JPS63162627A - 徐放性医薬製剤 - Google Patents

徐放性医薬製剤

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JPS63162627A
JPS63162627A JP61308397A JP30839786A JPS63162627A JP S63162627 A JPS63162627 A JP S63162627A JP 61308397 A JP61308397 A JP 61308397A JP 30839786 A JP30839786 A JP 30839786A JP S63162627 A JPS63162627 A JP S63162627A
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Yoshiyuki Tawara
吉幸 田原
Takanori Isane
孝則 井實
Tei Yamada
山田　禎
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、徐放性医薬製剤に関し、更に詳しくは、薬物
？疎水性のシクロデキストリン誘導体、例えばエチル化
シクロデキストリンで包接して得られる包接複合体重り
なる徐放性医薬製剤に関する。
すなわち、本発明は疎水性のシクロデキストリン誘導体
に薬物を包接させることにぶり薬物の体内に於ける放出
速度馨調節し、エリ長い時間薬物の血中濃度を持続させ
うる徐放性包接複合体を含む医薬製剤χ提供するもので
ある。
（従来技術） 従来、薬物の効カン持続させる目的で、その放出乞遅延
又は延長させる製剤すなわち徐放性医薬製剤について、
各種の工夫がなされている。
たとえば、生薬の結晶・顆粒・錠剤などにロウやワック
ス類等の疎水性物質ンコーティングする方法、結合剤や
疎水性滑沢剤？大量に用いる方法あるいは半透膜で薬剤
？包む方法等がある。
一方、シクロデキストリンにゲスト分子ン包接させて得
られる包接複合体は、従来その目的として、熱・光・空
気中での安定化（特開５６−１５４４７９）、揮発し易
い物質の保持（特開５６１３７８６７）、苦味や不快臭
のマスキング（特開５５−３４０４２）　、難溶性物質
の可溶化（％開５６−４８８４９）　、乳化安定化剤と
して利用（特開５６−２１５５２）や吸収率向上Ｙ目的
とし几利用がほとんどである。そしてシクロデキストリ
ンにゲスト分子を包接させて得られる包接複合体を薬物
の徐放化や持効性？目的として利用する試みはこれまで
になされていない。
本発明者らは、シクロデキストリン又はシクロデキスト
リンｔホスト化合物とし、医薬の有効成分を構成する薬
物Ｙニゲスト化合物として得られる包接複合体の徐放性
医薬製剤としての利用可能性について鋭意研究した結果
、包接複合体のホスト化合物として従来から知られてい
るα−１β−１ｒ−シクロデキストリン及びメチル化シ
クロデキストリン、ハイドａキシプロピル化シクロデキ
ストリン、分枝シクロデキストリン等の親水性のシクロ
デキストリンお工びその誘導体には薬物ングスト化合物
とじ几場合に薬物の徐放化効果はほとんどないが、疎水
性のアルキル化シクロデキストリン、例えばエチル化シ
クロデキストＩＪンには薬物の徐放化に著しい効果を有
することン見出し友、かくして薬物乞疎水性のアルキル
化シクロデキストリンで包接して包接複合体とすること
に１夛いわゆる分子レベルのカプセル化を達成し、生体
内で徐々に放出させる徐放性包接複合体を開発し、本研
究を完成するに至った。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは薬物乞コーティングまたはカプセル化する
ことによって徐放性医薬製剤とする薬物の徐放化の手段
