FR2473308A1

FR2473308A1 - Composition pharmaceutique a effet prolonge et son procede de preparation

Info

Publication number: FR2473308A1
Application number: FR8100087A
Authority: FR
Inventors: James Michael Dunn; John Francis Lampard
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Boots Co PLC
Priority date: 1980-01-11
Filing date: 1981-01-06
Publication date: 1981-07-17
Also published as: NO156153B; FI76927C; AU542824B2; NO810062L; SE8100104L; ATA5481A; NZ195933A; DK6181A; FI810056L; AT374681B; ES509179A0; AU6597681A; ES8205353A1; IN151913B; DE3100191A1; NL8100037A; FR2473308B1; BE886998A; FI76927B; IE50806B1

Abstract

L'invention a pour objet une composition pharmaceutique à effet prolongé ou retard comprenant une quantité efficace d'un agent thérapeutique actif par voie orale, de 0,8 à 1,6 % en poids d'un agent régulateur de la libération du principe actif et de 1,0 à 7,5 % en poids d'un agent promoteur de l'érosion, les proportions relatives des constituants étant telles qu'un facteur critique calculé d'après l'équation I : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle CF = facteur critique, CA représente la quantité d'agent thérapeutique par comprimé en mg divisée par la quantité d'agent régulateur de la libération par comprimé en mg et CS représente la quantité d'agent promoteur de l'érosion par comprimé en mg divisée par la quantité d'agent régulateur de la libération par comprimé en mg, soit compris entre 20 et 450. Les agents thérapeutiques appropriés sont l'acide acétylsalicylique, l'ibuprofen et le flurbiprofen. L'agent régulateur de la libération du principe actif est de préférence l'acéto-phtalate de cellulose et l'agent promoteur de l'érosion préféré est l'amidon de maïs.

Description

La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques sous

forme de comprimés dans lesquels on

obtient un effet retard de la libération d'un agent théra-

peutique. L'invention convient particulièrement à la pré-

paration de comprimés contenant des agents anti-inflamma- toires comme l'acide acétylsalicylique (dit ci-après ASA), l'indométhacine, le fenoprofen, le naproxen, l'ibuprofen et le flurbiprofen qui sont utilisés par exemple dans le traitement de la polyarthrite chronique évolutive et de l'arthrose. Dans le traitement de ces maladies, il est nécessaire de donner des agents thérapeutiques pendant de longs laps de temps. On sait que l'utilisation d'Aspirine, en thérapeutique à long terme, peut provoquer des effets secondaires indésirables et de nombreuses tentatives ont

été faites pour réduire ces effets secondaires.

La présente invention a pour but de fournir des com-

positions thérapeutiques sous forme de comprimés qui, lors-

qu'on les administre par voie orale, fournissent une désin-

tégration à effet retard du comprimé, fournissent des

temps de dissolution prolongés de la part de l'agent théra-

peutique et fournissent des taux sanguins soutenus de l'agent thérapeutique actif chez le malade. On a découvert que la présente invention permet d'atteindre ces buts, en réglant les proportions relatives de l'agent thérapeutique, d'un-agent régulateur de la libération du principe actif

et d'un agent promoteur de l'érosion.

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique à effet retard, sous forme de comprimés, comprenant une quantité efficace d'un agent thérapeutique actif par voie orale, de 0,8 à 1,6% en poids d'un agent de libération du principe actif et de 1,0 à 7,5% en poids d'un agent promoteur de l'érosion, les proportions relatives

des constituants étant telles qu'un facteur critique calcu-

lé suivant l'équation I: CA

CF _ C I

CF 1/(CS)

dans laquelle CF représente le facteur critique, CA repré-

sente la quantité d'agent thérapeutique par comprimé en mg

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2-

divisée par la quantité d'agent régulateur de la libéra-

tion par comprimé en mg et CS représente la quantité d'agent promoteur de l'érosion par comprimé en mg divisée par la quantité d'agent régulateur de la libération par comprimé en mg, est compris entre 20 et 450. Tous les pourcentages sont exprimés en poids, en pourcentages du poids total du comprimé. La proportion pondérale d'agent régulateur de la libération du principe actif est de 1,15 à 1,6% de préférence, et la proportion

pondérale de l'agent promoteur de l'érosion est de préfé-

rence de 2 à 5%.

Il convient que le facteur critique ait une valeur supérieure à 50 et ait de préférence une valeur de 80 à

330 et, mieux, de 210 à 330.

L'agent régulateur de la libération du principe actif

est de préférence l'acéto-phtalate de cellulose. Comme au-

tres agents de libération appropriés, on citera les déri-

vés cellulosiques cités dans le brevet des E.U.A. 2.196.768

de Hiatt, la gomme laque, la zéine, les résines acryli-

ques, la sandaraque et la gomme laque modifiée.

L'agent promoteur de l'érosion préféré est l'amidon de mais. Comme autres agents promoteurs de l'érosion, on citera l'amidon de riz, la fécule de pomme de terre et autres amidons végétaux équivalents, l'amidon et dérivés d'amidon modifiés, les dérivés de cellulose et les dérivés de cellulose modifiés (par exemple la méthyl cellulose, la carboxyméthylcellulose sodique),l'acide alginique et les

alginates, la bentonite, la veagum, la polyvinylpyrrolido-

ne réticulée, les résines échangeuses d'ions ainsi que les

gommes comme l'agar-agar et le,-guar, par exemple.

