FI76927B - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk preparat med laongvarig frigoering av ett terapeutiskt medel i tablettform. - Google Patents

Description

76927

Menetelmä terapeuttista ainetta pitkäaikaisesti vapauttavan, tablettimuodossa olevan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttista ai netta pitkäaikaisesti vapauttavan, tablettimuodossa olevan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka käsittää vaiheet, joissa rakeistetaan seos, jossa on tehokas määrä oraalisesti aktiivista terapeuttista ainetta ja kulumista 10 edistävää ainetta, vapautumista säätävän aineen liuoksen kanssa orgaanisessa liuottimessa ja puristetaan sitten näin valmistettuja rakeita tableteiksi.

Keksintö soveltuu erityisesti tablettien valmistukseen, jotka sisältävät tulehduksia estäviä aineita, kuten 15 asetyylisalisyylihappoa (jäljempänä käytetään nimitystä "ASA"), indometasiinia, fenoprofeenia, naprokseenia, ibu-profeenia ja flurbiprofeenia, joita käytetään esimerkiksi reumatismin ja luuniveltulehduksen hoidossa. Näiden tautien hoidossa on välttämätöntä antaa terapeuttisia aineita 20 pitkiä aikoja. On tunnettua, että aspiriinin käyttö pitkäaikaisessa hoidossa voi aiheuttaa epämieluisia sivuvaikutuksia, ja monia on yrityksiä on tehty näiden vaikutusten pienentämiseksi.

GB-patenttijulkaisu 1 070 492 koskee jatkuvasti ak-25 tiiviainetta vapauttavia aspiriinitabletteja. On kuitenkin huomattava, että tällöin edulliset suoritusmuodot ja esimerkit koskevat kahdesta kerroksesta muodostuvia tabletteja, joissa toinen kerroksista on sellainen, että siitä vapautuu aspiriinia jatkuvasti pitkän ajan. Sitävastoin esillä 30 olevan keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat tabletit muodostuvat vain yhdestä kerroksesta ja niillä on nollaker-taluokan vapautumisominaisuus, mutta niistä ei vapaudu ak-tiiviainetta välittömästi tabletin ottamisen jälkeen.

US-patenttijulkaisussa 4 012 498 esitetään keksin-35 tö, jolla tabletista, joka sisältää vähäisen määrän ensimmäistä aktiiviainetta sekä suurehkon määrän toista aktiivi-ainetta, saadaan vapautumaan pieni määrä ensimmäistä aktii- 76927 viainetta. Ko. julkaisun mukaan tähän päästään valmistamalla kolmesta komponentista muodostuva järjestelmä, joka käsittää kolme rakeistusta. Ensimmäinen näistä komponenteista aikaansaa molempien läsnäolevien aktiiviaineiden 5 jatkuvan vapautumisen ja muut kaksi komponenttia aikaan saavat läsnäolevien aktiiviaineiden jatkuvan vapautumisen ensimmäisen komponentin aikaansaaman vapautumisen jälkeen. Tämä menetelmä on täysin erilainen kuin esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä, jossa yhdellä rakeistuksella 10 valmistetaan yhden komponentin käsittävä järjestelmä, jolla aikaansaadaan yhden aktiiviaineen nollakertaluokan va-pautumisominaisuus ilman aktiiviaineen välitöntä vapautumista tabletin ottamisen jälkeen.

US-patenttijulkaisu 3 577 514 koskee jatkuvasti 15 aktiiviainetta vapauttavia tabletteja, jotka sisältävät aktiiviaineen lisäksi 0,1 - 5 % suolahappoon liukenematonta, jatkuvan vapautumisen aikaansaavaa ainetta (esim. sel-luloosa-asetaattiftalaattia), joka toimii aktiiviaineen vapautumista säätävänä aineena ja 5 - 15 % dispergoituvaa 20 sideainetta, joka toimii kulumista edistävänä aineena. Tässä tunnetussa tabletissa on kuitenkin oleellista, että siinä on mukana myös hydrofobista liukenemista hidastavaa ainetta. Sitävastoin esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä ei käytetä hydrofobista liukenemista hidastavaa 25 ainetta. US-patenttijulkaisun 3 577 514 esimerkkien mukaan hydrofobista liukenemista hidastavaa ainetta käytetään suuria määriä. Tällaisia suuria määriä hydrofobista liukenemista hidastavaa ainetta ei tarvita esillä olevassa keksinnössä, millä on erityisen suuri merkitys silloin kun ak-30 tiiviainetta, kuten aspiriinia käytetään tavanomainen lää keannos (650 tai 800 mg), koska olisi käytettävä epämukavan suuria tabletteja, mikäli valmisteen olisi sisällettävä vielä suuri määrä muita aineosia.

US-patenttijulkaisun 3 773 920 vaatimuksessa 1 35 esitetään lääkevalmiste, joka sisältää jopa 60 % aktiivi-ainetta sisältäviä rakeita, jotka on sekoitettu vapautu-misviskositeettiä alentavaan etyyliselluloosaan ja vapautu-misnopeutta lisäävään vesiliukoiseen polymeeriin. Etyyli- 3 76927 selluloosan ja polymeerin määrien välistä suhdetta voidaan vaihdella aktiiviaineen halutun vapautumisnopeuden saavuttamiseksi. Ko. julkaisun esimerkkien mukaan etyylisellu-loosan ja polymeerin yhteispaino on suurempi kuin aktiivi-5 ainetta sisältävien rakeiden paino. Lisäksi on huomattava, että nämä aktiiviainetta sisältävät rakeet sisältävät 30 - 35 paino-% korkeamman rasvahapon metallisuolaa. Sitävastoin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut valmisteet eivät sisällä korkeampien rasvahappojen metallisuo-10 loja.

US-patenttijulkaisu 3 362 881 kuvaa lääkevalmisteen valmistusta puristamalla kokoon seosta, joka sisältää lääkeainetta, paisutinta (liukenemista edistävää ainetta) ja kalvon muodostavaa ainetta (vapautumista säätelevää ai-15 netta). Tässä julkaisussa esitetyt eri aineiden määrät eivät kuitenkaan ole samat kuin esillä olevassa keksinnössä käytettävät ainemäärät.

