/75 % re- 0,22 latieve voch- 20 tigheid

Het is algemeen bekend, dat, onder soortgelijke omstandigheden bij opslag, het beperkende gehalte aan FSA, te weten 0,3 %, door gebruikelijke ASA preparaten zal worden overschreden.

25 Tabletten, vervaardigd volgens voorbeeld IV, V en VI, werden onderworpen aan een druppeltest in een Roche friabilator. Na 100 druppels nam men een gewichtsverlies tussen 0,12 en 0,46 gew.% waar. Toen men de proef uitvoerde met 750 druppels, waren de randen van de tabletten afgesleten, maar de tabletten braken niet. Een uit de 30 handel afkomstig aspirinetablet met aanhoudende afgifte vertoonde een gewicht van 0,85 % na 100 druppels en was na 750 druppels ernstig af gesleten.

Voorbeeld VII. Serumspiegels na een éénmalige ofale dosis.

Men vervaardigde volgens de werkwijze van voor-35 beeld I tabletten, die 650 mg ASA bevatten. Een menselijke 81 00 03 7 -10- * ♦ vrijwilliger ontving een eenmalige orale dosis van 650 mg, terwijl twee andere personen een eenmalige dosis van 1300 mg (twee tabletten van 650 mg) ontvingen. Men nam van elke persoon bloedmonsters via een in een ader in de onderarm geplaatste catheter, De monsters 5 werden opgevangen in een afgekoelde vacutainer buis op de volgende tijdstippen: voor de dosering en na 15, 30, 45 en 60 min. en na 1,5, 2,0, 2,5, 3,0 4,0, 8,0, 12,0, 16,0 en 24 uur na de toediening, De bloedmonsters werden geanalyseerd op plasma salicylzuur en acetyl-salicylzuur onder gebruikmaking van hogedrukvloeistofchromatografie. 10 Table D en fig, 1 tonen de resultaten van deze metingen. In fig. 1 worden de resultaten voor persoon 1 weergegeven als een getrokken lijn, die voor persoon 2 als een punt streep lijn en die voor persoon 3 als een gebroken lijn. De X-as geeft de tijd aan in uren en de Y-as de plasmaconcentratie aan ASA in j^g/ml.

15 TABEL D

Plasma acetylsalicylzuur en salicylzuur over een periode van 24 uur.

Persoon no. 1 2 3

Dosis 1300 mg 650 mg 1300 mg __________________^/ml________________£g/ml_____________^/ml______

2Q Tijd van onder- ASA SA ASA SA ASA SA

zoek__(uren]___ 0 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 h 0,1 0,38 0,1 0,1 0,1 0,2 ¼ 0,1 0,93 0,1 0,1 0,46 0,99 25 ¾ 0,43 1,58 0,1 0,28 0,4 .,81 1 0,41 2,18 0,19 0,67 0,53 2,26 1.5 0,37 3,19 0,35 1,53 0,71 3,24 2.0 0,59 4,30 0,30 2,45 0,61 4,07 2.5 0,61 5,55 0,25 3,08 0,51 4,99 30 3,0 0,46 5,70 0,35 3,29 0,89 6,01 4.0 0,68 8,89 0,38 4,27 0,97 10,70 8.0 0,39 17,00 0,18 5,47 0,20 11,30 12.0 0,1 17,90 0,1 3,72 0,26 19,30 16.0 0,1 8,87 0,1 3,83 0,20 14,00 35 24,0 0,1 0,36 0,1 2,96 0,17 9,24 8100037 - 11 -

De serumspiegels van acetylsalicylzuur bleken bij alle drie personen 4 uur na de toediening een piek te bereiken, De spiegels keerden niet binnen 8 uur terug tot 0,1 ^.g/ml. Deze bevinding is te vergelijken met de vastgestelde halveringstijd 5 (t = 1/2) van 20 min, voor serum acetylsalicylzuur na toediening van een standaard tablet van 650 mg.

Voorbeeld VIZE Serumspiegels na ineermalige orale doses.

