KR900008441B1 - 옥시캄 유도체를 함유하는 제약조성물의 제조방법 - Google Patents

옥시캄 유도체를 함유하는 제약조성물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

옥시캄 유도체를 함유하는 제약조성물의 제조방법
본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 옥시캄 유도체를 함유한 제약조성물과 그 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 헤테로싸이클릭링이며, 예를 들면 피리딘 또는 5-메틸-3-이속사졸링, X와 Y는 축합된 방향족 링을 나타내는데, 예를 들면 벤젠링 또는 치오펜링이다. 구조식(Ⅰ)의 화합물은 물에서뿐만 아니라 생리학적으로 적합한 유기용매와 그 혼합물에 거의 녹지않기 때문에, 고농도의 제약-조성물, 특히 주사용액은 지금까지 상업적으로 사용되지 않아왔다. 또한 충분한 양의 활성물질을 함유한 것도 지금까지는 제조할 수 없었다.
일반식(Ⅰ)의 옥시캄 유도체는 [예를 들어 피록시캄(R=피리딘, X, Y-벤젠링) 또는 이속시캄(R=S-메틸-3-이속사졸, X, Y=벤젠링)]소염 작용을 갖는 매우 효과적인 물질이며 지금까지는 경구로만 투여하여 왔다. 또 X, Y가 치오펜링을 나타내는 물질은 이미 공지되어 있다(Rheumatherapie
Figure kpo00002
, 22/1981 참조). 공지된 물질인 수독시캄은 C.A. 88(17)1212/6a.에 설명되어 있다.
그것은 특히 운동기관의 염증이나 통증의 경우에 유사한 혹은 동일한 작용을 갖는 물질로 알려져 있어서, 주사에 의한 국소투여가 경구적 또는 전신적 치료보다 매우 빠른 효과를 갖는다. 여기에 옥시캄류의 활성물질을 함유한 고농도의 주사투여할 수 있는 조성물이 더욱 필요하다. 이것은 특히 관절내 투여에 적용할 수 있는데, 지금까지는 비스테로이드성 물질인 경우에는 불가능했다.
유럽 특허 명세서 제2482호는 N-메틸-D-글루카민 동일량으로 염을 형성함으로써 옥시캄 유도체의 용해도를 증가시키려는 우리의 시도를 명백히 나타내 주고 있다. 그렇지만, 이것도 용해도를 조금 증가시켰을 뿐이다.
이와같은 문제를 해결하려는 우리의 시도는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 옥시캄 화합물의 물에서의 용해도는 4-위치의 페놀성 수산기에 염기로 화학양론적 염형성을 함으로써 명백히 증가될 수 있음을 또한 보여주고 있으나, 이러한 염류의 용해도는 고농도 용액의 생산에 불충분하기 때문에, 이런 방식으로는 투여용량에 있어 필요한 최소화를 달성할 수 없었다. 부언하면, 특히 일반식(Ⅰ)의 옥시캄 유도체의 경우에, 그 용액이 불안정하다는 심각한 문제가 야기된다. 상기와 같은 화합물이나 이들의 염을 용액으로 만들었을때에도 입자를 석출시키고 활성물질의 일부를 침전시키는 경향이 비교적 짧은 시간내에 조차 강하게 나타나고 있음을 보여주고 있기 때문에 주사용액을 위해서 허용될 수 없다. 따라서, 이속시캄의 나트륨염은 제조한 직후에 물에서의 용해도가 24㎎/㎖이지만 4개월 동안에 침전후 용해도가 5-6㎎/㎖로 감소된다. 칼륨염의 경우에는, 물에서의 초기 용해도가 30㎎/㎖ 정도인데, 4개월 이내에 20㎎/㎖로 감소한다. 메틸 글루카민으로 용액 1㎖당 활성물질 49㎎을 함유하는 이속시캄의 화학양론적 염을 얻을 수 있는데, 이것 또한 불안정하고 상당한 양의 활성물질을 침전시키게 된다.
여기서 흥미로운 사실은 염의 용액으로부터 활성물질의 침전정도는 광범위하게 농도에 좌우되지 않기 때문에 그와 같은 용액은 저농도에서 조차 비경구적 투여에 적합하지 않다는 발견이다.
그와같은 화학양론적 염의 용해도를 생리학적으로 허용할 수 있는 유기용매를 부가함으로써 증가시키려는 시도 또한 성공하지 못하였는데, 한편으로는 그 용해도가 단지 조금 증가하였고 또 한편으로는 형성된 용액으로부터 활성물질의 연속적 침전을 방지하지 못하였기 때문이다. 옥시캄류의 동결건조물, 특히 염증의 비경구적 국소적 치료에 효과적인 이속시캄의 동결건조물 뿐만아니라 활성물질의 고농도의 안정한 용액으로 제공하는 것은 본 발명의 과제라 하겠다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 유기염의 생성에 알려져 있는, 염기의 1 : 1 화학양론적 비율이 증가되고, 동시에 생리학적으로 허용될 수 있고, 물과 혼화되기 쉬운 유기용매가, 대략 5-70중량%, 바람직하기로는 10-30중량%의 농도로 첨가될때, 수개월 동안 안정한 비교적 고농도의 용액으로 전환될 수 있음을 알게 되었다. 염기의 비율은 바람직하기로는 1 : 1.1-1 : 2.5 정도로 증가시키는데, 최적범위는 1 : 1.2-1 : 2이다.
여기에서 바람직하게는 10-20%이고, 30%까지되는 전문가들도 예견하지 못한 고농도의 용액을 얻었는데, 이것은 15개월 동안 보관후에도 이용할 수 있는 양에 달하는데, 활성물질의 석출도 나타내지 않는다. 이런 용해도가 저온에서도 완전히 유지된다는 것은 놀라운 일이다.