がコーティング剤の選択或いはカプセル材の選択の困難
性、コーティングまたはカプセル化操作の複雑性、おＬ
び徐放効果の再現性の制御の困難性の几めに必ずしも満
足すべきものではない事情に鑑み、親水性シクロテキス
トリン？ホスト化合物とする包接複合体の利用に着目し
研究７行つ九が、徐放効果を有する医薬製剤が得られな
かった。
そして疎水性又は難水溶性であって薬物とは包接複合体
を作りうるシクロデキストリン誘導体χ用いてこれγホ
スト化合物とすることにより徐放性医薬製剤の調製？試
み九ところ疎水性のアルキル化シクロデキストリン、例
えばエチル化シクロデキストリンが徐放性医薬製剤の調
製の九めに好適していることを見出し友のである。
そして疎水性のシクロデキストリン誘導体と薬物との包
接複合体によっては薬物本来の効力を変化させることな
く、持効性が得られる。しかも、薬物と分子レベルで相
互作用することから実用的には薬物自体が特効性である
ことに匹敵し、剤形にとられれない処方が可能となる。
すなわち、可能な剤形とは、錠剤、散剤、顆粒、カプセ
ル等の固形製剤はもとより、注射剤、懸濁剤など液剤へ
も応用できる。加えて、一度包接複合体を形成すれば、
−に依存することなく徐放化されるので、製剤設計や品
質の確保も容易である。１几、包接複合体は生薬の物理
化学的性質を変化させ、光や熱に対する安定性向上も期
待できる。
（問題点を解決するための手段） 本発明者等は、薬物？疎水性のシクロデキストリン誘導
体例えばエチル化シクロデキストリンで包接した場合、
生薬に対し、その放出音制御することン見出すとともに
、エチル化シクロデキストリンの場合にはその３種のエ
チル化シクロデキストリンはそれぞれの放出制御率が異
なることン確認し几、そしてエチル化シクロデキストリ
ンの場合におけるこの３種乞うまく組合せることによっ
て、薬物の放出制御χ任意に行うことができるのである
。
すなわち本発明の一つの局面は、薬物を疎水性のシクロ
デキストリン誘導体で包接し、得られる包接複合体の生
体内における薬物の徐放性に着目してこれを徐放性医薬
製剤として利用しようとするものである。ここで用いら
れる疎水性のシクロデキストリン誘導体としては、メチ
ル基よりも高級のアルキル基で置換されｔアルキル化シ
クロデキストリンが挙げられるが、メチル化シクロデキ
ストリンのうちのメチル基ノ幾つかｔより高級のアルキ
ル基例えばエチル基で置換することによって得られる混
合メチル−アルキル化シクロデキストリン例えば混合メ
チル−エチル化シクロデキストリンも本発明におけるア
ルキル化シクロデキストリンに包含されるものとする。
この発明で好ましく使用されるアルキル化シクロデキス
トリンとしては後述するようにエチル化シクロデキスト
リンを挙げることができるが、エチル基工りも高級のア
ルキル基で置換され九例えばプロピル化シクロデキスト
リン、ブチル化シクロデキストリンその他も使用可能で
ある。　　　′ さらにまた本発明では、上記し九疎水性のシクロデキス
トリン誘導体と薬物との包接複合体と、シクロデキスト
リン又は親水性のシクロデキストリン誘導体例えばメチ
ルシクロデキストリンと薬物との包接複合体とン混合し
次ものン徐放性医薬製剤として利用することも可能であ
る。この場合、この二種の包接複合体の混合比率Ｘ変化
させることにより、薬物の放出制御χ任意に行うことが
できるのである。この二種の包接複合体の混合物の調製
には、疎水性のシクロデキストリンとシクロデキストリ
ン又は親水性のシクロデキストリン誘導体との混合物に
薬物ン包接させる方法や、二種の包接複合体ｒ態別に調
製し、これン適当な割合で混合する方法がある。上記し
几シクロデキストリン及び親水性のシクロデキストリン
誘導体の具体例には、α−１β−１γ−シクロデキスト