D'une façon générale, les comprimés d'ASA contiennent de 650 â800 mg d'ASA par comprimé, d'environ 5,0 à 13,6 mg

par comprimé d'agent régulateur de la libération du prin-

cipe actif, et d'environ 13,4 à 63,8 mg par comprimé

d'agent promoteur de l'érosion.

D'autres agents thérapeutiques anti-inflammatoires peuvent être utilisés dans les compositions pharmaceutiques

suivant la présente invention. Par exemple, on peut prépa-

rer des comprimés contenant de 400 a 600 mg d'ibuprofen

par comprimé ou de 100 à 300 mg de flurbiprofen par com-

primé. Les compositions pharmaceutiques suivant la présente

invention peuvent également contenir des charges ou dilu-

ants inertes, des adjuvants d'écoulement ou de transforma-

tion en comprimés.

Les comprimés suivant la présente invention ont de préférence une dureté de 65 à 180 N suivant l'échelle

Schleuniger. Toutefois, il a été démontré qu'on peut obte-

nir des caractéristiques satisfaisantes de libération du principe actif avec des comprimés de dureté variable. Cela facilite la production à grande échelle des comprimés, car toute variation de dureté produite par 1' installation

de transformation en comprimés ne provoque pas de modifi-

cation significative des caractéristiques de libération.

On peut préparer les compositions suivant la présente

invention en dissolvant l'agent régulateur de la libéra-

tion dans un solvant organique approprié, notamment un

alcool aliphatique inférieur comme le méthanol, l'iso-

propanol ou le n-propanol, l'acétone, et des cétones ali-

phatiques inférieures comme la méthyl éthyl cétone, le

chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acétate d'éthy-

le et des hydrocarbures non chlorés, ou dans un mélange de solvants, par exemple de chlorure de méthylène et d'alcool

dénaturé <1/1 vol/vol).

L'agent thérapeutique, sous forme pulvérulente, est intimement mélangé avec l'agent promoteur de l'érosion, de préférence de l'amidon de mais, et la solution d'agent

régulateur de la libération du principe actif, de préfé-

rence d'aàéto-phtalate de cellulose, est ajoutée en conti-

nu aux poudres en cours de mélange. On poursuit le mélange de façon à obtenir une masse granulaire humide. On sèche

le mélange humide afin d'éliminer le solvant organique ré-

siduel, ce qui laisse l'agent régulateur de la libération du principe actif en contact intime avec les particules

de l'agent thérapeutique et de l'agent promoteur de l'éro-

sion. La masse granulaire est réduite en granules de di-

mensions appropriée, en forçant le matériau à travers un tamis,-et les granules secs sont mélangés afin d'assurer leur homogénéité avant d'être transformes en comprimés à l'aide d'une presse à comprimés classique, rotative ou

à poste de compression unique. On peut ensuite directe-

ment soumettre les comprimés à une opération d'impression à l'aide d'une installation classique d'impression sur

comprimés et de matériaux classiques permettant d'identi-

fier le produit. On peut également identifier les compri-

més par impression en creux du produit final au cours de

la comoression. -

Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à

titre d'illustration de la présente invention. Les exem-

ples se rapportent au dessin annexé, donné uniquement à titre d'exemple, dans lequel:

- la Fig. I est une illustration graphique des ré-

sultats du test décrit à l'exemple 7, indiquant les taux sériques moyens d'ASA en cours des 8 premières heures d'une étude de 24 heures:chez deux sujets recevant chacun deux comprimés de 650 mg sous la forme d'une prise unique

de 1300 mg d'ASA, lesdits comprimés étant préparés con-

formément à l'invention (trait plein et trait discontinu)

par comparaison avec un comprimé unique de 650 mg, égale-

ment suivant l'invention (trait en points et tirets);

- la-Fig.2 est une illustration graphique des résul-

tats du test décrit à l'exemple 8, indiquant les taux séri-

ques moyens d'acide salicylique pendant un laps de temps de 120 heures comprenant des prises multiples par voie orale (neuf prises de 2 x 650 mg chaque, toutes les 12

heures, pendant un laps de temps de 96 heures) de compri-

mésd'ASA suivant l'invention chez 8 sujets, les prélève-

ments sanguins étant effectués aux temps (heures)-indiqués-

- la Fig.3 est une illustration graphique des résul-

tats du test rapporté à l'exemple 8 et décrit à propos de la Fig.2, indiquant les taux sériques d'ASA; - la Fig.4 est une représentation graphique du modèle à deux compartiments utilisé pour obtenir les courbes d'absorption simulées d'ordre zéro illustrées aux Fig.5 et 6, - la Fig.5 est une illustration graphique des résul- tats d'une comparaison effectuée entre une courbe simulée d'ordinateur pour une absorption d'ASA d'ordre zéro (trait

plein) et les valeurs effectivement obtenues sur des pré-

lèvements de sang effectués au jour 1 de traitement sur le sujet 1 (trait discontinu) de l'exemple 8; et

- la Fig.6 est une illustration graphique des résul-

tats d'une comparaison effectuée entre la valeur théorique d'une absorption dI'ASA d'ordre zéro (trait plein) chez un second sujet et les valeurs effectivement obtenues sur

des prélèvements sanguins effectués au jour 1 du traite-

ment sur le sujet 2 (trait discontinu) de l'exemple 8.

Exemple 1

On verse lentement 67,3 g d'acéto-phtalate de cellu-

lose sur le tourbillon d'un mélange d'éthanol (dénaturé; 625 ml) et de chlorure de méthylène (175 ml) produit par un agitateur haute vitesse. On continue à agiter jusqu'à

complète dissolution.