Hen diende ASA tabletten, die volgens de werkwijze van voorbeeld I waren vervaardigd, oraal toe aan 8 gezonde 10 vrijwilligers in doses van 1300 mg (twee tabletten van 650 mg), twee maal daags om 0800 en 2000 uur gedurende negen achtereenvolgende dagen, waarbij men de laatste dosis toediende op het 96ste uur teneinde de gestadige farmacodynamica van het ASA tablet van de uitvinding vast te stellen. Men nam in de loop van het onder-15 zoek bij de proefpersonen bloedmonsters op voorafbepaalde tijdstippen. De bloedmonsters werden op salicylzuurspiegel en acetyl-salicylzuurspiegel geanalyseerd volgens zeer nauwkeurige vloeistof-cbromatografie. De afzonderlijke bloedspiegels van salicylzuur en acetylsalicylzuur, die op dag 5 van het onderzoek werden gevonden, 20 zijn weergegeven in tabellen E en F. Een grafische voorstelling van de gemiddelde bloedspiegels voor salicylzuur en acetylsalicylzuur voor het gehele onderzoek zijn weergegeven in respectievelijk fig. 2 en 3. In deze figuren stelt de X-as de tijd in uren voor en de Y-as de SA en ASA spiegels in het bloed in pg/ml.

25 Voorbeeld IX Vergelijking van ASA absorptie met een theoretische nulde-orde kromme.

Tëneinde aan te tonen, dat de in vivo absorptie-eigenschappen van volgens de onderhavige uitvinding vervaardigde aspirinetabletten in het algemeen van de nulde-orde zijn, vergeleek 30 men de resultaten van proefpersonen 1 en 2 van voorbeeld VIII met de voorspelde resultaten die door een computer waren berekend. De computerberekeningen werden gebaseerd op een tweecompartimentenmodel met eerste orde metabolisme. Dit model is schematisch weergegeven in fig. 1. Het model veronderstelt, dat de totale dosis D met 35 een constante snelheid k wordt geabsorbeerd over een tijdsverloop € 8100037 - 12 - T. Na het verstrijken van tijd T is de dosis geheel geabsorbeerd.

Het model veronderstelt ook, dat 60 % van het ASA de lever 2 onge-hydrolyseerd passeert alvorens een centraal compartiment 3 te passeren, dat een blijkbare volumeverdeling van 6,3 1 heeft. Het acetyl-5 salicylzuur kan reversibel van het centrale compartiment 3 naar het lichaamsweefsel (aangegeven als 4) of kan irreversibel worden verwijderd als metabolieten (schematisch aangegeven als 5). De bij het model gebruikte en in fig. 4 weergegeven snelheidsconstanten zijn ontleend aan Rowland en Riegelman J. Pharm. Sci. 57, blz. 1313 (1968), 10 De tijd T, die voor absorptie van de gehele dosis nodig is beperkt de mate, waarin meermalige doses elkaar overlappen.

In fig. 5 worden de resultaten, die verkregen zijn bij persoon 1 van voorbeeld VIII (stippellijn) vergeleken met de met de computer ontwikkelde kromme (getrokken lijn), die geproduceerd werd met het 15 gegeven, dat T een waarde van 16 uur heeft, De resultaten, verkregen bij persoon 2 van voorbeeld VIII (stippellijn) worden gegeven in fig. 6 en zijn vergeleken met de met de computer ontwikkelde kromme (getrokken lijn), die geproduceerd werd met het gegeven, dat T een waarde van 6 uur heeft, In fig. 5 en 6 geeft de x-as de 20 tijd in uren en de y-as de ASA spiegels in het bloed in pq/ml.

i

Er bestaat een redelijke overeenkomst tussen de experimentele en theoretische krommen, waardoor dus wordt aangetoond, dat er in vivo een dichte benadering tot nulde-orde absorptie optreedt bij volgens de uitvinding vervaardigde ASA tabletten.

25 8100037 - 13 - ί !