リン、メチル化シクロデキストリン、ノ１イドロキシプ
ロビル化シクロデキストリン、分枝シクロデキストリン
、例えばマルトシルシクロデキストリン１グルフシルシ
クロｒキストリンなどが挙げられる。
本発明の包接化に用いる生薬は、通常ダスト分子と呼ば
れるが、特に限定されず、疎水性のシフロブキス）　リ
ン誘導体と包接複合体を形成しうる全ての主薬χ対象と
でき、得られた包接複合体に持効性が認められた。特に
親水性の薬物が好ましく、塩酸塩、硝Ｉ！！塩、硫酸塩
及び有機酸塩となっている薬物と包接複合体を形成し易
い。
本発明の包接化に用いる生薬の種類、範囲は疎水性のシ
クロデキストリン誘導体く包接されることに１つて徐放
性となる薬剤のすべてに及ぶものであって、これらの薬
剤の例としては、鎮痛剤、解熱剤、抗不整脈剤、ビタミ
ン類、抗炎症剤、冠動脈拡張剤、静脈拡張剤、気管支拡
張剤、抗かんせん剤、向精神剤、抗ヒスタミン剤、筋肉
しかん剤、下痢止め剤、食欲増加剤、食欲抑制剤、抗高
血圧剤、抗生物質、トランキライブ−、抗しゆより剤、
鎮静剤、制おりと剤、抗けいれん剤、低お工び高血糖症
治療剤、利尿剤、せき止め剤、か〈九ん除去剤、抗ぜん
そく剤、体質化剤、抗リウマチ剤その他が挙げられる。
これらの薬剤のいずれもが本願発−に従って疎水性のシ
クロデキストリン誘導体と包接複合体を生成する限シに
おいて用いることができるが、疎水性のシクロデキスト
リンとの包接複合体を生成せしめる際のゲスト分子とす
ることが可能である薬剤の具体例としては塩酸ノルチア
ゼム、硝醗イソソルビｒ１，４−ゾヒドロピリジン誘導
体、塩襞ノ？／ずペリン、ｔｘｆｌｌインプロテレノー
ル、塩醗ベラノ９ミル等の心臓脈管剤及び酒石数イアエ
ンプロノル、塩改ノラゼブ等の血管拡張剤が挙げられこ
れらはシクロデキストリン誘導体と包接複合体を形成し
、徐放性を有する医薬製剤とされるのである・ 本発明の包接複合体は、ゲスト分子である薬物とホスト
分子であるアルキル化シクロデキストリンとから放る複
合体である。ダスト分子対ホスト分子のモル比は、本発
明の目的達成の為、一般に１：１〜１：１０、好ましく
は１：１〜１：３が実用的である。
シクロデキストリンは、その構成単位であるＤ−グルコ
ビラノースが、６．７．８個環状に連なり九もの？それ
ぞれα−１β−１γ−シクロデキストリンと通称してい
る。これらは、天然型のシクロデキストリンであり、こ
れらと薬物との包接複合体には、徐放化の効果は認めら
れない。
本発明で使用するアルキル化シクロデキストリンの一具
体例であるエチル化シクロデキストリンについてさらに
詳細に説明することにする。
エチル化シクロデキストリンには、β−シクロデキスト
リンの構成単位であるＤ−グルコビラノースの２．３位
、２．６位及び２，３．６位の水酸基ｔエトキシ基に化
学的に置換し友もの即ちヘプタキス（２，３−ジー０−
エチルンーβ−シクロデキストリ／（以下２．３−　Ｄ
Ｅ−β−ＣｙＤ　）、ヘプタキス（２，６−ジー〇−エ
チル）−β−シクｌ：ｉ　テ＊　ス）リン（以下２．６
−　ＤＢ−β−ＣＹＤ　）、へシタキス（２，３，６−
）ジ−０−エチル）−β−シクロデキストリン（以下２
．３．６−　ＴＥ−β−ＣｙＤ　）の三種の修飾デキス
トリンがある。各エチル化シクロデキストリンの分子量
をニジエチル体で１５２７、トリエチル体で１７２５で
、有機溶媒に易溶、水に難溶性であシ、低い吸湿性及び
高い界面活性を有する化合物である。そしてこれらのエ
チル化シクロデキストリンによる包接複合体の徐放性に
は差が認められる。すなわち１徐放能（放出速度制御率
）は、２．３−　ＤＫ−β−ＣｙＤ、　　２．６−　Ｄ
Ｅ−β−０７Ｄ、　２，３．６−ＴＥ−β−ＣｙＤの順
に増加する。
本発明のもう一つの局面は、疎水性のシクロデキストリ
ン訪導体に薬物χ包接せしめる手段を提供するにある。