On désagrège 4,375 kg d'ASA (cristaux de 0,42 mm;USP) et 0,2255 kg d'amidon de mais USP à travers un tamis à mailles de 0,42 mm d'ouverture, en les faisant tomber dans le bol d'un mélangeur Hobart. Cnmélange les poudres sèches pendant 5 minutes à la vitesse n'l. On ajoute la solution

d'acéto-phtalate de cellulose aux poudres soumises au mé-

lange, en 30 secondes, tout -en mélangeant à la vitesse no 1. On continue à mélanger pendant 4 minutes à la vitesse

n 2 afin de provoquer la granulation.

On verse la masse granulaire humide sur des plateaux en acier inoxydable et on sèche à l'air jusau'à ce qu'on puisse la faire passer par force à travers un tamis à mailles de 0,84 mm d'ouverture. Après passage à travers le

tamis, on sèche le produit granulaire à l'air agin d'éli-

miner le solvant. On pèse les granules, on les mélange en

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les faisant basculer, et on les comprime à l'aide d'une presse à comprimés rotative classique en utilisant des outils biseautés plats de 12,7 mm afin d'obtenir des comprimés contenant 650 mg d'ASA et ayant une dureté de 80 à 100 N(Schleuniger).

Exemple 2 -

On verse lentement 750 g d'acéto-phtalate de cellulo-

se sur le tourbillon d'un mélange de 3750 ml de chlorure de méthylène et 3750 ml d'éthanol. On continue à agiter

jusqu'à complète dissolution.

On introduit 60 kg-d'ASA pulvérulent (USP; granulo-

métrie de 0,177 mm) et 3,0 kg d'amidon de mais USP dans le bol d'un mélangeur Littleford MGT 400. On mélange les

poudres sèches en utilisant le rotor à la vitesse n l pen-

dant deux minutes. On verse la solution d'acéto-phtalate

de cellulose, en continu, sur les poudres, tout en mélan-

geant à une vitesse du rotor n l et une vitesse du hachoir n l. Après addition de la solution, on continue à mélanger en faisant fonctionner le rotor et le hachoir à la vitesse

n 2, jusqu'à obtention d'une masse granulaire appropriée.

On étale la masse granulaire humide sur des plateaux en acier inoxydable et on sèche dans un four à convexion forcée à une température non supérieure à. 49 C. On traite la masse granulaire sèche à l'aide d'un dispositif de

transformation en granules Jackson Crockatt portant un ta-

mis en acier inoxydable à mailles de 1,19 mm d'ouverture.

Après séchage des granules ayant les dimensions voulues,

on les mélange dans un mélangeur à tambour pendant 5 minu-

tes et on les comprime à l'aide d'une presse à comprimés rotative classique en utilisant un appareillage en forme de capsules afin d'obtenir des comprimés contenant 800 mg

d'ASA et ayant une dureté de o80 à 110 N (Schleuniger).

Exemples 3 à 6

On prépare, comme décrit à l'exemple 1, quatre lots

de comprimés ayant les compositions indiquées au tableau 1.

Le temps de désintégration dans un tampon à pH 7,5 est dé-

terminé conformément au protocole opératoire décrit à la r

TABLEAU 1

Exem- Composition Facteur Temps de Propriétés de Quantité d'ASA libérée au ple (mg/comprimé) critique (CF) désintégration libération bout des temps indiqués n. _ _Temps (min.) m 3 3 ASA 650 87 > 180 minutes ordre zéro 60 189 29,1 Amidon 13,4 180 467 71,8 APC c 10 300 640 98,5 4 1ASA 650 348 >240 minutes ordre zéro 60 204 31,3 Amidon 13,4 180 469 72,2

APC 5 300 651 100,2

APC ( jASA 800 320 >210 minutes ordre zéro 60 229 28,6 Amidon 40 180 574 71,8

APC à 10 300 783 97,9

6 ASA 650 218 >180 minutes ordre zéro 60 241 30,1 Amidon 33,5 180 598 74, 8 APC d 10 300 798 99,8 A ASA 650 Aspirine C 20 secondes instantanée Amidon classique non tamponn B ASA 800 480 60 minutes libération Amidon 60 prolongée APC e 10 insuffisante

C ASA 800 1333 5 minutes pas de désinté-

Amidon 60 gration prolongée APC 6 in vitro

______------------------ ------------ --- _ _________________________________

APC = acéto-phtalate de cellulose W -4 UY CO Ow page 958 de la Pharmacopée des Etats-Unis XX, mais sans

les disques, et les propriétés de libération sont déter-

minées dans un tampon à pH 7,5 comme décrit à la page 959 de la Pharmacopée des Etats-Unis XX, mais en utilisant une version modifiée de l'installation décrite comme "Appara- tus 1" dans laquelle une hélice est montée sur l'arbre

au-dessus du panier. Les résultats de ces tests sont rap-

portés au tableau 1 qui indique également les résultats

obtenus en utilisant des comprimés classiques d'ASA (exem-

ple A) ainsi que des comprimés (exemples B et C) dans les-

quels le facteur critique est plus élevé que requis par la présente invention. Les caractéristiques de dissolution pour les exemples 4 et 6 ont été obtenues en utilisant un autre Sot de comprimés préparés de la même manière que

ceux utilisés pour les essais de désintégration.