Tämän keksinnön tarkoituksena onkin saada aikaan tablettimuodossa olevia farmaseuttisia valmisteita, jotka 20 oraalisessa käytössä aikaansaavat tabletin hidastuneen hajaantumisen, aikaansaavat pidentyneet liukenemisajät aktiiviselle terapeuttiselle aineelle ja aikaansaavat aktiivisen terapeuttisen aineen pysyvät pitoisuudet potilaan veressä. On havaittu, että nämä tarkoitukset voidaan saa-25 vuttaa tämän keksinnön mukaisesti säätämällä terapeuttisen aineen, vapautumista säätävän aineen ja kulumista edistävän aineen suhteellisia määriä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle terapeuttista ainetta pitkäaikaisesti vapauttavan, tablettimuodossa ole-30 van farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi on tunnusomaista, että terapeuttinen aine sekoitetaan perusteellisesti 1,0 - 7,5 paino-%:n kanssa kulumista edistävää ainetta ja seos granuloidaan sitten vapautumista säätävän aineen liuoksen kanssa, jolloin vapautumista säätävän aineen 35 määrä liuoksessa on sellainen, että vapautumista säätävän aineen määrä lopullisessa tabletissa on 0,8 - 1,6 paino-%, ja komponenttien suhteelliset määrät ovat sellaiset, että kriittisyyskerroin CF, joka lasketaan yhtälön I mukaisesti 76927

CF = A- I

1/(CS) jossa CA on terapeuttisen aineen määrä tablettia kohti milligrammoissa jaettuna vapautumista säätävän aineen määräl-5 lä tablettia kohti milligrammoissa ja CS on kulumista edistävän aineen määrä tablettia kohti milligrammoissa jaettuna vapauttamista säätävän aineen määrällä tablettia kohti milligrammoissa, on 20 - 450.

Kaikki prosentit on ilmoitettu paino-%:eina tab-10 letin kokonaispainosta. Vapautumista säätävän aineen suositeltava määrä on 1,15 - 1,6 paino-% ja kulumista edistävän aineen suositeltava määrä on 2 - 5 paino-%.

Kriittisyyskerroin on sopivasti yli 50 ja on mieluummin 80 - 330 ja vielä mieluummin 210 - 330.

15 Suositeltava vapautumista säätävä aine on sellu- loosa-asetaattiftalaatti. Muita sopivia vapautumista säätäviä aineita ovat Hiatt'in US-patenttijulkaisussa 2 196 768 esittämät selluloosa-asetaattijohdannaiset, sel-lakka, seiini, akryylihartsit, etyyliselluloosa, hydroksi-20 propyylimetyyliselluloosaftalaatti, sandarakkipihka ja modifioitu sellakka.

Suositeltava kulumista edistävä aine on maissi-tärkkelys. Muita sopivia kulumista edistäviä aineita ovat riisitärkkelys, perunatärkkelys ja muut vastaavat kasvi-25 tärkkelykset, modifioitu tärkkelys ja tärkkelysjohdannaiset, selluloosajohdannaiset ja modifioitu selluloosa tai johdannaiset, kuten metyyliselluloosa, natriumkarboksime-tyyliselluloosa, algiinihappo ja alginaatit, bentoniitti, veahartsi, silloitettu polyvinyylipyrrolidoni, ioninvaih-30 tohartsit ja kumihartsit, esim. agar ja guarkumi.

ASA-tabletit sisältävät sopivasti 650 - 800 mg ASA:a tablettia kohti, noin 5,0 - 13,6 mg vapautumista säätävää ainetta tablettia kohti ja noin 13,4 - 63,8 mg kulumista edistävää ainetta tablettia kohti.

5 76927

Muita tulehdusta estäviä terapeuttisia aineita voidaan esimerkiksi valmistaa tabletteina, jotka sisältävät 400 - 600 mg ibuprofeenia tai 100 - 300 mg flurbipro-feenia tablettia kohti.

5 Tämän keksinnön mukaisesti saadut farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös inerttejä täyteaineita tai laimentimia, valumisapuaineita tai tabletointiapuainei-ta.

Tämän keksinnön mukaisesti saatujen tablettien ko-10 vuus Schleuniger-asteikolla on 6,5 - 18 Kp. On kuitenkin osoitettu, että tyydyttävät vapautumisominaisuudet voidaan saada tableteilla, joilla on vaihteleva kovuus. Tämä helpottaa tablettien suuren mittakaavan valmistusta, koska mahdollinen tabletointikoneen aiheuttama kovuuden vaihtelu 15 ei aiheuta merkittävää muutosta vapautumisominaisuuksissa.

Keksinnön mukaisesti valmisteet voidaan valmistaa liuottamalla vapautumista säätävä aine sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten alempiin alifaattisiin alkoholeihin, kuten metanoliin, isopropanoliin tai n-propanoliin, aseto-20 niin ja alempiin alifaattisiin ketoneihin, kuten metyyli-etyyliketoniin, kloroformiin, hiilitetrakloridiin, etyyliasetaattiin ja ei-kloorattuihin hiilivetyihin tai liuotin-seokseen, kuten metyleenikloridiin ja denaturoituun alkoholiin (1:1; v/v). Pulverimuodossa olevat terapeuttinen aine 25 sekoitetaan perusteellisesti kulumista edistävään aineeseen, mieluiten maissitärkkelykseen, ja vapautumista säätävän aineen, mieluiten selluloosa-asetaattiftalaatin liuos lisätään sekoittuviin pulvereihin jatkuvana virtana. Sekoitusta jatketaan märän raemaisen massan muodostamiseksi. 30 Märkä massa kuivataan orgaanisen jäännösliuottimen poistamiseksi, jolloin jäljelle jää vapautumista säätävä aine läheisessä kosketuksessa terapeuttisen aineen ja kulumista edistävän aineen hiukkasiin. Reamainen massa hienonnetaan sopivaan raekokoon pakottamalla materiaali seulan läpi ja 35 kuivia rakeita sekoitetaan homogeenisyyden takaamiseksi ennen niiden puristamista tableteiksi käyttäen tavanmukaista pyörivää tai yksiasemaista tablettipuristinta. Tabletit voidaan sitten merkitä suoraan käyttäen tavanmukais- 6 76927 ta tablettien merkkauslaitetta ja -materiaaleja tuotteen tunnistamiseksi. Tablettien tunnuksella varustaminen voidaan tehdä myös kohopainama11a valmis tuote puristuksen aikana.

