JPH0257049B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、オキシカム（oxicam）誘導体を含
有する医薬組成物、およびそれらの製造に関す
る。

本発明は、等モル以上、すなわち1.2〜2.0モル
の次の一般式 Ｒ−NH−CH₂−（CHOH）_o−CH₂OH 〔式中、Ｒは水素原子、または炭素原子６個ま
でを含有するアルキル基であり、そしてｎは３ま
たは４である〕の有機塩基と一緒で、一般式
（） 〔式中、Ｒはピリジンまたは５−メチル−３−
イソオキサゾール環であり、そしてＹと一緒でＸ
は縮合芳香環を示す〕のオキシカム誘導体少なく
とも１つを含有する医薬組成物を提供する。

一般式（） 〔式中、Ｒはピリジンまたは５−メチル−３−
イソキサゾール環であり、そしてＹと一緒でＸは
縮合芳香環、たとえぱベンゼンまたはチオフエン
環を示す〕のオキシカム誘導体は、水ばかりでな
く生理学的に受容しうる有機溶媒およびそれらの
混合物にもまた溶解性が低いので、高濃度医薬組
成物は従来商業的に入手しえていない。活性物質
の充分な含量を有するものもまた従来製造しえて
いない。

一般式（）のオキシカム誘導体は、たとえば
ピロキシカム（Ｒ＝ピリジン、Ｘ，Ｙ＝ベンゼン
環）またはイソキシカム（Ｒ＝５−メチル−３−
イソキサゾール、Ｘ，Ｙ＝ベンゼン環）は、従来
経口的にのみ投与されている抗炎症作用を有する
高度に有効な物質である。更に、Ｘ，Ｙがチオフ
エン環を示す物質がまた記載されている〔リユー
マテラピー（Rheumatherapie）３、22/1981参
照〕。同様公知物質であるスドキシカムがケミカ
ル、アブストラクツ（C.A.）88、（17）1212／6a
に記載されている。

特に運動器官の炎症性および疼痛性疾病の場合
において、注射による局所投与が経口の全身的処
置に比し著しくより急速に効果的でありうる類似
または同一の作用方向を有する薬剤が知られてい
るので、オキシカム型の活性物質を含有する高濃
度の注射用組成物に対する大きな要求がある。こ
のことは、従来非ステロイド薬剤の場合において
不可能であつた動脉内投与に適合する。

ヨーロツパ特許明細書第2482号は、当モル量の
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩形成によりオ
キシカム誘導体の溶解性を増加する試みが明白に
記載している。しかしながら、これは達成される
べき溶解性の僅かな改善しか可能でなかつた。

この課題を解決する我々自身の試みはまた、一
般式（）のオキシカム型の化合物の水中への溶
解性が４位のフエノール性ヒドロキシル基上の塩
基との理論当量塩形成により明らかに改善しうる
が、それらの塩の溶解性は濃い溶液の製造には不
充分であつて、この方法では投与容量の必要な最
少化は達成しえない。

特に一般式（）のオキシカム誘導体の場合に
おいては、付加的にそれら溶液の不安定性という
重大な問題がある。そのような化合物またはそれ
らの塩を溶液にしたとき、それらは比較的短時間
の後でさえも粒子を沈積し、そして再び活性物質
の１部分を沈澱する強い傾向を示す。注射溶液で
は、これは当然受け入れられない。即ち、イソキ
シカムのナトリウム塩は、それらの製造の短時間
後には約24mg／mlの水中溶解性を示すが、４ケ月
の間に溶液からの沈澱により約５から６mg／mlに
減少する。カリウム塩の場合には、水中の最初の
溶解性は約30mg／mlであるが、これは４ケ月の間
に20mg／mlに減少する。

メチルグルカミンとのイソキシカムの理論当量
塩が得られ、それは溶液１ml当り49mgの活性物質
を含有するが、それらはまた不安定であり、そし
て著量の活性物質を再び沈澱する。奇妙なことに
は、塩溶液からの活性物質の沈澱の程度は、広い
範囲にわたり濃度に依存しないという発見があつ
て、そのような溶液はまた低濃度においてさえも
非経口投与に適当でない。

生理学的に受容しうる有機溶媒の添加によるそ
のような理論当量塩の溶解性を増加する試みはま
た、一方において溶解性がそれにより僅かしか増
加せず、他方において溶液からの引続く活性物質
の沈澱がそれにより防止されないので、不成功で
あつた。

本発明の目的は、オキシカム型、特にイソキシ
カムの活性物質の高濃度のそして安定な溶液、同
時にまた凍結乾燥物を提供することにあり、それ
は炎症性疾病の有効な非経口そして局所の処置を
可能とする。