Les propriétés de libération de comprimés préparés

comme à l'exemple 5 ont été déterminées dans un autre es-

sai et les résultats obtenus sont rapportés ci-dessous: | Prise de sang Acide acêtylsalicylique dissous j (heures) (%)

0,5 23,8

-1 34,8

2 61,3

3 82,4

Ces résultats, lorsqu'on les porte sur un'graphique

indiquant le temps en fonction du pourcentage d'acide acé-

tylsalicylique dissous, donnent une-ligne droite indiquant une libération d'ordre zéro. L'analyse des'résultats par régression linéaire donne un coefficient de corélation de 0,999, par comparaison avec une valeur de 1, 0 pour la

ligne droite.

On évalue les caractéristiques dedissolution des com-

primés de l'exemple 3 et d'un autre lot préparé comme dé-

crit à l'exemple 6, suivant un mode opératoire mettant un jeu une variation de pH. Il s'agit du protocole opératoire - décrit à la page 959 de la Pharmacopée des Etats-Unis XX, avec la variante décrite ci-dessus. Les résultats obtenus

sont rapportés au tableau 2.

Tableau 2

Temps pH mg d'ASA libérésQuantité cumuléePourcentage (heures) initial au bout du laps d'ASA libérée d'ASA libéré de temps (mg) par rapport à ____ lla théorie i t Ex.6 Ex.3 Ex.6 x.3 Ex.6 Ex.3

0-1/2 1,2 I 50 46 50 I 46 7,7 7,1

0-1 1,2 72 60 72 60 11,1 9,2

1-3 4,4 12596 197 156 30,3 24,0

3-6,5 7 7,5 410 425 607 581 93,4 89,4

Le degré de dégradation chimique qui se produit au

stockage en ce qui concerne les comprimés suivant la pré-

sente invention est moindre que celui se produisant avec des compositions classiques à base d'ASA. L'acide acétyl

salicylique se dégrade en acide salicylique, et cette réac-

tion est favorisée par les températures élevées. La réac-

tion s'effectue aisément et a conduit la Pharmacopée des

E.U.A. à adopter une limite supérieure de 0,3% pour l'aci-

de salicylique libre (F$A) contenu dans les comprimés à

base d'ASA.

Des comprimés préparés comme décrit aux exemples 1 et ont été titrés pour connaître leur teneur en acide sali- cylique libre (FSA) après stockage dans des conditions extrêmes. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 3.

TABLEAU 3

Exemple| Temps Stockage ITeneur en FSA, %

1 0 - 0,04

3 mois 40 C 0,12

0 - 0,06:

6 mois 40 C 0,14 37 C/humidité relative de 75%I 0,22 Il est bien connu que, dans des conditions de stockage similaires, le taux limite de 0,3% de FSA serait dépassé 1,. 1

par les compositions classiques à base d'ASA.

Des comprimés prépares comme décrit aux exemples 4, 5 et 6 ont été soumis à un essai de résistance à la chute dans un dispositif "Roche friabilator" d'évaluation de la friabilité. Au bout de 100 chutes, on observe une perte de poids comprise entre 0,12 et-0,46%. Lorsqu'on prolonge

le test jusqu'à 750 chutes, les bords des comprimés pré-

sentent des signes d'usure, mais les comprimés ne se rom-

pent pas. Un comprimé d'Aspirine retard du commerce pré-

sente une perte de poids de 0,85% au bout de 100 chutes et

est très fortement usé au bout de 750 chutes.

Exemple 7

Taux sériques après une prise unique par voie orale On prépare des comprimés contenant 650 mg d'ASA en opérant comme décrit à l'exemple 1. A un volontaire on fait absorber par voie orale une prise unique de 650 mg tandis que deux autres sujets absorbent une prise unique de 1300 mg (deux comprimés de 650 mg). On effectue des prises de sang chez chaque sujet, à l'aide d'une sonde à demeure dans une veine de l'avant-bras. On recueille le sang dans un tube "vacutainer" réfrigéré aux temps suivants: avant prise du médicament et au bout de 15, 30, et 60 minutes, et au bout de 1, 5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 8,0, 12,0, 16,0 et 24 heures après absorption du

médicament. On soumet les échantillons de sang à une ana-

lyse de-la teneur du plasma en acide salicylique et en acide acétylsalicylique par chromatographie liquide haute pression. Les résultats de ces mesures sont rapportés au

tableau 4 et à la Fig.1. A la Fig.1 les résultats concer-

nant le sujet n l sont indiqués par un trait plein, ceux concernant le sujet 2-par des points et traits alternés, et ceux concernant le sujet 3 par un trait discontinu. L'axe

des x représente le temps en heures et l'axe des y repré-

sente la concentration du plasma en ASA, en microgrammes

par ml.

TABLEAU 4

Taux d'acide acétylsalicylique et d'acide salicylique dans le plasma sur une période de 24 heures Sujet n : 1 2 3 Dose: 1300 mg 650 mg 1300 mg mcg/ml mcg/ml mcg/ml Temps d' études (heures) ASA SA ASA SA ASA SA 0 'l0, 1 1 0,1 0,1 I 0,1 0,1 i 1/4 0,1 0,3810,1 0,1 0,1 0,2

1/2 0,1 0,9310,1 0,1 0,46 0,99

3/4 0,43 1,5'8 0,1 0,28 0,49 1,81 t

1 0,41 2,18 0,19 0,67 0,53 2,26

1,5 0,37 3,19 0,35 1,53 0,71 3,24

- 2,0 0,59 4,3010,30 2,45 0,61 4,07

2,5 0,61 5,55 0,25 3,08! 0,51 4,99

3,0 0,46 5,70 0,35 3,29 0,89 6,01

4,0 0,68 8,89 0,38 4,27 0,97 10,70

8,0 0,39 17,00 0,18 5,47 0,20 11,30

12,0 0,1 17,90 0,1 3,72 0,26 19,30

16,0 0,1 8,87 0,1 3,83 0,20 14,00

24,0 0,1 0,36!0,1 2,96 0,17 9,24

Les taux sériques d'acide acétylsalicylique atteignent un maximum, chez les trois sujets, 4 heures après l'ingestion du médicament. Les taux ne reviennent à 0,1 mcg/ml qu'au

bout de 8 heures. Ce résultat doit être comparé à la demi-

vie (t=l/2) établie de 20 minutes pour le taux sérique

d'acide acétylsalicylique après administration d'un compri-

mé courant-de 650 mg.