5 Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä, joita ei ole pidettävä rajoittavina. Esimerkeissä viitataan liitteenä oleviin piirroksiin, joissa kuva 1 on graafinen esitys esimerkissä 7 kuvatun kokeen tuloksista, jotka esittävät ASA:n keskipitoisuuksia 10 seerumissa 24-tuntisen tutkimuksen ensimmäisinä 8:na tuntina kahdella potilaalla, jotka saivat kaksi 650 mg:n tablettia yhtenä 1300 mg:n ASA-annoksena tablettien ollessa tämän keksinnön mukaisia (yhtenäinen ja katkoviiva) verrattuna yhteen 650 mg:n tablettiin, joka myös oli keksinnön mukai-15 nen (pistekatkoviiva).

Kuva 2 on graafinen esitys esimerkissä 8 esitetyn kokeen tuloksista, jotka esittävät salisyylihapon keski-pitoisuuksia seerumissa 120 tunnin aikana, johon liittyi useita oraalisia annoksia (9 annosta, kukin 2 x 650 mg, 20 12 tunnin välein 96 tunnin aikana) tämän keksinnön mukaisia ASA-tabletteja kahdeksalla potilaalla, kun verinäytteet otettiin ilmoitettuina tunteina.

Kuva 3 on graafinen esitys esimerkissä 8 esitetyn ja kuvan 2 yhteydessä kuvatun kokeen tuloksista, jotka esit-25 tävät ASA-pitoisuuksia seerumissa.

Kuva 4 on graafinen esitys kaksiosastoisesta mallista, jota käytetään aikaansaamaan kuvissa 5 ja 6 esitetyt simuloidut nollakertaluvun absorptiokäyrät.

Kuva 5 on graafinen esitys vertailun tuloksista, jo-30 ka vertailu on suoritettu ASA:n nollakertaluvun absorption simuloidun tietokonekäyrän (yhtenäinen viiva) ja todellisten arvojen välillä, jotka on saatu verinäytteistä, jotka on otettu hoidon ensimmäisenä päivänä esimerkin 8 potilaasta 1 (katkoviiva) ja 35 kuva 6 on graafinen esitys vertailun tuloksista, joka vertailu on suoritettu ASA:n nollakertaluvun absorption 76927 teoreettisen arvon (yhtenäinen viiva) toisella potilaalla ja todellisten arvojen välillä, jotka on saatu verinäytteistä, jotka on otettu hoidon ensimmäisenä päivänä esimerkin 8 potilaasta 2 (katkoviiva).

5 Esimerkki 1

Selluloosa-asetaattiftalaattia (67,3 g) lisättiin hitaasti etanolin (denaturoitu, 625 ml) ja metyleenikloridin (175 ml) seoksen pyörteeseen, joka aikaansaatiin pikasekoit-timella. Sekoitusta jatkettiin, kunnes saavutettiin liuos.

10 ASA:a (4,375 kg, 0,42 mm:n kiteitä, USP) ja maissitärkkelystä (0,2255 kg, USP) hienonnettiin 0,42 mm:n seulan läpi Hobart-sekoittimen kulhoon. Kuivia pulvereita sekoitettiin viisi minuuttia nopeudella 1. Selluloosa-asetaattif talaattiliuos lisättiin sekoitettuihin pulverei-15 hin 30 sekunnin aikana sekoittaen nopeudella 1. Lisäsekoi- tusta neljän minuutin ajan nopeudella 2 suoritettiin rakeis-tuksen edistämiseksi.

Märkä raemainen massa tyhjennettiin ruostumattomille teräslautasille ja ilmakuivattiin, kunnes se voitiin pakot-20 taa 0,84 mm:n seulan läpi. Seulottua raemassaa kuivattiin edelleen ilmassa jäännösliuottimen poistamiseksi. Rakeet punnittiin, sekoitettiin rumpuamalla ja puristettiin tavanmukaisella pyörivällä tablettipuristimella käyttäen 12,7'mm:n litteää pyöreäreunaista työkalua tablettien 25 valmistamiseksi, jotka sisälsivät 650 mg ASA:a ja joiden kovuus oli 8-10 Kp (Schleuniger).

Esimerkki 2

Selluloosa-asetaattiftalaattia (750 g) lisättiin hitaasti metyleenikloridin (3750 ml) ja etanolin (3750 ml) 30 seoksen pyörteeseen. Sekoitusta jatkettiin, kunnes saavutettiin liuos.

ASA:a (60 kg, 0,17 mm, jauhe, USP) ja maissi-tärkkelystä (3,0 kg, USP) asetettiin Littleford MGT 400-se-koittimen maljaan. Kuivia jauheita sekoitettiin käyttäen 35 siipisekoittajaa nopeudella 1 kaksi minuuttia. Selluloosa- 8 76927 asetaattiftalaattiliuos kaadettiin jatkuvana virtana pulvereiden päälle, joita sekoitettiin siiven nopeudella 1 ja silppurin nopeudella 1. Liuoksen lisäyksen jälkeen sekoitusta jatkettiin siiven ja silppurin no-5 peudella 2, kunnes saatiin sopiva raemainen massa. Märkä raeraainen massa levitettiin ruostumattomille teräslauta-sille ja kuivattiin pakkokiertouunissa korkeintaan 49°C:n lämpötilassa. Kuiva raemainen massa ajettiin Jackson Crockatt-granulaattorin läpi, jossa oli 1,19 mm:n 10 ruostumaton terässeula. Kuivattuja, kokoluokiteltuja rakeita sekoitettiin rumpusekoittimessa viisi minuuttia ja puristettiin tavanomaisella tablettipuristimella käyttäen kapselinmuotoista työkalua tablettien saamiseksi, jotka sisälsivät 800 mg ASA:a ja joiden kovuus oli 8-11 Kp 15 (Schleuniger).