I I

> οοΝ^ί'-ωοοσιΐ «η«·η I ιηησ>ω«-ΐΓ^'ί,ΐΛΐ mo f>j I % % t «-inovoc^riont •-«in

I rt rt I H

I I

I «-«^•moir'-vowcoFmco vo I ηοω^ηηπΡ'ΐ ο oi τ-t I ^ ^ I coinp'O'-iinomfcvr^ I Γ"*η^ίη»-ι»-ι·<ι<Μ t t

I I

i «ΗΓ'ΈΤίηνοιηΓ-'ΟΟίΜΓ^ cm ί 'ίοωω^σνοιηι νοσ» rt t »*»«»‘»‘1 > * t οιητρπιηνο^τιηιοω I ^oovomrnnpn«-*i F t t t

I I

I ncMr^^-iCM^rr^ni oo O F r^cMcs'3,^ii/)'3’Cvt in r-· H ( % ». » fc- * * *- » I * » NOivm^oinintHos 1 rHt'-r'rrnron^ii rj

l I

Η I I

5 F t \ t cncnr'-^'^wcjtcMr^o 6 l oc»iooinvo*-iinFcom 4 (Scot »*.*‘»* »*1 » » •h t inintnomomovF 'ï σι -m I -Hr^covomcMm.-i»*!* m o f r

Ό t I

O' I t <ΰ <ΰ ί nior'Oor'CNCN>Hi cm •a e I nji«<riMM^roi or~ W ίο I - -- -- -- -I - ft— I cooi^rr^'iOf’i^'i cno ►30M I -icoovio<n<ncnnjF*cr-«

«SI I

fQ X 3 I I

< 3 ~ I I

&»« I aococMOioicnr-'^i rrcn Φ ό I cnoco^rmo^voFino ^ *n vf I « « % «w ^ v I *.*--

•h ·η I mcMt'*r'»CDC0'3,C0FcMO

fi&4 I '-'t-'COlOCMCMCM—ft

u i I

3 I I

3 ί πίΜ-Η«ηωοο>>νο<3·

N I ffl’-'OVOt^OOO'iniCMVO

rl Oil » *·» V % » » »( «**.- >. r OP-OCMOCOOVOF CM o Ü r «-tp'OVVOrtCMM-^l'i*-· •Η I t rH I t

« I I

w i mco^ovcMvocoooiO'S· I Ο Φ M1 Ifl 'f N 01 I VO <n Η f «k-^ I OfocncM^ininni o\ o F ·ΗΓ^ΟθνθΠΕΜ*ΗτΗ| η^ι

( COI'lhfflOIrtCl'fl Γ- O

in I ovcMtnr-cncomoi vo ^ I v ο I σ\α)ωωΐΜ·ϊτ}·οΜΐ ωο F ior-iomcM*-iT-iim*-i

I I

F I

ί Γ" in co r·' in cd m ί mm I mccm^rmccoioi r- ^ Q I ^¾¾¼%¾^¾) » %.

I 0lfOOCMCDeM»-iOl coo > ( vo ω cn cm -rt ^ i m »-<

I I

* I I

0 t I

C I F

• F —iCMnrimvor'COF £

Cl F I · H

Ft F t S CO

ft ! F $ +| 8100037 - 14 - I I !

I I I

I «· ι σιοοοοοσιοσιΐ o *h I CM» oo«ho«hoooi «ho I I «*« I looooooooroo I t i

I I I

I οιοοιποροοοοιομ I 1H| «ΗΗΟΓΊΓΜ«Ηθ«Η| T-t o j I ft ftftftftftft ftj ^ «

I IOOOOOOOOIOO

I I I

I t t

I I I

I mi Moomromraomi

I «Hl <NCNO,3,(NOJ«h»H| (NO

I I

I IOOOOOOOOIOO

I I I

•-III I

sit I

V. I I I

til oivor-wve'3,vor'<rii'H«3< 3^1 «H| '3<«ffOC'!CN'3'm«Hl n in I I « » % « « ^ ^ « I v

- I IOOOOOOOOI OO

in I t I

oil I

(Oil I

Ό I i«3,comnmcoomi{NTr I cot mo I (/) I ^ 0 I ·Η I O O O O O O O O I o o

I 01 I I

x I ο I I

3 I T3 I I

«II I

&»d) I « I «hoicdooo«hcoooi πω > I COl OOOOOJOOOOOOlftJI rro *H I 1 »- % v « h. ^ ^ I ' ft ft *