Exemple 8

Taux sériques après prises multiples par voie orale - Des comprimés d'ASA préparés comme décrit à l'exemple 1 sont administrés par voie orale à 8 volontaires sains, à des doses de 1300 mg (2 comprimés de 650 mg) deux fois par

jour à 0800 et 2000 heures, neuf fois de suite, la derniè-

re dose étant administrée à la 96ème heure, afin de déter-

miner les propriétés pharmacodynamiques en régime perma-

nent des comprimés d'ASA suivant l'invention. Des prises de sang sont effectuées -sur les sujets à des intervalles

de temps prédéterminés au cours de l'étUde. Les échantil-

lons de sang sont analysés par chromatographie liquide hau-

te performance, afin de connaître leur taux en acide sali- cylique et en acide acétylsalicylique. Les taux sanguins

individuels d'acide salicylique et d'acide acétylsalicyli-

que obtenus au 5ème jour de l'étude sont rapportés aux tableaux 5 et 6. La représentation graphique des taux

sanguins moyens d'acide salicylique et d'acide acétylsali-

cylique pour l'étude tout entière est présentée respecti-

vement aux Fig.2 et 3. Dans ces-Fig., les valeurs indi-

quées sur l'axe des x représentent le temps en heures et les valeurs indiquées sur l'axe des y représentent les

taux de SA et de ASA dans le sang, en mcg/ml.

Exemple 9

Comparaison de l'absorption d'ASA avec une courbe théorique d'ordre zéro

* Afin de démontrer que les caractéristiques d'absor-

ption in vivo des comprimés d'ASApréparés suivant la pré-

sente invention sont généralement d'ordre zéro, on compare les résultats obtenus avec les sujets 1 et 2 de l'exemple

8 avec les.résultats prévus calculés par un ordinateur.

Les calculs de l'ordinateur sont basés sur un modèle à deux compartiments avec métabolisme du premier ordre. Le

modèle est représenté schématiquement à la Fig.4. Le mo-

dèle suppose que la dose totale D est absorbée à une vi-

tesse constante ko au cours d'un laps de temps T. Au bout

du temps T toute la dose aura été absorbée. Le modèle sup-

pose également que 60% de l'ASA passent le foie 2 sans

être hydrolysés, avant de passer dans un compartiment cen-

tral 3 qui a un volume de répartition apparent de 6,3 li-

tres. L'acide acétylsalicylique peut passer de façon réve-

sible du compartiment central 3 vers les tissus de l'orga-

nisme (indiqués en 4)-ou peut être éliminé de façon irré-

versible sous forme de métabolites (indiqués schématique-

ment en 5). Les constantes de vitesse utilisées dans le 1-3 modèle et indiquées à la Fig.4 sont celles de Rowland et

Riegelman, J. Pharm. Sci. Vol. 57, page 1313 (1968).

Le temps T nécessaire à l'absorption dela dose tout entière

limite le degré de chevauchement entre doses multiples.

A la Fig.5, les résultats obtenus avec le sujet n l de

l'exemple 8 (trait discontinu) sont comparés avec la cour-

be provenant de l'ordinateur (trait plein) obtenue lorsqu' on donne à T une valeur de 16 heures. Les résultats obterms avec le sujet n 2 de l'exemple 8 (trait discontinu) sont

indiqués à la Fig.6 et sont comparés avec la courbe prove-

nant de l'ordinateur (trait plein) obtenue lorsqu'on donne à T une valeur de 6 heures. Aux Fig. 5 et 6, les valeurs indiquées sur l'axe des x représentent le temps en heures et les valeurs indiquées sur l'axe des y représentent les

taux sanguins d'ASA en mcg/ml.

Il y a conformité raisonnable entre les courbes expé-

rimentales et théoriques, ce qui démontre que, in vivo, l'absorption est pratiquement d'ordre zéro dans le cas des comprimés d'ASA préparés conformément à la présente

invention.

Exemple 10

On ajoute lentement 50 g d'acéto-phtalate de cellulose à un mélange rapidement agité de 620 ml d'éthanol et de

chlorure de méthylène. On continue à agiter jusqu'à obten-

tion d'une solution. On ajoute cette solution à un mélange d'ibuprofen (acide 2-(4-isobutylphényl)-propionique; 2,5 kg), de phosphate dicalcique dihydraté fourni sous le nom commercial Emcompress (0,75 kg) et 0,155 kg d'amidon de mais qui ont été soigneusement mélangés. On sèche la masse

granulaire humide à l'air, sur des plateaux en acier inoxy-

dable, on fait passer sur un tamis à mailles de 1,41 mm d'ouverture et on continue à sécher afin d'éliminer tout

le solvant.