本発明による包接は、既知の混線法、溶液法及び凍結乾
燥法などに工って行うことができる。
以下−例として混線法に基づく本発明による包接複合体
のｌｌＩｍ方法ン方法中る。
混線法で、本発明の目的ン達成するには、ゲスト分子対
ホスト分子が、モル比で一般に１：１〜１：１０、好ま
しくは１：１〜１：３が適当であるが、１：１でも充分
実用に供しうる・秤量後、ゾル状になる程度の精製水ン
加えｉ後、ペースト状になるまで充分混練し、その後減
圧乾燥等で乾燥し、粉末状の包接複合体？得る。
混線温度に制限はないが、必要に応じて冷所暗室で行う
０通常は室温・散乱元下で行い、混練時間は、作成試料
の量に依存するが、ａ、５〜２時間で充分である。この
様にして得られ几包接複合体は必要に応じて精裏するこ
とができる。
本発明による包接は上述の工うに既知の包接化の手段に
１って行ないうるが、これらの包接化の際に使用される
溶媒としては、水、アセトン、メタノール、エタノール
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルメチルケト
ン、ｎ−プロノｆノール、イソブタノール、イソジチル
メチルケトン、アセトニトリル、イソブタノール、ジエ
チルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエ
ン等が挙げられ、これらの混合物を用いることも可能で
ある。これらの溶媒のうちで、水、アセトン、エタノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン
１トルエンが殊に好ましく用いられる・ 以上の方法によって得られた薬物とアルキル化シクロデ
キストリンとの包接複合体形成ハ、粉末ｘ！１回折、溶
解挙動、走査電顕、示差熱分析（Ｉ７ｒＡ）　、赤外吸
収Ｂ：ａ）等、種々の手段に工り確認され九、薬物とし
て塩酸ジルチアゼムを例とし、包接化の確認及び徐放化
の評価として、粉末法による溶解挙動、錠剤からの溶出
挙動について調べた。更にラットに経口投与後、血漿中
薬物濃度変化ン調べ溶出挙動と相関して徐放化されてい
ることｔ確認し、各エチル化シクロデキストリンの混合
物によって自在に放出制御が可能なことｔ証明した。以
下に塩醗ゾルチアゼムーエチル化シクロデキストリノ（
モル比１：１）包接複合体の詳ＭＡＹ記す。
塩酸ジルチアゼムのエチル化シクロデキストリン包接複
合体の粉末Ｘ線回折ノぐターンを第１図に示す、塩酸ジ
ルチアゼムとエチル化シクロデキストリンとの複合体の
Ｘ線回折パターンでは各成分の特性ピークが消失してお
り、各成分を合成したものとは異った回折ノぐターンを
与えた。この結果は、塩酸ジルチアゼムとエチル化シク
ロデキストリンが各々の成分の結晶構造とは異なり几構
造の包接複合体を形成していることｔ支持するものであ
る。
第２図に、塩酸ジルチアゼム単独、エチル化シクロデキ
ストリンとの物理的混合物及びエチル化シクロデキスト
リン包接複合体の粉末法による水への溶解挙動を示した
。塩酸ジルチアゼム単独は約５分で１００饅溶解するの
に対し、エチル化シクロデキストリン包接複合体の場合
は、ゆつくシとした薬物放出が見られ友、エチル化シク
ロデキストリン包接による徐放化作用は、２．３−　Ｄ
Ｅ−β−ＣＹＤ　＜　２．６−　ＤＥ−β−ＣｙＤ＜２
゜３．６−　ＴＥ−β−ＣｙＤの順に増大した。
エチル化シクロデキストリン（特に２．６−　ＤＥ−β
−Ｃ）’Ｄ％　　２，５．６−　ＴＥ−β−ＣＹＤ　）
包接複合体を打錠し、これらについて日本薬局方第１液
及び第２液乞用いて調べ九浴出挙動について第６．４図
に示した。賦形剤にデンプンや乳糖を用い九錠剤の場合
５〜１０分で完全に崩壊し、溶出してしまうのに対して
、エチル化シクロデキストリン包接複合体とすることに