CtjGj^ JOOOO OOOOIOO

< Μ I 3 I I

En 0 I 3 I I

3 I w I I

N I ΐσΐΓ>ΟΙΠΓΜΐηιΛΟ41«3,00 <—I I ό «3· I «τ^ΗτσίοοοοΓ-'Οΐ in ο >1 I TO I «ft ft ft ft » » ft » I » *-

U I H IOOOOOOOOIOO

Η I Eh I I

H I I I

«II I

01 I I I

hi i i'*ovoinin<n«'Oir»«H

>ti oil «ΓΓΗοοιηοοιηοοι om ^1 I ft ft ft ft ft ft ft ft|' ft ft

dll IOOOOOOOOIOO

0 I I I

<11 I

I icnrftincoaioiooi«HCO

I <Hi«a<(Tir'00«a'omooi co«H

I I ft ft. ft ft ft ft ft ft|l ftft I I OHOOOOOOt oo

I I I

II I

I m I I

I · I ot''OLnaio«Hini r- co I oifnop'omoo'ü'oioo

I IOHOOOOOOIOO

I I I

II I

I iin«H<nco«3,mmtnicotM

I OlHOtHOI^MHOi mH

I I ftftftftftftftft| ftft

I IOOOHOOOOIOO

I I I

I · I I

! § i ! I · I «HC'iro«3,motft-coi g

«I I · M

I H I I B CO

I d) I id).

I & I 10+1 8100037 - 15 -

Voorbeeld X

Hen voegde 50 g celluloseacetaatftalaat onder snel roeren langzaam toe aan een mengsel van 620 ml ethanol en methyleenchloride. Men zette het roeren voort totdat een oplossing 5 was verkregen. Men voegde deze oplossing toe aan een mengsel van 2,5 kg ibuprofeen ofwel 2-(4-isobutylfenyl)-propionzuur, 0,75 kg dicalciumfosfaat dihydraat, verkocht onder de handelsnaam Emcompress en 0,155 kg maïszetmeel, dat grondig dooreen gemengd was. De natte korrelige massa werd op roestvrij stalen schotels aan de lucht ge-10 droogd, door een 1,68 mm zeef geleid en daarna verder gedroogd teneinde al het oplosmiddel te verwijderen.

Een hoeveelheid gedroogde korrels van ongeveer 0,05 kg werd aan de massa onttrokken en vermengd met een colloidaal siliciumdioxyde, verkocht onder de handelsnaam Aerosil 200 (0,5 %, 15 berekend op het totale gewicht van de korrels). Dit voormengsel werd daarna gedurende 10 min. vermengd met de massa van de korrels.

De gemengde korrels werden verkregen in een opbrengst van 98,4 %. De rulheid van de korrels, vastgesteld volgens de methode van Carr (Brit, Chem. Eng, 15, 1541-1549, (1970)) bleek 20 ruim voldoende te zijn.

De korrels werden geperst op een gebruikelijke roterende tablettenpers onder toepassing van een 1,25 cm matrijs met vlak afgeschuinde randen, waarbij men tabletten verkreeg, die 400 mg ibuprofeen bevatten, met een hardheid van 8-12 Kp (Schleuniger) > 25 De kritische factor voor dit voorbeeld bedraagt 155 en het gewichtspercentage afgifte regelend middel en erosie bevorderend middel bedraagt respectievelijk 1,44 en 4,46.

Tabletten, die uit korrels als boven beschreven waren geproduceerd, werden tot verschillende hardheden geperst en 30 de verkregen resultaten werden onderworpen aan desintegratieproeven (United States Pharmacopoeia XX blz. 959) in een buffer bij pH 7,5 bij 37° C. 1 8100037 3 v- - 16 -

Hardheid Kp Gem, desintegratletijd (min.) 4,14 >235 8,54 >275 10,86 >240 5 Een gebruikelijk ibuprofeentablet desintegreert in minder dan 1 min. en een met suiker bekleed tablet desintegreert in 5-10 min..

Oplosproeven in vitro (United States Pharmacopoeis XX biz, 959) tonen aan, dat de tabletten van voorbeeld X (hardheid 10 10,86 Kp) een aanhoudende afgifte vein het ibuprofeen opleveren ver geleken bij conventionele ibuprofeentabletten. Elke proef werd zes maal herhaald.