On prélève sur la masse environ 0,05 kg de granules

séchés et on les mélange avec un bioxyde de silicium col-

loidal fourni sous le nom commercial Aerosil 200 (0,5% par rapport au poids total des granules). On mélange ensuite

TABLEAU 5

Taux d'acide salicylique au cinquième jour, mcg/ml Sujet Temps (heures) après prise du médicament no 0 0,5 1 2 4 *6 *8 10 12 16 24 i 9,37 9,98 10e05 10,93 13,38 18,33 15,03 12,73 10,41 8,31 1,58

2 63,85 68,23 73,98 77,12 72,08 89,96 75,93 7,9,22 85,07 75,04 43,32

3 80,3 78,57 83,41 90,31 87,82 94,47 85,67 74,27 64,84 37,83 9,91

4 72,48 68,78 62,69 62,63 67,49 67,48 60,04 49,41 52,85 40,19 16,87

38,37 32,39 31,42 30,78 28,39 34,27 33,51 34,42 3'5,16 31,37 12,16

6 22,85 24,81 25,26 28,80 28,09 30,22 29,61 30,54 36,95!5,36 2,70

7 11,98 14,53 15,98 20,90 24,47 33,42 35,19 35,47 34,07 10,35 0,40

8 10,65 12,04 13,98 16,57 18,61 24,01 19,52 15,93 15,58 13,78 3,59

Moyenne 38,733 38,67 39,60 42,26 42,54 49,02 44,31 41,50 40,62 29,03 1,1, 31

E* 10,45 10,10 10,34 10,64 10,09 10,74 9,30 8,70 8,97 7,93 5,01

TABLEAU 6

Taux d'acide acétylsalicylique au cinquième jour, mcg/ml Sujet Temps (heures) après prise du médicament no 0 0,5 1 2 4 6 8 10 12 '16 24

1 0,15 0,39 0,43 0,47 0,49 0,31 0,34 0,46 0,22 0,18 0,09

2 0,81 1,07 1,97 0,76 0,47 0,32 0,28 0,47 0,28 0,16 0,09

3 0,79 0,76 0,75 0,66 0,40 0,28 0,05 0,05 0,05 0,05 0,10

4 1,08 0,65 0,88 0,65 0,95 0,63 0,43 0,26 0,43 0,26 0'09

0,74 0,59 0,49 0,55 0,32 0,89 0,43 0,24 0,25 0,23 0,18

6 0,23 0,80 0,62 0,89 0,35 0,31 0,43 0,46 0,28 0,16 0,09

7 0,15 0,41 0,50 0,54 0,75 0,28 0,30 0,37 0,19 0,08 0,09

8 0,65 0,65 0,,86 0,80 0,62 0,43. 0,3,3 0,19 0,13 0,16 0,09

U,, 0,12 U,bI U,81 0,67' 0,54 0,43 0,32

0,08 0,18 0,51 0,08 0,08 0,04

0,31 0,23 0,16 0,10

0,54 0,04 0,02 0,01

* E = erreur type de la moyenne Moyenne + Es r%4 O--

ce pré-mélange avec la masse des granules, pendant 10 mi-

nutes. On obtient le mélange de granules avec un rendement

de 98,4%. Les propriétés d'écoulement des granules, éva-

luées d'après Carr (Brit. Chem. Eng., 15, 1541-1549, 1970)

s'avèrent de bonnes à passables.

On comprime les granules à l'aide d'une presse à com-

primés rotative classique, en utilisant un appareillage

à biseau plat de 12,7 mm, afin d'obtenir des compri-

més contenant 400 mg d'ibuprofen et ayant une dureté de 80

à 120 N (Schleuniger).

Le F pour cet exemple est de 155 et les pourcentages d'agent régulateur de la libération du principe actif et d'agent promoteur de l'érosion sont respectivement de 1,44

et 4,46.

Des comprimés obtenus à partir de granules préparés comme décrit cidessus sont comprimés jusqu'à obtention de duretés différentes et lescomprimés résultants sont soumis à des tests de désintégration (Pharmacopée des

E.U.A. XX, page 959) dans un tampon à pH 7,5 à 37 C.

Dureté Temps moyen de désin-

Schleuniger tégration (minutes)

41,4 >235 -

,4 >275

108,6 >240

Un comprimé classique d'ibuprofen se désintègre en

moins d'une minute, et un comprimé enrobé de sucre se dé-

sintègre en un laps de temps de 5 à 10 minutes.

Des tests de dissolution in vitro (Pharmacopée des

E.U.A. XX tace 959) montrent que les comprimés de l'exem-

ple 10 (dureté Schleuniger de 108,6 N) provoquent une libération à effet prolongé de l'ibuprofen, lorsqu'on compare avec des comprimés classiques d'ibuprofen. Chaque essai a été

répété six fois.

Dans le tableau suivant, t1/2 est le temps nécessaire, à la dissolution de 50% de l'ibuprofen. Les résultats au bout de 3 mois de stockage montrent que les comprimés du

présent exemple ont une bonne stabilité au stockage.

Les résultats obtenus avec les comprimés de l'exemple

non stockés donnent une ligne droite lorsque la quanti-

té d'ibuprofen dissoute est portée sur un graphique en fonction du temps. L'analyse par régression linéaire sur les résultats donne un coefficient de cor élation de 0,996

ce qui indique une dissolution d'ordre-zéro in vitro.