Esimerkit 3-6

Neljä erää tabletteja, joilla oli taulukossa I esitetyt koostumukset, valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Hajaantumisaika puskuriliuoksessa, jonka pH oli 20 7,5, määritettiin menettelyllä, joka on kuvattu teoksessa

United States Pharmacopoeia XX, sivu 958, mutta jättämällä kiekot pois ja vapautumisominaisuudet määritettiin puskurissa pH-arvolla 7,5 menettelyllä, joka on kuvattu teoksessa United States Pharmacopoeia XX, sivu 959, mutta käyt-25 täen modifioitua muunnosta laitteesta, joka on kuvattu laitteena 1, jossa potkurisekoitin on asennettu akselille rummun yläpuolelle. Näiden kokeiden tulokset esitetään taulukossa 1, joka esittää myös tuloksia, jotka on saatu käyttäen tavanmukaisia ASA-tabletteja (esimerkki A) ja 30 tabletteja (esimerkit B ja C), joissa kriittisyyskerroin on suurempi kuin tämän keksinnön vaatima. Esimerkkien 4 ja 6 liuotustulokset saatiin käyttäen uutta tablettierää, joka oli valmistettu samalla tavoin kuin hajaantumiskokei-siin käytetyt.

9 76927 b

-P

$ I—I 00 in m CS OS VO 00 <Ti H 00 OO

*H * * v «» s h s ·» ·* ^ to σ\ H 00 rl (N Ο oo h r- o ·*»· <n 0) cNt^-σι m h o n > <j\ mi'-'CTi

rH

e E oho ·<ί m rl en m <ηοοοο I οο νο 'j' o vo m rs h oo s1 m tn gj H vo rs -¾1 vo rs m r~· rs ui Is

-P

3 <d cj

3 H

ft ra (0 a x ooo o o o o o o o o o ra :td H vo oo o voooo voooo voooo >CriJ rH ro h m h ro Hm rj ft ft ft 3 +J :flj

'I \ \ 2 2 1 2 k'D

1 s Ϊ S 1 sf tl s i l i i s fig ||i

(0 rH i—I rH rH -r-j -P 5J CU ^ *H

rH rH rH rH n H W β K

h I s s s s s ssi asl o

Ai (0 | 1 c li i e-·^ ä ^ ^ ä w e o o o o oho m ra oo "=r h oo os 3 vo */ ra h rs rs H v ^ v 'n? A y\ a A 3 M ft I £· § £6 |.ä tn ^ c H q h oo o oo g -h o m ϋ -H oo rs H EH co m -PO m m rs 2 Ρ Ί1 SI li1 in •H «. * * -P o m o omin ooo omo o m ooo o o vo -P j-> h r-i m h o h mmH mvo o vo h o vo tn ra vo vo oo vo vo oo oo II s a s a a s. s

<P -P rH rH rH rH rH rH rH

W\ 0) Q) <D 0) 4) O <D

g g1 | j | I

m tr m vo < m O

10 76927

Esimerkin 5 mukaisesti valmistettujen tablettien vapautumisominaisuudet määritettiin toisessa kokeessa ja saatiin alla esitetyt tulokset.

5 Näytteenottoaika Asetyylisalisyylihappoa (h) liuennut — 0/5 23,8 1 34,8 2 61,3 10 3 82,4

Kun nämä tulokset piirretään käyrästöön, joka esittää aikaa liuenneen asetyylisalisyylihapon prosenttimäärän funktiona, saadaan suora viiva, joka osoittaa nollakerta- 15 luvun vapautumista. Tulosten lineaarinen regressioanalyysi antaa korrelaatiokertoimeksi 0,999 verrattuna suoran viivan arvoon 1,0.

Esimerkin 3 ja esimerkin 6 mukaisesti valmistetun lisäerän tablettien liukeneminen varmistettiin menetelmäl- 20 Jä, johon liittyi pH-arvon muutos. Menetelmä oli teoksen United States Pharmacopoeia sivu 959 mukainen käyttäen yllä kuvattua muunnosta. Tulokset esitetään taulukossa 2.

Taulukko 2 25 -

Aika Alku- mg ASA: a vapautu- Vapautuneen % teoreettisesti va- (h) pH nut ajan päätty- ASA:n kumu- paatuneesta A3A:sta essä latiivinen _ määrä_ _ _Esim. 6 Esim. 3 Esim. 6 Esim. 3 Esim. 6 Esim. 3 30 0-1/2 1,2 50 46 50 46 7,7 7,1 0- 1 1,2 72 60 72 60 11,1 9,2 1- 3 4,4 125 96 197 30,3 24,0 3-6,5 7,5 410 425 607 581 93,4 89,4 11 76927

Kemiallisen hajaantumisen taso, joka tapahtuu varastoitaessa tämän keksinnön mukaisilla tableteilla, on alhaisempi kuin mitä tapahtuu tavanmukaisilla ASA-kokoon-panoilla. Asetyylisalisyylihappo hajaantuu salisyylihapok-5 si ja tätä reaktiota edistää kohonnut lämpötila. Reaktio tapahtuu helposti ja se on johtanut laitoksen United States Pharmacopoeia omaksumaan 0,3 %:n ylärajaan vapaan salisyylihapon (FSA) tasolle ASA-tableteissa.

Esimerkkien 1 ja 5 mukaisesti valmistetut tabletit 10 analysoitiin vapaan salisyylihapon (FSA) suhteen äärimmäisissä olosuhteissa tapahtuneen varastoinnin jälkeen. Tulokset esitetään taulukossa 3.

Taulukko 3 15

Esimerkki Aika Varastointi FSA-taso, % 10 - 0,04 3 40°C 0,12 kuukautta 20 5 0 - 0,06 6 40°C 0,14 kuukautta 37°c/75 » suhteellinen kosteus 25

On laajalti tunnettua, että samantapaisissa varastointiolosuhteissa FSA:n rajoittava taso, nimittäin 0,3 % ylitetään tavanmukaisilla ASA-kokoonpanoilla. Esimerkkien 4, 5 ja 6 mukaisesti valmistetuille tableteille suoritettiin pu- dotuskoe Roche-haurastuslaitteessa. Sadan pudotuksen jäl-30 keen todettiin 0,12-0,46 paino-%:n painohäviö. Kun koetta pidennettiin 750 pudotukseen, tablettien reunat kuluivat rikki, mutta tabletit eivät murtuneet. Kaupallinen jatkuvasti vapautuva aspiriinitabletti osoitti 0,85 %:n painohäviötä ja oli voimakkaasti kulunut 750 pudotuksen jälkeen.