Tijd/ Hoeveelheid opgelost ibuprofeen (mg) m*n* Voorbeeld X (pH 7,5) Conventioneel tablet (pH 6,8) 15 Begin Na 3 maanden op- Begin Na 3 maanden opslag __________________slag bij 40° C__________________i?iiL52°_c________ 10 - 277 62 20 - - 318 110 30 68 63 365 163 20 60 100 99 383 248 120 169 163 180 219 217 240______265____________274_________________________________________ 25 155 153 8,4 41,3

In de bovenstaande resultaten is t^, de tijd, die voor het oplossen van 50 % van het ibuprofeen nodig is. De resultaten na 3 maanden opslag laten zien, dat de tabletten van het 30 onderhavige voorbeeld een goede stabiliteit bij opslag hebben.

De resultaten voor de taüetten van voorbeeld X, die niet waren opgeslagen leveren een rechte lijn op, wanneer men de opgeloste hoeveelheid ibuprofeen uitzet tegen de tijd. Lineaire regressie analyse op de resultaten leverde een correlatie coëffi-35 ciënt op van 0,996, hetgeen dus wijst op nulde-orde oplossing in 8100037 s - 17 - vitro.

Voorbeelden I en XII

Men vervaardigde tabletten, die flurbiprofeen, (2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionzuur bevatten door een oplossing van 5 celluloseacetaatftalaat toe te voegen asm een mengsel van het actieve bestanddeel, dicalciumfosfaat dihydraat (verkocht onder de handelsnaam Emcompress) en maïszetmeel. De natte massa werd aan de lucht gedroogd, gezeefd en verder gedroogd ter verwijdering van organisch oplosmiddel. Men voegde magnesiumstearaat (0,5 % van het 10 totale gewicht van de korrels) toe en tabletteerde de korrels. De preparaten van voorbeelden XI en XII worden onder gegeven.

CAP oplossing Voorbeeld Voorbeeld __XI_____ ____XII__

Celluloseacetaatftalaat 9 g 8,33 g 15 Gedenatureerde ethanol 60 ml 55 ml

Methyleenchloride 60 ml 55 ml

Andere componenten

Flurbiprofeen 300 g 100 g 20 Emcompress 240 g 400 g

Maïszetmeel 18,6 g 17,2 g

Gewicht flurbiprofeen per tablet 300 mg 100 mg

Hardheid tablet (Kp) 8,7 + 1,2 7,14 + 0,54

Kritische factor 25 25 25 % Afgifte regelend middel 1,58 1,58 % Erosie bevorderend middel 3,27 3,27

De gemiddelde desi-ntegratietijd van de tabletten van voorbeelden XI en XII in een buffer bij pH 7,5 werd bepaald 30 volgens de methode, beschreven op blz. 958 van de United States

Pharmacopoeia XX. De resultaten worden onder gegeven.

Voorbeeld XI Voorbeeld __XII

Gemiddelde desintegratietijd (min,) 300 360 35 Overblijfsel (%) 3,7 4,9 8100037 - 18 - 4 V-

Het oplossen van flurbiprofeen over een tijdsverloop vanuit de tabletten van voorbeelden XI en XII werd bepaald onder gebruikmaking van de inrichting, beschreven op blz. 959 van de United States Pharmacopoeia XX, Men gebruikte een fosfaatbuffer 5 bij pH 6,8. Men herhaalde de proef 2es maal en de gemiddelde waarde van de afgegeven hoeveelheid actieve stof wordt onder gegeven.

Tijd (uur) % flurbiprofeen opgelost

Voorbeeld XI Voorbeeld XII

10 1 9,6 10,6 2 22,5 17,1 3 29,3 24,7 4 34,8 28,8 5 44,8 * 35,1 15 7 56,9 47,7 10 74,0 68,5

Een grafische voorstelling van het percentage opgelost flurbiprofeen tegen de tijd voor elk van deze resultaat-series leverde een rechte lijn op, die er op wijst, dat er telkens 20 een nulde-orde mechanisme werkt. Toepassing van regressie analyse op de gegevens levert een correlatie coëfficiënt van 0,993 voor voorbeeld XI en van 0,999 voor voorbeeld XII op.