! i - -Quantité d'ibuprofen dissoute (mg) T. iTeaps!! -Comprimé classiqe Te(min) irs Exemple 10 (pH 7,5)I -Comprim classique (min) ______ !Au bout de 3 mois IAu bout de 3 mois initiale de stockage à 40 C initiale Ide stockage à 40 0C t - 277 i 62 t 20 - I - jX318.110 a i 68 - I 63 365 ' 163

100- 99 383 248

169 163 I

t180o 219 217 i I I 240 265 i 274 t/2. 155 153 8,4 i 41,3 1/2-

Exemples 11 et 12 -

On prépare des comprimés contenant du flurbiprofen (acide 2-(2-fluoro-4biphénylyl)-propionique) en ajoutant une solution d'acéto-phtalate de cellulose à un mélange de l'ingrédient actif, de phosphate dicalcique dihydraté (vendu sous le nom commercial Emcompress) et d'amidon de mais. On sèche la masse humide à l'air, on passe au tamis

et sèche à nouveau de façon à éliminer-le solvant organi-

que. On ajoute du stearate de magnésium (0,5% par rapport au poids total des granules) et on transforme les granules en comprimés. Les compositions des exemples 11 et 12 sont indiquées ci-dessous: Solution d'APC Ex.11 Ex.12 Acéto-phtalate de cellulose 9 g 8,33 g Ethanol dénaturé 60 ml 55 ml Chlorure de méthylène 60 ml 55 ml Autres constituants Flurbiprofen 300 g 100 g Emcompress 240 g 400 g Amidon de mais 18,6 g 17, 2 g Poids de flurbiprofen par comurimé 300 mg 100 mg Dureté Schleuniger des oprimnés (N) 87+ 12 71,4+ 5,4

CF 25 25

Agent régulateur de la libéra-

tion du principe actif, % 1,58 1,58 Agent promoteur de l'érosion, % 3,27 3,27 Les temps moyens de désintégration des comprimés des exemples 11 et 12 dans un tampon à pH 7,5 sont déterminés suivant le mode opératoire décrit à la page 958 de la Pharmacopée des E.U.A. XX. Les résultats obtenus sont indiqués ci-dessous: Ex.ll Ex.12 Temps moyens de désintégration (minutes) 300 360 Résidu (%) 3,7 4,9

On évalue la dissolution du flurbiprofen pendant cer-

tains laps de temps à partir des comprimés des exemples 11 et 12 en utilisant l'installation décrite à la p.959 de la Pharmacopée des E.U.A. XX. On utilise un tampon de phosphate à pH 6,8. On répète l'essai 6 fois et la valeur

moyenne de la quantité de matériau actif libérée est indi-

quée ci-dessous: Temps (heures) Pourcentage de flurbiprofen dissous Ex. 11l Ex.12

1 9,6 10,6

2 22,5 17,1

3 29,3 24,7

4 34,8 28,8

44,8 35,1

7 56,9 47,7

10 74,0 68,5

Lorsqu'on porte, sur un graphique, le pourcentage de flurbiprofen dissous en fonction du temps pour chacune de ces séries de résultats, on obtient une ligne droite qui indique qu'il y a, dans chaque cas, un mécanisme d'ordre zéro. L'application d'une analyse par régression aux ré- sultats donne un coefficient de cor élation de 0,993 pour

l'exemple il et de 0,999 pour l'exemple 12.

A titre comparatif, un comprimé de flurbiprofen clas-

sique, contenant 100 mg de flurbiprofen, lorsqu'il est soumis au même essai est complètement dissous en une heure environ.

On utilise les comprimés de l'exemple 12 dans un es-

sai dans lequel on mesure le taux de flurbiprofen dans le plasma chez 4 volontaires après administration d'une dose

unique de médicament, les résultats obtenus étant rappor-

tés aux colonnesA du tableau 7. Les résultats obtenus avec un comprimé classique de flurbiprofen à 100 mg utilisé dans un essai similaire avec les mêmes volontaires sont rapportés aux colonnes B du tableau 7. N.D. indique qu'on

ne peut déceler de flurbiprofen.

TABLEAU 7

} Concentrations de flurbiprofendans le plasma,mcg/ml jTerrips I-iI (heures) Volontaire 1 Volontaire 21Volontaire 3I Volontaire Ai_!AA |AA B AB A B B i 0,s ND 1,0 ND 6,0 5,6 10,9 0,4 7,8 i 5

1 ND 8,7 0,5 11,9 12,1 15,8 0,7 14,0

2 -0,9 1t10,9 1,7 12,1 15,8 11,2 1,4 10, 3 0 4 4, 8 Il. 9 -k, 4, , 3 t 3, 5 9,2 -5,6 8,9 11,, 0 5,8 7,2

3014 14,8 6,4- 10,3 6,5 77 6,0 5,3 5,5

51 -41 4, 6 7,3 4,71 5,7 4,8 4,5 3,7

i6 3,4 3,7 5,6 4,0 4,6 3,7 3,6 3,1 Xt9 ' 3,8 1,9 t2,7 2,1 2,6 2,0 2,7 1,5 1 12{ 2,5 i,2 1 1,6 1 1,3 1,6 1 1,4 2,8 1,0!

12 -2,5 1,2 9

24 0,5, 0,2 0,3 4 ND |

ND iND ND ND t ND ND 0,2 ND!0,2 ND !; t Bien que les,exemples ci-dessus mettent en évidence l'application de la présente invention à divers agents thérapeutiques ou médicaments actifs par voie orale afin de les présenter sous la forme de comprimés les libérant d'une façon réglée dans le temps, l'invention n'est pas limitée à la présentation sous forme de comprimés des

médicaments particulièrement décrits dans les exemples.