我々は今や、驚くべきことには、一般式（）
の化合物は、有機塩の製造で知られている１：１
の塩基の理論当量比率を増加させ、そして同時に
生理学的に受容しうる有機の水混和性溶媒を約５
から70容量％まで、そして好ましくは10から30容
量％までの濃度に加えるとき、数ケ月間安定な比
較的高濃度の溶液に変換しうることを見出した。
塩基の比率は、最も好ましい範囲は１：1.2から
１：２までである。

それにより予想外のことに、専門家により予想
されなかつたことであるが、使用した活性物質に
関し、30％までそして好ましくは10から20％まで
の含量を有する高濃度溶液が得られ、それは15ケ
月の貯蔵の後でさえも活性物質の沈積を示さな
い。最も驚くべきことには、ここの安定性は低温
においてさえも完全に保たれる。

塩基性成分が優勢であることとに基き、得られ
た溶液のPH値は成分の比率に依存し、９から10ま
でに増加する。非経口投与には比較的高いこのPH
値にもかかわらず、動物実験が示したように、そ
のような溶液は節肉内、動脉内および静脉内投与
の場合、そして特にまた関節内投与の場合におい
て、著しく相容性でありそしてどのような組織刺
激も生じない。５から20mpa.eまでの溶液の濃度
はいくらか高いので、この見地からある程度の非
相容性が予期された。しかしながら、これは高い
濃度の場合においてさえも確認されなかつた。こ
の驚くべき発見にもかかわらず、塩基の比率は、
10を超える非生理的範囲のPH値の場合において組
織刺激および組織損失が予想されるので、あまり
に高すぎてはならない。

特に適当な有機塩基は一般式 Ｒ−NH−CH₂−（CHOH）_o−CH₂OH 〔式中、Ｒは水素原子、または炭素原子１から
６個までを含有するアルキル基であり、そしてｎ
は３または４である〕のものである。

好ましいものは、Ｒが炭素原子１から３個まで
を含有するアルキルである式の化合物である。
式の代表化合物は、たとえば次の糖アルコール
である：Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン、Ｎ−ヘキシル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−ブ
チル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−マンナ
ミン、Ｎ−エチル−Ｄ−ガラクタミン、Ｎ−メチ
ル−DL−アラビナミンそしてＮ−メチル−Ｌ−
ラムナミン、Ｎ−メチル−Ｄ−キシラミンおよび
Ｎ−ブチル−Ｄ−キシラミン。

本発明に従う製剤は、可能なできるだけ低い濃
度でなければならない。これは、Ｒ＝メチル、そ
してｎ＝３の低分子量を有する化合物が注射溶液
の製造に好ましいという理由である。

メチル−グルカミン（Ｒ＝メチル、ｎ＝４）は
生理学的に無害の化合物として知られ、そして従
来医薬製剤（たとえば、Ｘ線造影剤）に広く使用
されている。更に、それは市場で容易に入手しう
る。その低濃度に基き、メチル−グルカミンは当
分の間式の最も好ましい化合物である。

本発明に従い使用される塩基が自由に入手しえ
なくてはならなくて、溶液への酸の添加の場合に
おいて塩基の比率を当然対応して増加させなけれ
ばならないことは自明である。

有機溶媒としては、水を混和しえ、そしてまた
非経口投与に限定なしに使用しうるすべてのも
の、たとえば、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、そして液体酸アミドたとえばジ
メチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミド
が使用できる。特に好ましいものは、PEG200、
PEG300およびPEG400と呼ばれるポリエチレン
グリコール、同時にまたジメチルアセトアミドで
ある。記号PEG200／300／400等は使用するポリ
エチレングリコールが示した数値の公称平均分子
量（米国薬局方に従い）を有するこを意味する。

溶液は、所望量の活性物質を過剰の本発明に従
う塩基および有機溶剤と一緒で、約40から80℃ま
で、そして好ましくは60から70℃までに加熱する
ことにより製造され、引続いて公知方法で操作し
て滅菌溶液を与える。

もちろん、本発明に従う溶液は非経口投与用の
医薬組成物としてのみならず軟膏、ゲル、眼科用
組成物、滴剤およびシロツプ剤の製剤としてもま
た使用しうる。

それらはまた凍結乾燥物を与えるために更に操
作しうる。ここの場合においては、有機溶媒は、
凍結乾燥生成物がそれらの使用のすこし前にのみ
適当な溶媒、たとえば水に溶解されるので、なく
て済む。高濃度溶液はついで60分以内に適用され
る。従つて、溶液の増加した安定性は必要ではな
い。しかしながら、凍結乾燥製剤の製造のために
は、塩基の比率は1.35モル以下になつてはなら
ず、そして約２モルを実質的に超えてはならな
い。注射溶液のためには、最も好ましい塩基の比
率は、1.2から約２モルまでである。

