JPS632929A - アセチルサリチル酸製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアセチルサリチル酸製剤、更に詳細にはアセチ
ルサリチル酸の薬効発現を速やか、かつ持続的にせしめ
たアセチルサリチル酸製剤に関する。

〔従来の技術およびその問題点〕

アセチルサリチル酸は、従来より解熱鎮痛薬として汎用
されている化合物であるが、そのまま経口投与すると作
用が一過性であるのみ外らず、胃内で析出した微細結晶
が胃壁に付着し、胃障害が発生しやすいという欠点を有
する。かかる障害を回避する目的で制酸剤の併用や製剤
を腸溶化する等の手段がとられている。しかじ制酸剤を
併用しても持続性の向上は得られず、腸溶性製剤におい
ては胃障害は防止できるが治療効果の発現が遅れるとい
う難点がある。

一方、アセチルサリチル酸を水に可溶化させるために、
アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩が開発されてい
るが、該化合物は、水に易溶でまた持続性が良好である
反面、吸湿性が高いことから、用時調製用の注射剤以外
には用いられていないのが現状である。

〔問題点を解決するだめの手段〕

斯かる現状において本発明者は、アセチルサリチル酸の
副作用を軽減し、速効性、持続性さらに安定性を達成し
た製剤を開発すべく鋭意検討した結果、サイクロデキス
トリン類にアセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸及び／
またはアセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩を包接せ
しめた包接物を配合することにより目的が達成されるこ
とを見い出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、アセチルサリチル酸と塩基性アミノ
酸及び／またはアセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩
を包接してなるサイクロデキストリン類包接物を含有す
ることを特徴とするアセチルサリチル酸製剤を提供する
ものである０ 本発明で用いられるサイクロデキストリン類としては、
α−サイクロデキストリン、β−サイクロデキストリン
、ｒ−サイクロデキストリンの他、これらのメチル化、
プロピル化、ヒドロキシゾロビル化サイクロデキストリ
ン等が挙げられる。

また塩基性アミノ酸としては、アルギニン、ヒスチジン
、オルニチン、リシン等が挙ケラれるが、これらは０体
、Ｌ体、ＤＬ体を問わない０ アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸及び／またはアセ
チルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩を包接してなるサイ
クロデキストリン類包接物は、■あらかじめアセチルサ
リチル酸の塩基性アミノ酸塩を製造した後にサイクロデ
キストリン類に包接させるか、あるいは■アセチルサリ
チル酸と塩基性アミノ酸を同時にサイクロデキストリン
類に包接させることにより製造される。

アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩の調製法は、特
に限定されないが、アセチルサリチル酸を水−エタノー
ル混合液に溶解させ、これに塩基性アミノ酸水溶液を添
加し、アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩を晶出さ
せる方法が好適である。得られたアセチルサリチル酸の
塩基性アミノ酸塩をサイクロデキストリン類に包接させ
るには、サイクロデキス）　ＩＪノン類等量から３倍量
の水と混合し、アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩
をそのまま、あるいは少量の水に溶解した液を加え、混
線法でよく混合した後送風乾燥、減圧乾燥等の方法によ
り乾燥させることにより行われる。

この包接工程において、サイクロデキストリン類の使用
量は、特に限定されないが、アセチルサリチル酸の塩基
性アミノ酸塩に対して０．１〜２重量倍、特に０．５〜
１．５重量倍が好ましい。

アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸を同時に包接させ
るには、サイクロデキストリン類を等量から３倍量の水
と混合したのちに、アセチルサリチル酸及び塩基性アミ
ノ酸を水または水含有溶媒に懸濁させた液をこれに添加
し、混練法で良く混合したのち、前記と同様の方法によ
り乾燥させることにより行なわれる。ここで用いられる
水含有溶媒としては、水１００部に対して３０部以下の
有機溶媒を混合したものが好ましく、有機溶媒としては
メタノール、エタノール、インゾロノＱノール等の低級
アルコール、アセトン等の低級ケトンが望ましいが、こ
れらに限定されるものではない。この方法において、塩
基性アミノ酸の使用量はアセチルサリチル酸に対して０
．８〜１．２倍モル、特に０．９〜１．１倍モルが好ま
しい。この包接工程において、アセチルサリチル酸と塩
基性アミノ酸は、反応してアセチルサリチル酸の塩基性
アミノ酸塩を形成することがある。

またサイクロデキストリン類の使用量は、特に限定され
ないが、アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸の総量に
対して０．１〜２．０重量倍、特に０．５〜１．５重量
倍が好ましい０本発明のアセチルサリチル酸製剤は、ア
セチルサリチル酸として有効量含有すればよく、前記包
接物は単独で、あるいは−般に製剤に用いられる他の成
分と組み合せて経口、坐剤、注射剤等とすることができ
る。経口用製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カシセ
ル剤等が挙げられるが、これらの製剤は、−般に製剤に
用いられる賦形剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
コーティング剤等を配合し、常法に従って打錠、造粒等
を行って製造することができる。まだインカカオ〔花王
■製〕等の坐剤用基剤と包接物を坐剤用基剤の融点以上
の温度で加温融解、混合することにより坐剤とすること
ができる０注射剤の場合には、無菌的に包接化合物を製
造することによって容易に製造することができる。