76927 12

Esimerkki 7

Pitoisuudet seerumissa yhden oraalisen annoksen jälkeen

Tabletteja, jotka sisälsivät 650 mg ASA:a, valmis-5 tettiin esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Yhdelle vapaaehtoiselle henkilölle annettiin yksi 650 mg:n oraalinen annos, kun taas kaksi muuta yksilöä sai 1300 mg yhtenä annoksena (kaksi 650 mg:n tablettia). Verinäytteet otettiin kustakin potilaasta kyynärvarren laskimosta siinä olevan 10 katetrin kautta. Näytteet kerättiin jäähdytettyyn tyhjö-säilöputkeen seuraavina ajankohtina: ennen annostusta ja 15,30, 45 ja 60 minuutin kohdalla; 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 4,0, 8,0, 12,0, 16,0 ja 24 tuntia annoksen jälkeen. Verinäytteet analysoitiin plasman salisyylihapon ja asetyyli-15 salisyylihapon suhteen käyttäen suurpainenestekromatografia. Kuvassa 1 esitetään potilaan 1 tulokset yhtenäisenä viivana, potilaan 2 tulokset pistekatkoviivana ja potilaan 3 tulokset katkoviivana, x-akseli edustaa aikaa tunteina ja y-ak-seli ASA:n plasmaväkevyyttä mikrogrammoina/ml.

13 76927

Taulukko 4

Plasman asetyylisalisyylihappo- ja salisyylihappo-arvot 24 tunnin aikana 5 ___i________ 1 2 3 ~ Potilas 1300 mg 650 mg 1300 mg nro ^g/ml /vg/ml /Ag/ml

Annos_:--—-----

Tarkasteluaika ASA SA ASA SA ASA SA

10 0 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 1/4 0,1 0,38 0,1 0,1 0,1 0,2 1/2 0,1 0,93 0,1 0,1 0,46 0,99 3/4 0,43 1,58 0,1 0,28 0,49 1,81 1 0,41 2,18 0,19 0,67 0,53 2,26 15 1,5 0,37 3,19 0,35 1,53 0,71 3,24 2.0 0,59 4,30 0,30 2,45 0,61 4,07 2,5 0,61 5,55 0,25 3,08 0,51 4,99 3.0 .0,46 5,70 0,35 3,29 0,89 6,01 SO 0,68 8,89 0,38 4,27 0,97 10,70 20 ' ' 9 8.0 0,39 17,00 0,18 5,47 0,20 11,30 12.0 0,1 17,90 0,1 3,72 0,26 19,30 16.0 0,1 8,87 0,1 3,83 0,20 14,00 24.0 0,1 0,36 0,1 2,96 0,17 9,24 25

Asetyylisalisyylihapon pitoisuuksien seerumissa osoitettiin muodostavan maksimin kaikilla kolmella potilaalla neljä tuntia lääkkeen nauttimisen jälkeen. Pitoisuudet palasivat 2Q 0,1 yug/ml:aan vasta kahdeksan tunnin kuluttua. Tätä löydöstä on verrattava vahvistettuun 20 minuutin puoliintumis-aikään (t = 1/2) asetyylisalisyylihapon seerumipitoisuudella standardi 650 mg:n tabletin nauttimisen jälkeen.

76927 14

Esimerkki 8

Pitoisuudet seerumissa useiden oraalisten annosten jälkeen ASA-tabletteja, jotka oli valmistettu esimerkin 1 5 menetelmän mukaisesti, annettiin oraalisesti kahdeksalle terveelle vapaaehtoiselle 1300 mg:n annokset (kaksi 650 mg:n tablettia) kahdesti päivässä kello 8.00 ja 20.00 yhdeksänä peräkkäisenä annoksena, jolloin viimeinen annos annettiin 96:nnen tunnin kohdalla, tämän keksinnön ASA-10 tablettikokoonpanon muuttumattoman tilan farmakodynaamis-ten ominaisuuksien määrittämiseksi. Verinäytteitä otettiin henkilöistä ennalta määrätyin aikavälein tutkimuksen kuluessa. Verinäytteet analysoitiin suurtehonestekromato-grafilla salisyylihapon ja asetyylisalisyylihapon pitoi-15 suuksien suhteen. Salisyylihapon ja asetyylisalisyylihapon yksittäiset pitoisuudet veressä, jotka todettiin tutkimuksen viidentenä päivänä, esitetään taulukoissa 5 ja 6. Graafinen esitys salisyylihapon ja asetyylisalisyylihapon keskipitoisuuksista veressä koko tutkimuksen aikana esi-20 tetään kuvissa 2 ja 3 tässä järjestyksessä. Näissä kuvissa x-akselin luvut edistävät aikaa tunneissa ja y-akselin luvut edustavat SA- ja ASA-pitoisuuksia veressä mikro-grammoina/ml.

Esimerkki 9 25 ASA-absorption vertaaminen teoreettiseen nollaker- taluvun käyrään

Jotta osoitettaisiin, että tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen aspiriinitablettien in vivo-absorptio-ominaisuudet ovat yleensä nollatta kertalukua, esimerkin 30 8 henkilöistä 1 ja 2 saatuja tuloksia verrattiin tieto koneen laskemiin, ennustettavissa oleviin tuloksiin. Tietokoneen laskelmat perustuivat kaksiosastoiseen malliin, jossa oli ensimmäisen kertaluvun metabolia. Malli esitetään kaavamaisesti kuvassa 4. Mallissa oletetaan, että ko-35 konaisannos D absorpoituu vakionopeudella KQ ajanjaksona T.

15 76927

Ajan T lopussa koko annoksen tulee olla absorpoitunut. Mallissa oletetaan myös, että 60 % ASA:sta läpäisee maksan 2 hydrolysoitumattomana ennenkuin se tulee keskus-osastoon 3, jonka näennäinen jakotilavuus on 6,3 litraa.

5 Asetyylisalisyylihappo voi kulkea palautuvasti keskus-osastosta 3 kehon kudokseen (esitetty numerolla 4) tai voidaan poistaa palautuvasti aineenvaihduntatuotteina (esitetty kaavamaisesti numerolla 5). Mallissa käytetyt ja kuvassa 4 esitetyt nopeusvakiot otettiin Rowland'in ja 10 Riegelman1 in artikkelista J. Pharm. Sei. Voi. 57 (1968), sivu 1313.