本発明に従う高粘稠溶液の場合において、もし
も非経口投与のために粘度を低下させるのが望ま
しいならば、投与の直前に、所望量の水を活性物
質の沈澱の可能性なしに、容易に加えうる。

凍結乾燥物の製造は、充分な量の水に40から80
℃までの温度において1.5から２モルまでの塩基
と一緒で活性物質を溶かすことにより好適に行わ
れる。澄明な溶液を0.22μmの膜過器に通して
過し、そして小さなガラス容器に入れ、急速に
凍結し、ついで凍結乾燥する、適当量の水の添加
の後に、凍結乾燥固体物質は直ちに溶解し、そし
て有機溶媒の不存在においてさえも、少なくとも
30分間安定な澄明溶液を与える。

従つて、本発明に従えば、一般式（）のオキ
シカム誘導体少くとも１つ、およびオキシカム誘
導体に関し当モル量以上の、すなわち1.2〜2.0モ
ルの一般式（）の有機塩基を含有する注射剤が
提供される。

本発明はまた、1.2〜2.0モルの一般式（）の
塩基、および５から70容量％までの量の生理学的
に相容性の水混和性有機溶媒と一緒で一般式
（）のオキシカム誘導体少なくとも１つを含有
する水溶液を提供する。

更に、本発明は、1.2〜2.0モルの一般式（）
の有機塩基と一緒で活性物質を生理学的に相容性
の水混和性有機溶媒５から70％の比率を有する水
性溶液中に約40から80℃までの温度で溶かすこと
からなる、一般式（）のオキシカム誘導体少な
くとも１つを含有する医薬組成物の製造法を提供
する。

本発明はまた、活性物質を1.2〜2.0モルの一般
式（）の有機塩基と一緒で、完全な溶解に充分
な量の水に40から80℃までにおいて溶解し、そし
て得られた溶液を小さな貯蔵容器に分配した後公
知の方法で急速に凍結し、そして凍結乾燥するこ
とからなる、一般式（）のオキシカム誘導体少
なくとも１つを含有する医薬組成物の製造法を提
供する。

本発明を説明する目的で以下に実施例を示す。

例 １ ａ メチル−グルカミン（）10.75ｇを、蒸留
水30ｇに溶かす。この溶液に、イソキシカム
（isoxicam）（）15ｇおよびポリエチレング
リコール（）（PEG200）30ｇを連続的に加
える。混合物を溶解が完了するまで60−70℃に
加温する。冷却した後、溶液を蒸留水で100ml
とし、引続いて0.22μm膜過器に通して過
する。かく得られた澄明溶液を１ml容アンプル
に入れ、その各各はイソキシカム150mgを含有
する。