〔作用および発明の効果〕

本発明のアセチルサリチル酸製剤は、アセチルサリチル
酸及び塩基性アミノ酸及び／またはアセチルサリチル酸
の塩基性アミノ酸塩を包接してなるサイクルデキストリ
ン類包接物を含有することにより、その機序は明らかで
はないが、アセチルサリチル酸の薬効を速やかにかつ持
続的に発現し、さらに製剤としての安定性も極めて優れ
た製剤である。

〔実施例〕

次に実施例を準げて本発明を説明する。

実施例１゜ アセチルサリチルＭ９０．２９Ｃ０，５モル）を冷水１
５０ｆｎ１．に懸濁し、次いで低温で攪拌しながら、Ｌ
−アルギニン８７．ＩＰ（０，５モル）を少量ずつ添加
する０添加後２〜３時間低温で攪拌したのちＦ遇する。

Ｆ液をあらかじめ調製したβ−サイクロデキストリン１
０（ｌと蒸留水２００ｔの混合物中に加え、充分混合攪
拌し、２〜３時間冷風乾燥後、減圧下で乾燥する０得ら
れた乾燥物を機械的に粉砕し、粉末化する。本方法によ
り約２５０ｔのアセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸を
同時に包接する化合物を得た。

実施例２゜ β−サイクロデキストリン１００２と蒸留水２５０ｆを
充分攪拌し、次いで、９５％含水エタノールに懸濁した
ＤＬ−リシン７３．１　？　（０，５モル）とアセチル
サリチル酸９０．２ｆ（０，５モル）を加えて、充分混
合攪拌する。混合物を減圧乾燥し、乾燥粉末的２３０２
を得た。

比較例 （１）　　対照化合物■の製造 β−サイクロデキストリン１００２と蒸留水２５０９　
を充分攪拌し、次いで、エタノール１００ｃｃに溶解し
たアセチルサリチル酸１００２を加えて充分混合攪拌す
る。混合物を減圧下で乾燥し、粉砕するとアセチルサリ
チル酸のβ−サイクロデキストリン包接化合物約１８０
２を得る。

（２）　　対照化合物Ｏの製造 アセチルサリチル酸９０．２　ｆ　（０，５モル）全冷
水１５０−に懸濁し、次いで、低温で攪拌しながら、Ｌ
−アルギニン８７．１　？　（０，５モル）を少量ずつ
添加する。添加後２〜３時間低温で攪拌したのち濾過す
る。濾過をあらかじめ用意した冷エタノール液５００−
中に徐々に添加し結晶を析出させる。本結晶を戸数し、
減圧下で乾燥すると約１５５？のアセチルサリチル酸の
Ｌ−アルギニン塩を得る。

（３）　　対照化合物＠の製造 Ｌ−アルギニンの代わりにＤＬ−リシン７３．１ｇ（０
，５モル）を用いた以外は、上記（２）と同様にして、
アセチルサリチル酸のＤＬ−リシン塩を得る。

実施例３゜ 次に示す試料をそれぞれ１％カルボキシメチルセルロー
ス溶液にアセチルサリチル酸として２５ｑ／ｍｌの割合
で懸濁し、体重的２．５９の白色家兎を１８絶食し％４
１１！／（アセチルサリチル酸としてｔｏＯｑ）をカニ
ユーレで経口投与した。採血は後肢大腿静脈に挿入した
カニユーレより一定時間毎に行ない、血中サリチル酸濃
度は、高速液体クロマトグラフィーにより分析した。

く試料〉 （１）　　本発明品；実施例１．の方法で得られたアセ
チルサリチル酸とＬ−アルギニ ンを包接する化合物 （２）　　対照品；■比較例（１）により得られた対照
化合物■ Ｏ比較例（２）により得られた対照化 合物＠ θアセチルサリチル酸 〈結果〉 第１図に示す通り、本発明のアセチルサリチル酸とＬ−
アルギニンを包接する化合物は、アセチルサリチル酸の
みの包接化合物、アセチルサリチル酸のし一アルギニン
塩、アセチルサリチル酸に比較して速効的、持続的な血
中濃度を示した。

実施例４゜ 次に示す試料をアセチルサリチル酸とじて１００哩とり
、直腸投与製剤用基剤（花王■製イソカカオ）と４５℃
にて充分混合攪拌し、坐剤用鋳型にて１１？宛製剤化す
る。本生剤を体重約２．５　Ｋｙの２日絶食した白色家
兎の直腸に投与し、採血、血中サリチル酸濃度測定を実
施例３、と同様に行なった。

〈試料〉 ＜１）　　本発明；実施例２．の方法で得られたアセチ
ルサリチル酸とＤＬ−リシンを包接 する化合物 （２）　　対照品；Ｏ比較例（１）により得られた対照
化合物■ Ｏ比較例（３）により得られた対照化 合物Ｏ θアセチルサリチル酸 〈結果〉 第２図に示す通り、本発明のアセチルサリチル酸とＤＬ
　−ＩＪシンを包接する化合物の直腸投与製剤は、アセ
チルサリチル酸のみの包接化合物、アセチルサリチル酸
のＤＬ−ＩＪシン塩、アセチルサリチル酸等の直腸投与
製剤に比較して、速効的、持続的な血中濃度を示した。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例３．において、第２図は実施例４．にお
いて得られた血中サリチル酸濃度と投与後の時間との関
係を示す図面である。 以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸及び／または
   アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩を包接してなる
   サイクロデキストリン類包接物を含有することを特徴と
   するアセチルサリチル酸製剤。