Hierbij vergeleken loste een conventioneel flurbiprofeentablet, dat 100 mg flurbiprofeen bevatte, bij dezelfde 25 proef in ongeveer 1 uur volledig op.

Men gebruikte het tablet van voorbeeld XII bij een proef, waarbij men de plasma spiegel van flurbiprofeen bij vier vrijwilligers mat na een eenmalige dosis en de resultaten zijn in tabel G weergegeven in de kolommen onder het hoofd Ά. De 30 resultaten, die men verkreeg met een conventioneel 100 mg flurbiprofeentablet, die men bij een soortgelijke proef gebruikte bij dezelfde vrijwilligers, zijn weergegeven in de kolommen van tabel G met het hoofd B. N.D. betekent, dat er geen flurbiprofeen kon worden waargenomen.

35 8100037 -: 4 - 19 -

TABEL G

Tijd Flurbiprofeenconcentraties in plasma g/ml

Uuur) Vrijwilliger 1 Vrijwilliger 2 Vrijwilliger 3 Vrijwilliger 4 5 _________A________B________A_________B______A________B____A_____B___ 0,5 ND 1,0 ND 6,0 5,6 10,9 0,4 7,8 1 ND 8,7 0,5 11,9 12,1 15,8 0,7 14,0 2 0,9 10,9 1,7 12,1 15,8 11,2 10,9 3 3,5 9,2 5,6 8,9 11,1 8,0 5,8 7,2 10 4 4,8 6,4 10,3 6,5 7,7 6,0 5,3 5,5 5 4,1 4,6 7,3 4,7 5,7 4,8 4,5 3,7 6 3,4 3,7 5,6 4,0 4,6 3,7 3,6 3,1 9 3,8 1,9 2,7 2,1 2,6 2,0 2,7 1,5 12 2,5 1,2 1,6 1,3 1,6 1,4 2,8 1,0

15 24 0,5 0,2 0,2 0,2 0,3 0,3 0,4 ND

30 ND ND ND ND 0,2 ND 0,2 ND

Hoewel bovenstaande voorbeelden duidelijk de 20 toepassing van de onderhavige uitvinding op verschillende oraal actieve therapeutische middelen of geneesmiddelen voor het verkrijgen van tabletten met aanhoudende afgifte laat zien, is de uitvinding natuurlijk niet beperkt tot het tabletteren van de specifieke geneesmiddelen van de voorbeelden» Zo kan men de uitvinding uitge-25 breid variëren en toepassen voor het vervaardigen van tabletten met aanhoudende afgifte van allerlei orale geneesmiddelen, hoewel het de voorkeur verdient in dit verband tabletten te vervaardigen van geneesmiddelen van zure aard, in het bijzonder aspirine en niet-steroidale ontstekingen tegengaande middelen op basis van aryl-30 alkaanzuren, met inbegrip van hun zouten, esters, anhydriden en andere derivaten, als eerder beschreven. Deze verbindingen zijn antipyretics, analgetics en ontstekingen tegengaande middelen.

Andere goede voorbeelden van oraal actieve geneesmiddelen, die men in de tabletten met aanhoudende afgifte van de uitvinding kan 35 opnemen, zijn sedati/va, stimulanten, antibiotica, antispasmodica, 8100037 4 v .

- 20 - voedingsmiddelen, hematinica, anthelmintica, expectoranten, hormonen van verschillende typen, waaronder adrenocorticosterolden, androgene steroiden, oestrogene steroiden, progestationele steroi-den en anabole steroiden, niet-steroide tegenhangers van bovenge-5 noemde, psychische energies en antivirele middelen.