A cet égard,on peut faire varier très largement l'inven-

tion et l'appliquer à la présentation sous forme de com-

primés libérant leur principe actif d'une façon réglée et contenant n'importe quel médicament actif par voie

-orale, bien qu'elle convienne particulièrement à la pré-

sentation sous forme de comprimés de médicaments de nature acide, en particulier à base d'acide acétylsalicylique et d'agents antiinflammatoires non stéroidiens de type acide atylalcanoique, y compris leurs sels, esters, anhydrides

et autres dérivés, comme précédemment indiqué. Ces compo-

sés sont des agents antipyrétiques, analgésiques et anti-

inflammatoires. Comme autres types de médicaments actifs par voie orale pouvant être incorporés dans des comprimés à effet retard ou prolongé suivant l'invention, on citera

des calmants, des stimulants, des antibiotiques, des anti-

spasmodiques, des agents de nutrition, des antianémiques,

des anthelmintiques, des antispasmodiques, des expecto-

rants, des hormones de divers types, notamment des adréno-

corticostéroides, des stéroides androgènes, des stéroides oestrogènes, des stéroides progestatifs et des stéroides anaboliques, ainsi que les dérivés non stéroidiens des produits précédents, des psychotoniques et des agents

anti-viraux.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composition pharmaceutique à-effet prolongé ou retard, sous forme de comprimés, comprenant une quantité efficace d'un agent thérapeutique actif par voie orale, de 0,8 à 1,6% en poids d'un agent régulateur de la libération du principe-actif et de 1,0 à 7,5% en poids d'un agent promoteur de l'érosion, les proportions relatives

des constituants étant telles qu'un facteur critique calcu-

lé d'après l'équation I:

CF CA

1/(CS)

dans laquelle CF représente le facteur critique, CA re-

présente la quantité d'agent thérapeutique par comprimé en mg divisée par la quantité d'agent régulateur de la libération par comprimé en mg et CS représente la quantité d'agent promoteur de l'érosion par comprimé en mgdivisée par la quantité d'agent régulateur de la libération par

comprimé en mg, soit compris entre 20 et 450.

2. Composition suivant la revendication 1, caractéri-,

sée en ce que la quantité d'agent régulateur de la libéra-

tion du principe actif est de 1,15 à 1,6% en poids et la quantité d'agent promoteur de l'érosion est de 2 à 5% en poids.

3. Composition suivant la revendication 1 ou 2, ca-

ractérisée en ce que le facteur critique est compris entre

50 et 450.

4. Composition suivant l'une quelconque des revendi-

cations précédentes, caractérisée en.ce que le facteur

critique est compris entre 80 et 330.

5. Composition suivant l'une quelconque des revendi-

cations précédentes, caractérisée en ce que le facteur

critique est compris entre 210 et 330.

6. Composition suivant l'une quelconque des revendi-

cations précédentes, caractérisée en ce que l'agent régula-

teur de la libération du principe actif est de l'acéto-

phtalate de cellulose, un dérivé d'acétate de cellulose, de la gomme laque, de la zéine, une résine acrylique, de x1

l'éthylcellulose, du phtalate d'hydroxypropylméthv cellu-

lose, de la sandaracue ou de la gomme laque modifiée; l'agent promoteur de l'érosion est de l'amidon de mais, de l'amidon de riz, de la fécule de pomme de terre ou autres amidons végétaux, de l'amidon modifié, un dérivé d'amidon, de la cellulose, un dérive cellulosique, de la cellulose modifiée, un dérivé cellulosique modifié, de l'acide alginique, un alginate, de la bentonite, de la veagum,

de la polyvinylpyrrolidone réticulée, une résine échangeu-

se d'ions ou une gomme.

7. Composition suivant l'une quelconque des revendi-

cations précédentes, caractérisée en ce que l'agent régu-

lateur de la libération du principe actif est de l'acéto-

phtalate de cellulose et l'agent promoteur de l'érosion

est de l'amidon de mais.

8. Composition suivant l'une quelconque des revendi-

cations précédentes, caractérisée en ce que l'agent théra-

peutique est de l'acide acétylsalicylique, de l'ibuprofen

ou du flurbiprofen.

9. Composition suivant l'une quelconque des revendica-

tions 3, 4 ou 5, caractérisée en ce que l'agent thérapeu-

tique est de l'acide acétylsalicylique.

10. Composition suivant la revendication 8 ou 9, ca-

ractérisée en ce que la quantité d'acide acétylsalicylique

est de 650 à 800 mg par comprimé.

11. Composition suivant la revendication 8, caractéri-

sée en ce que la quantité d'ibuprofen est de 400 à 600 mg

par comprimé.

12. Composition suivant la revendication 8, caractéri-

sée en ce que la quantité de flurbiprofen est de 100 à 300

mg par comprimé.

13. Procédé de préparation d'une composition pharma-

ceutique à effet prolongé ou retard, sous forme de compri-

més, suivant lequel on transforme en granules un mélange d'une quantité efficace d'un agent thérapeutique actif par voie orale et d'un agent promoteur de l'érosion avec une solution d'un agent régulateur de la libération du principe

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actif dans un solvant organique, puis on presse les gra-

nules résultants en comprimés, caractérisé en ce que le comprimé final contient de 0,8 à 1,6% en poids de l'agent régulateur de la libération du principe actif, et de 1,0 à 7,5% en poids de l'agent promoteur de l'érosion et les proportions relatives des constituants sont telles qu'un facteur critique calculé suivant l'équation I:

CF = CA I

1/(CS)

dans laquelle CF représente le facteur critique, CA re-

présente la quantité d'agent thérapeutique par comprimé en

mg divisée par la quantité d'agent de libération par com-

primé en mg et CS représente la quantité d'agent promoteur de l'érosion par comprimé en mg divisée par la quantité d'agent régulateur de la libération du principe actif par

comprimé en mg, soit compris entre 20 et 450.