Aika T, joka vaaditaan koko annoksen absorpoitumi-seen, rajoittaa sitä määrää, jolla moninkertaiset annokset peittävät toisiaan. Kuvassa 5 esimerkin 8 henkilöstä 15 n:o 1 (katkoviiva) saadut tulokset esitetään kuvassa 6 ja niitä verrataan tietokoneen kehittämään käyrään (yhtenäinen viiva), joka saatiin, kun T:lle annettiin arvo kuusi tuntia. Kuvissa 5 ja 6 x-akselin luvun edustavat aikaa tunneissa ja y-akselin luvut edustavat ASA-pitoisuuksia 20 veressä mikrogrammoissa/ml.

Kokeellisen ja teoreettisen käyrän välillä on kohtuullinen yhtäpitävyys, mikä osoittaa, että in vivo on olemassa nollakertaluvun absorptiota lähellä oleva aprok-simaatio ASA-tableteilla, jotka on valmistettu tämän kek-25 sinnön mukaisesti.

76927 16 ΟΟΓΜηΓ-'ΟΟΟΟΊ n n rrm n o oo η Γ"- n no CM **'*<*'* - r-t η σι o cn c\i ο η n n 'i' rH rH r-l η^ηοι-'οηοο nn on o oo n n n n r-- ο o\ cont-'onnon or-'· t^n^nr-irHn cm

nt^^rnonr-oo cm Γη "^OCOCOntXiOn O O

g CM******** - « \ non^nno^n οαο φ nooonnnnn ^ =L.

:(0 niNr^iHcs^rr^n o o ö r^ncNTT^in^iTi n r- :(0 o-·'''-»-- » - > nCMO-'J’O'^Onn rH 00 h nr^r-^nnnn :(0 04 d <0 nnr-^nnoog no :oJ d ocovxomonin nn mc* - - <D noommmonoino ** o O +J :(0 nt^oooncgnn n * d t-i M 0> 3Ό C nnr-oor-rgcNn cnt* rH-Η φ n'Tl^^rCMCM'i'O o ΓΙΟ -rl tfl O -.

(0> * oocyiTjir^^ron'*· cr\ o

Eh O ncoomnnncN n n P d o) a TO (0 COOOCNIOOOr-n o 3 nooo'tfno'tfo mo m xl ηηι-'Γ'-οοοοττοο cm o

-rl ^ rHt^OOOCNICNCMrH rH

O

+> (0 •rl * nosinnaooor- o ^

Cu -h <τ>»-ιηΌΓ'-οοσιΐη cm o O <|(S k* (¾ or--o(Moaooo cm o CU rHC'O'XSnCMCMiH »Tn

(0 XI

•H nooncncNooooo o ^ rH οοττοττησιο on >, onncNrHinmn o o

tn rHC-OOOnCMrHrH CO rH

H

rH

03 CO noonc-aoonn^ r— o «.cncsimr-ncono on O V«kfc,VW«k<S ^ ^

OOOOOOOCN^^CM OO O

ot^oncNnn nn r~~ n oo r·- n oo m nn noon^rncooo i— ^ o*·.·.*-·.-·.» - onocNoocMno oo o :0 o oo r- n cm n n nn I—I •H * d i

Q3 -HS

Λ X 0 W

a) o co > co

O ·· (UM

^cncNn^mor-oo * n3 +l 76927 17

tJ« JlJlOtJittJOlOlfli O 1—I

OjOOiHOiHOOO τ—I O

ooooooo o oo

,χ,ΟΟΟίΛΟηνΟΟΟΟ VOCN

i—li—lOCNfNi—I O t—I '—I O

oooooooo oo 'ö fsi (ΝΟΟΙΛΠίΠΟΟσιΓΟ Π'»

^CNCSO^CSCS.-I.-I CNO

^ OOOOOOOO OO

:<d .5 0 or-mo^or-iTi ·η Tr £ ^^^ocNCNTfmrH nm jjjj oooooooo oo o< c 0) *5 2 ττοοιηηηηοη es -s' ^°¾ ία) ηηοττ^ττηη no £! oooooooo oo M 0) "3 f. t—icsooncr\i—icon noo a "h «im nnrsooontN-cr ττ o ? "q oooooooo oo P e

<U G

'S ^ cTii^omcsmmfs ^r oo 2 ^f^rroinnr^eo m o k·.

i f* oooooooo oo

O

•μ <d ’jj ^ t^voommoN^ro O ‘^(vj^r-^oomoomoo o m ^ oooooooo oo

«J

Λ T ni^mooofsoo ή oo Τ' .Trenr^oos'eomoo oo n Π «> h

gj1 OiHOOOOOO OO

rl

H

{3 iri<Ti(^comcnorHm r-~ oo q “^nor-vomeoTreo voo ^ ° o i—i o o o o o o oo en ^ mncrioo^rnmm oo es

— i—I 00 I O Γ*"* CN rH VO m iH

OOOfHOOOO O O

•O »—I •H

Ai | S -H g 2 M o w

"S rt m > CO

Q) o ai m .¾ " es n ^ m o oo N5 <ö +1

«G *H

76927 18

Esimerkki 10

Selluloosa-asetaattiftalaattia (50 g) lisättiin hitaasti nopeasti sekoitettuun etanolin (620 ml) ja mety-leenikloridin seokseen. Sekoitusta jatkettiin kunnes saa-5 tiin liuos. Tämä liuos lisättiin ibuprofeenin, 2-(4-iso-butyylifenyyli)-propionihapon, (2,5 kg), dikalsiumfosfaat-tidihydraatin, jota myydään kauppanimellä Emcompress (0,75 kg), ja maissitärkkelyksen (0,155 kg) seokseen, jota oli perusteellisesti sekoitettu. Märkä raemainen massa ilma-10 kuivattiin ruostumattomilla teräslautasilla, ajettiin 14 mesh/in seulan läpi ja kuivattiin edelleen kaiken liuottimen poistamiseksi.