8100037

Claims

1. Farmaceutisch preparaat in tabletvorm met aanhoudende afgifte met het kenmerk, dat het een doeltreffende hoeveelheid oraal actief therapeutisch middel» 0,8-1,6 gew.% afgifte 5 regelend middel en 1,0-7,5 gew.% erosie bevorderend middel bevat, terwijl de onderlinge hoeveelheden componenten zodanig zijn, dat een kritische factor, die wordt berekend volgens vergelijking I CA _ = 1/(CS) 1 10 waarin CF de kritische factor is, CA de hoeveelheid therapeutisch middel per tablet in mg, gedeeld door de hoeveelheid afgifte regelend middel per tablet in mg is en CS de hoeveelheid erosie bevorderend middel per tablet in mg, gedeeld door de hoeveelheid afgifte regelend middel per tablet in mg is, in het gebied van 20-450 ligt. 15

2. Farmaceutisch preparaat met aanhoudende afgifte volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de hoeveelheid afgifte regelend middel 1,15-1,6 gew.% en de hoeveelheid erosie bevorderend middel 2-5 gew.% bedraagt.

3. Farmaceutisch preparaat met aanhoudende 20 afgifte volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de kritische factor in het gebied van 50-450 ligt.

4. Farmaceutisch preparaat met aanhoudende afgifte volgens één der voorgaande conclusies met hét flcenmerk, dat de kritische factor in het gebied van 80-330 ligt.

5. Farmaceutisch preparaat met^aanhoudende afgifte volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de kritische factor in het gebied van 210-330 ligt.

6. Farmaceutisch preparaat met aanhoudende afgifte volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, 30 dat het afgifte regelend middel celluloseacetaatftalaat, een cellu-loseacetaatderivaat, schellak, ze£ne, een acrylhars, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat, sandarak of gemodificeerde schellak is en het erosie bevorderende middel maïszetmeel, rijst-zetmeel, aardappelzetmeel of een andere plantaardige zetmeel, 35 gemodificeerd zetmeel, een zetmeelderivaat, cellulose, een cellulose- 8100037 -τ V- - 22 - derivaat, gemodificeerde cellulose, een gemodificeerd cellulosederi-vaat, alginezuur, een alginaat, bentoniet, vegum, verknoopt poly-vinylpyrrolidon, een ionen-uitwisselende hars of gom is.

7. Farmaceutisch preparaat met aanhoudende afgif-5 te volgens één der voorgaande conclusies, mét het kenmerk, dat het afgifte regelende middel celluloseacetaatftalaat en het erosie bevorderende middel maïszetmeel is.

8. Farmaceutisch preparaat met aanhoudende afgifte volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het 10 therapeutische middel acetylsalicylzuur, ibuprofeen of flurbiprofeen is.

9. Farmaceutisch preparaat met aanhoudende afgif-· te volgens één der conclusies 3, 4 of 5, met het kenmerk, dat het therapeutische middel acetylsalicylzuur is.

10. Farmaceutisch preparaat met aanhoudende afgif te volgens conclusie 8 of 9, mët het kenmerk, dat de hoeveelheid acetylsalicylzuur per tablet 650-800 mg bedraagt.

11. Farmaceutisch preparaat met aanhoudende afgifte volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de hoeveelheid 20 ibuprofeen per tablet 400-600 mg bedraagt,

12. Farmaceutisch preparaat met aanhoudende afgifte volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de hoeveelheid flurbiprofeen per tablet 100-300 mg bedraagt.

13. Werkwijze voor het vervaardigen van een far-25 maceutisch preparaat in tabletvorm met aanhoudende afgifte met het kerimerk, dat met een mengsel van een doeltreffende hoeveelheid oraal actief therapeutisch middel en een erosie bevorderend middel granuleert met een oplossing van een afgifte regelend middel in een organisch oplosmiddel en de aldus geproduceerde granules tot tablet- 30 ten perst, met het kenmerk, dat het definitieve tablet 0,8-1,6 gew.% afgifte regelend middel en 1,0-7,5 gew.% erosie bevorderend middel bevat en de onderlinge hoeveelheden van de componenten zodanig zijn, dat een kritische factor, berekend volgens vergelijking I CA C 1/(CS) 35 8100037 - 23 - waarin CF de kritische factor is, CA de hoeveelheid therapeutisch middel per tablet in mg, gedeeld door de hoeveelheid afgifte regelend middel per tablet in mg is en CS de hoeveelheid erosie bevorderend middel per tablet in mg, gedeeld door de hoeveelheid afgifte 5 regelend middel per tablet in mg is, in het gebied van 20-450 ligt. 8100037