エリ錠剤からの薬物の放出は２．６−　ＤＥ−β−ＣＹ
Ｄ　（２，３，６−ＴＥ−β−ＣｙＤ包接複合体の順に
著しく徐放化され几、ｆた、局方第二液中でも同様の徐
放化効果が得られ友、薬物自体は一依存性があり、酸性
側で溶解し易くなる傾向χ示し、通常の製剤設計におい
ては、胃での浴出を防ぐｔめ腸溶性剤皮などでコーティ
ングする処方が必要となる。エチル化シクロデキストリ
ンで包接化合物としたものは、−依存性は認められず、
この様な処方の必要はない。言い換えれば、−依存性の
薬物でもエチル化シクロデキストリン包接複合体とする
ことにより、−依存性のない粉末及び溶液が得られるこ
とｔ示唆している。
第５図は、塩宜ゾルテアゼムのデンプン混線物及びエチ
ル化シクロデキストリン包接複合体の亘打錠乞ラットに
経口投与後、その血漿中・ゾルチアゼム濃度ン高速液体
クロマトグラフィーで測定し経時変化乞示し友ものであ
る。デンプン混線物の場合は急速に吸収され速やかに血
液中エフ消失するのに対し、エチル化シクロデキス）＋
７ン包接複合体の場合は一定レベルの血漿中濃度を長時
間維持するノ９ターンン示し九。次の表１にその時の薬
物速度論的パラメーター？示した。これらから最高血漿
中濃度到達時間ＣＴｍａ！　）及び平均滞留時間（ＭＲ
Ｔ）は、エチル化シクロデキストリンとの包接複合体形
成に工り著しく延長し九。
表　１ 更に、薬物放出性の遅い２，３．６−Ｔｇ−β−Ｃ’ｙ
Ｄと速放出性のβ−ＣｙＤ包接複合体の比率？変化させ
混合した粉末Ｙ［打し得られ九錠剤の溶出挙動を第６図
に示し友、＠剤からの薬物放出速度は、薬物放出速度ス リンと速放出性のβ−シクロｒキストリンに適当な比率
で組み合わせることにより調節可能であることが示唆さ
れた・ 本発明のエチル化シクロデキストリン乞ゲスト分子とす
る薬物の包接複合体は、優れた徐放化効果を有し、−に
依存しない、放出速度を調節できる等の糧々の利点を有
する０本発明による包接複合体は、製剤化における修飾
が不必要である。すなわち、散剤、錠剤、カプセル剤、
軽口剤、液剤、顆粒剤４各稽剤形・＼の直接の利用ン可
能にした。
（実施例） 次に本発明の包接複合体の装造例および製剤例ン示す。
塩酸ジルチアゼム１．０　Ｏｆに対し、２　、６−ＤＥ
−β−Ｃ？Ｄ五３９Ｆ乳鉢に入れ、蒸留水χ適量加えて
ゾル状とし、約５０分間混練し、塩酸ゾルチアゼムの２
．６−　ＤＥ−β−ＣｙＤ包接複合体乞得た。これＹ：
６日間減圧乾燥した後、１００メッシュの篩で通過させ
友ものｔ製剤例１で用いた。
製剤例　１（錠剤） 包接複合体に賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤を加えて
均等に混和しｔ後、打錠機で圧縮成型しｔ。
３０Ｗｇ） トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　２＆３ｑカ
ルシウム・カル？キシメチルセルロース　　　　３αＯ
ｑ結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　５０．Ｏ
ｗＩ？ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　　２．０１９２５１１０　　！ 硝酸インソルピド１．０　Ｏｆに対し、２．６−ＤＢ−
β−Ｃ７Ｄ　６．４７　ｆ乳鉢に入れ、蒸留水ン適量加
えてゾル状とし、約３０分間混練し、硝酸イソソルビド
の２．６−ＤＢ−β−ｃｙｐ包接複合体を得た・これｔ
３日間減圧乾燥した後、１００メツシユの篩で通過させ
ｔものχ製剤例２で用い友。
製剤例　２（顆粒剤） １０１１９相当量） トウモロコシデンプン　　　　　　　　　５５．３１＋
９乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　３２
ＣＬＯηヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　
　５０１Ｏη５０Ｇ、Ｏｒａｙ 包接複合体に賦形剤、崩壊剤、結合剤ン加えて均等に混
和しｔ後、造粒機で造粒後乾燥篩過し、顆粒を製した。
塩酸ニカルジピン１．０　Ｏｆに対し、２．６−ＤＥ−
β−ＣｙＤ　２．９６　ｆ乳鉢に入れ、蒸留水を適量加
えてゾル状とし、約３０分間混練し、塩酸二カルシピン
の２．６−　ＤＥ−β−ＣｙＤ包接複合体ン得友、これ
１に：３日間減圧乾燥した後、１０ｏメツシエの篩で通
過させ九ものｔ製剤例３で用いた。
製剤例　３（カプセル剤） ２０ｗｇ） ポリエチレングリコール４００　　　　　２２１８岬ヒ
ドロキシゾロビルセルロース　　　　　　　＆０１ｑ４
リエチレングリコール６０００　　　　　　２（ＬＯ１
＋９カラギーナン　　　　　　　　　　　　　９５．０
１ｑリン醗二水素カリウム水溶液　　　　　　　　　８
α０　岬（６，２５チｗ／ｗ） ポリエチレングリコール４００　’ｔ−６０℃に加温し
、これに包接複合体ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リエチレングリコール６０００、カラキーナン及びリン
酸二水素カリウム水溶液を加え、３０分間攪拌し粘性混
合物を得る。これを造粒乾燥の後、硬カプセルに充填す
る。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の包接複合体等のＸ線回折ノ臂ターンを
示す図であり、第２図は本発明の包接複合体の溶解挙動
を示す図であり、第３および４図は本発明の包接複合体
の日本薬局方規格の溶出試験結果を示す図であり、第５
図は本発明の基数ジルチアゼム包接複合体ｔラットに投
与し、薬物の血漿中濃度の経時変化χ示し友ものであシ
、第６図はエチル化シクロデキストリン複合体とシクロ
デキストリン複合体との混合比率を変化させて、制御放
出させた場合の溶出率の経時変化ン示し次回である。 特許出麩　日清製粉株式会社 外２名 ＠２図 時間（ＷｔＬｒＬ） 第３図 時間（繊） 第４図 時間（ｍｉｎ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）薬物を疎水性のシクロデキストリン誘導体で包接し
    た包接複合体よりなる徐放性医薬製剤。 ２）疎水性のシクロデキストリン誘導体が疎水性のアル
    キル化シクロデキストリン誘導体である特許請求の範囲
    第１項に記載の徐放性医薬製剤。 ３）疎水性のアルキル化シクロデキストリンがエチル化
    シクロデキストリンである特許請求の範囲第２項に記載
    の徐放性医薬製剤。 ４）エチル化シクロデキストリンがヘプタキス−（２，
    ３−ジ−０−エチル）−β−シクロデキストリン、ヘプ
    タキス−（２，６−ジ−０−エチル）−β−シクロデキ
    ストリン、ヘプタキス−（２，３，６−トリ−０−エチ
    ル）−β−シクロデキストリン、又はこれらの混合物で
    ある特許請求の範囲第３項に記載の徐放性医薬製剤。 ５）エチル化シクロデキストリンの混合比率を変化させ
    ることによつて徐放性が調節せしめられた特許請求の範
    囲第４項に記載の徐放性医薬製剤。 ６）疎水性のアルキル化シクロデキストリンが混合メチ
    ル−エチル化シクロデキストリンである特許請求の範囲
    第２項に記載の徐放性医薬製剤。 ７）薬物をシクロデキストリン又は親水性シクロデキス
    トリン誘導体で包接した包接複合体を更に含有してなる
    、特許請求の範囲第１項に記載の徐放性医薬製剤。
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