Noin 0,05 kg:n määrä kuivattua raetta poistettiin päämassasta ja sekoitettiin kolloidiseen piidioksidiin, 15 jota myydään kauppanimellä Aerosil 200 (0,5 % rakeiden kokonaispainosta laskettuna). Tätä esiseosta sekoitettiin sitten rakeiden päämassan kanssa kymmenen minuutin ajan.

Sekoitetut rakeet saatiin 98,4 %:n saannolla. Carr'n menetelmällä ^Brit. Chem. Eng. 15 (1970), ss. 1541-1549^ 20 määrättyjen valumisominaisuuksien havaittiin olevan kohtalaisesta tyydyttävään.

Rakeet puristettiin tavanmukaisella pyörivällä tab-lettipuristimellä käyttäen 12,7 mm:n litteää, reunoilta pyöristettyä työkalua, jolloin saatiin tabletit, jot-25 ka sisälsivät 400 mg ibuprofeenia ja joiden kovuus oli 8-12 Kp (Schleuniger).

Kriittisyystekijä tässä esimerkissä on 155 ja vapautumista säätävän aineen ja kulumista edistävän aineen painoprosentti on 1,44 ja 4,46 tässä järjestyksessä.

30 Yllä kuvatulla tavalla valmistetuista rakeista tuote tut tabletit puristettiin eri kovuuksiin ja saaduille tableteille suoritettiin hajaantumiskokeet (United States Pharmacopoeia XX, sivu 959) pH-arvossa 7,5 olevassa puskurissa 37°C:ssa.

76927 19

Kovuus Kp Keskimääräinen hajaantumisaika _(min)_ 4,14 >235 8,54 >275 5 10,86 >240

Tavanmukainen ibuprofeenitabletti hajaantuu alle yhdessä minuutissa ja sokeripäällysteinen tabletti 5-10 minuutissa.

10 In vitro liuotuskokeet (United States Pharmacopoeia XX, sivu 959) osoittavat, että esimerkin 10 esimerkit (kovuus 10,80 Kp) todella aiheuttavat ibupropeenin kestävän vapautumisen verrattuna tavanmukaisiin ibuprofee-nitabletteihin. Jokainen koe toistettiin kuusi kertaa.

15

Aika Liuennut ibuprofeenimäärä (mg)______ ^11 Esim. 10 (pH 7,5) Tavanmukainen tabletti _ (pH 6,8)_

Alussa 3 kk varastoin- Alussa 3 kk varastoinnin jälkeen nin jälkeen 20 40°C:ssa 40°C:ssa 10 - - 277 62 20 - - 318 110 30 68 63 365 163 60 100 99 383 248 25 120 169 163 180 219 217 240 265_274____ t1/2 155 153 8,4 41,3 30

Ylläolevissa tuloksissa t 1/2 on aika, joka ibupro-feenilta kuluu liukenemiseen 50-%:sesti. Tulokset kolmen kuukauden varastoinnin jälkeen osoittavat, että tämän esimerkin tableteilla on hyvä varastostabiilisuus.

25 Esimerkin 10 tablettien, joita ei oltu varastoitu, tulokset antavat suoran viivan, kun liuenneen ibuprofee- 20 76927 nin määrä piirretään ajan funktiona. Tulosten lineaarinen regressioanalyysi antoi korrelaatiokertoimeksi 0,996, mikä osoitti nollakertaluvun liukenemista in vitro.

Esimerkit 11 ja 12

Valmistettiin tabletteja, jotka sisälsivät flurbi-profeenia [2-(2-f luori-4-bifenyyli) propionihappoa_J lisäämällä selluloosa-asetaattiftalaatin liuosta aktiivisen aineosan, dikalsiumfosfaattidihydraatin (myydään kauppanimellä Emcompress) ja maissitärkkelyksen seokseen. Märkä massa ilmakuivattiin, seulottiin ja kuivattiin edelleen liuottimen poistamiseksi. Magnesiumstearaattia (lO,5 % rakeiden kokonaispainosta) lisättiin ja rakeet tabletoitiin. Esimerkin 11 ja 12 koostumukset esitetään alla.

CAP-liuos Esim. 1 Esim. 12

Selluloosa-asetaattiftalaatti 9 g 8,33 g

Etanoli, denaturoitu 60 ml 55 ml

Metyleenikloridi 60 ml 55 ml

Muut komponentit

Flurbiprofeeni 300 g 100 g

Emcompress 240 g 400 g

Maissitärkkelys 18,6 g 17,2 g

Flurbiprofeenin paino tablettia kohti 300 mg 100 mg

Tabletin kovuus (Kp) 8,7+1,2 7,14+0,54 CF 25 25

Vapautumista säätävää ainetta, % 1,58 1,58

Kulumista edistävää ainetta, % 3,27 3,27

Esimerkkien 11 ja 12 tablettien keskihajaantumis-ajat pH-arvossa 7,5 olevassa puskurissa määrättiin menetelmällä, joka on kuvattu sivulla 958 teoksessa United States Pharmacopoeia XX. Saadut tulokset esitetään alla.

Esim. 11 Esim. 12

Keskihajaantumisaika (min) >300 >360 Jäännös (%) 3,7 4,9 21 76927

Flurbiprofeenin liukeneminen tietyssä ajanjaksossa esimerkkien 11 ja 12 tableteista varmistettiin käyttäen laitteistoa, jota on kuvattu teoksen United States Pharmacopoeia XX sivulla 959. Käytettiin fosfaattipuskuria, 5 jonka pH oli 6,8. Koe toistettiin kuusi kertaa ja vapautuneen aktiivisen aineen määrän keskiarvo esitetään alla.

Aika (h) Liuennut flurbipro- feeni, %

Esim. 11 Esim. 12 10 - 1 9,6 10,6 2 22,5 17,1 3 29,3 24,7 4 34,8 28,8 5 44,8 35,1 7 56,9 47,7 10 74,0 68,5

Liuenneen flurbiprofeenin prosenttimäärä ajan funk-tiona jokaisella näillä tulosten sarjoilla antoi suoran viivan, mikä osoittaa, että jokaisessa tapauksessa on kyseessä nollakertaluvun mekanismi. Regressioanalyysin käyttö tuloksiin antaa korrelaatiokertoimeksi 0,993 esimerkissä 11 ja 0,999 esimerkissä 12.