次の溶液が同様の方法で製造される： ｂ メチル−グルカミン（） 10.75ｇ イソキシカム（） 15.0ｇ PEG200（） 20.0ｇ ｃ メチル−グルカミン（） 10.75ｇ イソキシカム（） 15.0ｇ PEG200（） 10.0ｇ ｄ メチル−グルカミン（） 10.75ｇ イソキシカム（） 15.0ｇ PEG300（） 20.0ｇ ｅ メチル−グルカミン（） 10.75ｇ イソキシカム（） 15.0ｇ PEG400（） 10.0ｇ ｆ メチル−グルカミン（） 10.75ｇ イソキシカム（） 15.0ｇ ジメチルアセトアミド（） 30.0ｇ ｇ メチル−グルカミン（） 10.75ｇ ピロキシカム（） 15.0ｇ PEG200（） 30.0ｇ ｈ メチル−グルカミン（） 10.75ｇ ピロキシカム（） 15.0ｇ ジメチルアセトアミド（） 30.0ｇ 例ｉからｒまでは50mlに仕上げる： ｉ エチルグルカミン（） 5.76ｇ イソキシカム 7.50ｇ PEG200（） 15.00ｇ ｊ エチルグルカミン（） 6.08ｇ イソキシカム（） 7.50ｇ PEG200（） 15.00ｇ ｋ エチルグルカミン（） 7.02ｇ イソキシカム（） 7.50ｇ PEG200（） 15.00ｇ ｌ エチルグルカミン（） 9.36ｇ イソキシカム（） 7.5ｇ PEG200（） 15.00ｇ ｍ メチル−グルカミン（） 5.38ｇ スドキシカム（） 7.5ｇ PEG200（） 15.0ｇ ｎ エチルグルカミン（） 5.36ｇ ピロキシカム（） 7.5ｇ PEG200（） 15.0ｇ ｏ エチルグルカミン（） 5.76ｇ イソキシカム（） 7.5ｇ ジメチルアセトアミド（） 15.0ｇ ｐ エチルグルカミン（） 5.76ｇ イソキシカム（） 7.5ｇ PEG400（） 15.0ｇ ｑ エチルグルカミン（） 5.76ｇ イソキシカム（） 7.5ｇ PEG300（） 15.0ｇ ｒ ｎ−プロピル−グルカミン（） 6.0ｇ イソキシカム（） 7.5ｇ PEG200（） 15.0ｇ 例 ２ メチル−グルカミン10.75ｇを蒸留水20ｇに溶
かす。イソキシカム15ｇの添加の後に、溶液を
PEG200で100mlとする。混合物を溶解が完了す
るまで40℃に加温し、ついで冷却し、0.22μmの
過器に通して過し、そして１ml容アンプルに
充填する。同様な方法で、次の成分を使用するこ
とにより溶液が得られる： エチルグルカミン 11.29ｇ イソキシカム 15.0ｇ PEG200 適量 全量 100ml 例 ３ メチル−グルカミン13.1ｇを蒸留水50mlに溶か
し、そしてイソキシカム15.0ｇの添加の後に、
100mlにする。撹拌しながら、混合物を溶解が完
了するまで80℃に加熱する。30から40℃までに冷
却した後、溶液を0.22μmの膜過器に通して
過し、溶液１mlずつをガラスの凍結乾燥容器に入
れ、そして−40から−50℃までに凍結し、引続い
て凍結乾燥する。水１mlの添加により、注射溶液
が凍結乾燥物から製造でき、それは少なくとも30
分間澄明にそして粒子なしに留る。

同様な方法で、次の成分を使用して凍結乾燥物
が得られる： ｂ エチルグルカミン 13.1ｇ イソキシカム 15.0ｇ ｃ エチルグルカミン 14.04ｇ イソキシカム 15.0ｇ 例 ４ 第１のバツチでメチルグルカミン528.5ｇを水
2000ｇに撹拌しながら溶解する。この溶液を次い
でポリエチレングリコール200 667.5ｇと水
1136.5ｇとの混合物と混合する。このようにして
得られた混合物を70℃に加温し、次いでイソキシ
カム667.5ｇと混合する。活性物質が溶解したな
らば、混合物を撹拌しながら室温まで冷却させ、
次いで、濾過する。

第２のバツチで、カルボメアー
〔（carbomer）；USP20／NF XV：Carbopol940
Ｒ○ として西ドイツ国で販売されている〕77ｇを懸
濁し、非凝集状態で分散させる。この分散物に水
600ｇ中のメチルグルカミン238.7ｇの溶液を加
え、撹拌してほとんど清明なゲルを生成する。

上記２つのバツチを次いで一緒にして、均質に
撹拌して清澄なゲルを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも１種の式（） （式中、Ｒはピリジンまたは５−メチル−３−
   イソオキサゾール環であり、そしてＸはＹと一緒
   に縮合芳香族環を示す）で表わされるオキシカム
   誘導体、およびオキシカム誘導体１モル当り、式
   （） Ｒ−NH−CH₂−（CHOH）_o−CH₂OH （） （式中、Ｒは水素原子または炭素原子６個まで
   を含有するアルキル基であり、そしてｎは３また
   は４である）の塩基1.2〜２モルを含有する注射
   剤。 ２ オキシカム誘導体がイソキシカムである、特
   許請求の範囲第１項に記載の注射剤。 ３ 塩基がメチル−グルカミンである、特許請求
   の範囲第１に項記載の注射剤。 ４ 生理学的に相容性の水混和性有機溶媒を５〜
   70容量％の割合で含有する水性溶液の形態である
   特許請求の範囲第１項に記載の注射剤。 ５ 水混和性有機溶媒がポリエチレングリコール
   またはジメチルアセトアミドである、特許請求の
   範囲第４項に記載の注射剤。 ６ 一般式（）で示されるオキシカム誘導体の
   濃度が10〜20％である、特許請求の範囲第１項に
   記載の注射剤。 ７ 有機溶媒の割合が10〜30重量％である、特許
   請求の範囲第４項に記載の注射剤。 ８ 水性溶液または凍結乾燥物の形態である実特
   許請求の範囲第１項に記載の注射剤。