2^. Vertailun vuoksi tavanmukainen flurbiprofeenitab- letti, joka sisälsi 100 mg flurbiprofeenia samassa kokeessa, osoitti täydellistä liukenemista noin yhdessä tunnissa.

Esimerkin 12 tablettia käytettiin kokeessa, jossa mitattiin flurbiprofeenin pitoisuus plasmassa neljällä vapaaehtoisella yhden annoksen jälkeen ja tulokset esitetään tunnuksella A otsikoiduissa sarakkeissa taulukossa 7. Tulokset, jotka saatiin tavanmukaisella 100 mg:n flurbi-profeenitabletilla, jota käytettiin samassa kokeessa sa-moilla vapaaehtoisilla, esitetään tunnuksella B otsikoiduissa sarakkeissa taulukossa 7. N.D. tarkoittaa että 76927 22 flurbiprofeenia ei voitu todeta.

Taulukko 7 5 Flurbiprofeenipitoisuudet plasmassa, ^ug/ml

Aika Vapaaehtoinen 1 Vapaaehtoinen 2 Vapaaehtoinen 3 Vapaaehtoinen 4 ^ A_B_A_B_A S_A B_ 0,5 ND 1,0 ND 6,0 5,6 10,9 0,4 7,8 1 ND 8,7 0,5 11,9 12,1 15,8 0,7 14,0 10 2 0,9 10,9 1,7 12,1 15,8 11,2 1,4 10,9 3 3,5 9,2 5,6 8,9 11,1 8,0 5,8 7,2 4 4,8 6,4 10,3 6,5 7,7 6,0 5,3 5,5 5 4,1 4,6 7,3 4,7 5,7 4,8 4,5 3,7 6 3,4 3,7 5,0 4,0 4,6 3,7 3,6 3,1 15 9 3,8 1,9 2,7 2,1 2,6 2,0 2,7 1,5 12 2,5 1,2 1,6 1,3 1,6 1,4 2,8 1,0

24 0,5 0,2 0,2 0,2 0,3 0,3 0,4 ND

30 ND ND ND ND 0,2 ND 0,2 ND

20 Vaikka edellä olevat esimerkit todistavat tämän kek sinnön soveltuvuutta erilaisiin oraalisesti aktiivisiin terapeuttisiin aineisiin tai lääkkeisiin hallitusti vapautuvien tablettien aikaansaamiseksi niistä, keksintö ei rajoitu esimerkkien erikoislääkkeiden tabletointiin. Tässä kohdas-25 sa keksintöä voidaan muutella laajasti ja se on sovellettavissa minkä tahansa oraalisesti aktiivisen lääkkeen hallitusti vapautuvaan tabletointiin, vaikka se kohdistuu mieluummin luonteeltaan happamien lääkkeiden erityisesti aspiriinin ja ei-steroidisten aryylialkanohappoperäisten tuleh-30 dusta estävien aineiden, kuten niiden suolojen, estereiden, anhydridien ja muiden johdannaisten, jotka edellä paljastettiin, tabletointiin. Näitä yhdisteitä ovat kuumetta estävät, kivuntunnetta poistavat ja tulehdusta estävät aineet.

Muita oraalisesti aktiivisten lääkkeiden edustavia tyyppejä, 35 joita voidaan liittää keksinnön mukaisiin jatkuvasti vapau- 76927 23 tuviin tabletteihin, ovat rauhoittavat aineet, virkis-tysaineet, antibiootit, kouristuksia estävät aineet, ravintoaineet, hematiinilääkkeet, matolääkkeet, ysköksiä poistavat aineet, eri tyyppiset hormoonit mukaanluet-5 tuna adrenokortikosteroidit, androgeeniset steroidit, estrogeeniset steroidit, progestationaaliset steroidit, ja anaboliset steroidit, edellämainittujen ei-steroidi-set vastapuolet, psyykkiset herätysaineet ja virusvasta-aineet.

Claims (8)

24 7 6 9 2 7

1. Menetelmä terapeuttista ainetta pitkäaikaisesti vapauttavan tablettimuodossa olevan farmaseuttisen val- 5 misteen valmistamiseksi, joka käsittää vaiheet, joissa rakeistetaan seos, jossa on tehokas määrä oraalisesti aktiivista terapeuttista ainetta ja kulumista edistävää ainetta, vapautumista säätävän aineen liuoksen kanssa orgaanisessa liuottimessa ja puristetaan sitten näin valmistettu- 10 ja rakeita tableteiksi, tunnettu siitä, että terapeuttinen aine sekoitetaan perusteellisesti 1,0 - 7,5 paino-%:n kanssa kulumista edistävää ainetta ja seos granuloidaan sitten vapautumista säätävän aineen liuoksen kanssa, jolloin vapautumista säätävän aineen määrä liuoksessa 15 on sellainen, että vapautumista säätävän aineen määrä lopullisessa tabletissa on 0,8 - 1,6 paino-%, ja komponenttien suhteelliset määrät ovat sellaiset, että kriittisyys-kerroin CF, joka lasketaan yhtälön I mukaisesti

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että vapautumista säätävän aineen määrä on 1,15 - 1,6 paino-% ja kulumista edistävän aineen määrä on 2 - 5 paino-%.

2. CF = — I 1/(CS) jossa CA on terapeuttisen aineen määrä tablettia kohti milligrammoissa jaettuna vapautumista säätävän aineen määräl- 25 lä tablettia kohti milligrammoissa ja CS on kulumista edistävän aineen määrä tablettia kohti milligrammoissa jaettuna vapautumista säätävän aineen määrällä tablettia kohti milligrammoissa, on 20 - 450.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kriittisyyskerroin on 50 - 35 450.

4. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kriittisyyskerroin on 80 - 330. 25 76927

5. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kriittisyyskerroin on 210 - 330.

6. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuk- 5 sen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että va pautumista säätävä aine on selluloosa-asetaattiftalaatti ja kulumista edistävä aine on maissitärkkelys.

7. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että te- 10 rapeuttinen aine on asetyylisalisyylihappo, ibuprofeeni tai flurbiprofeeni.

8. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että terapeuttinen aine on asetyylisalisyylihappo . 26 Patentkrav 7 6 9 2 7