염기 조성물이 우세하므로, 얻어진 용액의 수소 이온지수값은 조성비에 따라 9에서 10까지 증가된다. 동물실험에서 나타난 것처럼 비경구적 투여에는 비교적 높은 이같은 pH 값에도 불구하고 근육내 투여, 정맥내 투여 및 동맥내 투여의 경우에, 그리고 특히 관절내 투여에 있어서 또한 현저하게 적합하며 조직자극도 유발하지 아니한다. 본 용액의 점도가 5-20mPa.s 정도로 오히려 높기 때문에, 이런 관점에서 볼때, 어느정도 부적당한 점이 예상되어 왔다. 그렇지만, 이것도 고농도의 경우에 조차 확실한 것은 아니다. 이것이 놀라운 발견임에도 염기의 비율은 너무 높아서는 안되는데, pH값에 있어서 10이상의 비생리학적 범위에 있게되면, 조직자극과 조직손상이 발생할지도 모른다.
특히 적합한 유기염기는 일반식(Ⅱ)와 같은 것이다.
R-NH-CH2-(CHOH)n-CH2OH (Ⅱ)
상기식에서, R은 수소원자 또는 탄소수 1개-6개인 알킬기이며 n은 3 또는 4이다.
R이 탄소수 1개-3개인 알킬기인 식(Ⅰ)의 화합물이 적합하다. 식(Ⅱ)의 대표적 화합물은 예를 들어 다음과 같은 당-알콜류이다 : D-글루카민, N-메틸-D-글루카민, N-헥실-D-글루카민, N-부틸-D-글루카민, N-메틸-D-마나민, N-에틸-D-갈락타민, N-메틸-DL-아라비나민 및 N-메틸-L-람나민, N-메틸-D-키실라민 및 N-부틸-D-키실라민.
본 발명에 의한 제조는 가능한한 낮은 점도를 나타내어야 한다. 이것이 어째서 R=메틸이고 n=3인 저분자량 화합물이 주사용액의 제조에 적합한가하는 이유인 것이다.
메틸-글루카민(R=메틸,n=4)은 생리학적으로 무해한 화합물로 알려져 있으며, 지금까지도 약제학적제제(예: 엑스레이조영제)에 광범위하게 이용되어 왔다. 게다가 이것은 시장에서 쉽사리 구입할 수 있다. 점도가 낮기 때문에 메틸-글루카민은 당분간 식(Ⅱ)의 가장 양호한 화합물로 남을 것이다.
본 발명에 의하면 사용되는 염기는 자유롭게 이용될 수 있어야 하므로, 용액에 산을 부가하는 경우에 염기의 비율을 그에 상응하게 증가시켜야 한다는 것은 자명한 사실이다.
유기용매의 경우에는 물과 혼화되기 쉽고, 비경구적 투여에 있어 제한을 받지 않는 것 모두가 사용될 수 있는데, 예를 들면 프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜 및 디메칠포름아마이드나 디메칠아세트아마이드 같은 액체 산아마이드류이다. 특히 디메칠아세트아마이드뿐 아니라 PEG 200, PEG 300 및 PEG 400으로 명명되는 폴리에틸렌글라이콜류가 적합하다. PEG 200/300/400과 같은 표시는 사용되는 폴리에틸렌글라이콜류가 주어진 숫자만큼의 평균분자량(USP에 따른)을 갖고 있음을 의미한다. 그 용액은 요구되어지는 양의 활성물질과 본 발명에 의하여 과량의 염기와 유기용매를 대략 40-80℃ 정도로 되도록이면 60-70℃로 가열함으로써 제조되어지며, 순차적으로 알려진 방식에 따라 서서히 이용가치가 없는 용액으로 되어 간다. 물론 발명에 의한 그 용액은 비경구적 투여에 사용되는 제약조성물로서 뿐만 아니라 연고제 및 겔류, 안과용 조성물, 점안제 및 시럽제의 제조에 이용될 수 있다.
게다가 그것 또한 서서히 동결건조물로 되어간다. 이런 경우에 동결건조한 생성물은 적당한 용매(예 : 물)에서 사용직전에 용해될 수 있기 때문에 유기용매는 필요하지 않다. 그래서 고농도의 용액은 60분 이내에 사용하여야 한다. 따라서 용액의 안정성을 증가시키는 것은 필요하지 않게 된다. 그렇지만, 동결건조 생성물을 제조하는데 있어서 염기 비율은 1.35몰 이하여서는 안되며 또한 대략 2몰을 실질적으로 초과해서도 안된다. 주사용액에 있어서 염기의 가장 양호한 비율은 1.2에서 대략 2몰 정도이다.
본 발명에 의한 고점도 용액인 경우에 만일 비경구적 투여를 위해 투여직전에 점도를 낮추는 것이 바람직하다면, 활성물질의 침전가능성없이 필요량의 물을 첨가할 수도 있다.
동결건조물의 제조는 되도록이면 활성물질을 1.5-2몰의 염기와 충분한 양의 물에서 40-80℃의 온도에서 용해시켜서 수행한다. 이 맑은 용액은 0.22μm의 멤브레인 필터로 여과시키고 작은 유리용기에 넣어 신속하게 냉동시키고 나서 동결건조시킨다.
적당량의 물을 첨가한후 동결건조된 고체물질은 즉시 용해되며, 유기용매가 없는 상태에서도 적어도 30분은 안정하고 맑은 용액이 된다. 결과적으로 본 발명에 의하면 일반식(Ⅰ)의 옥시캄 유도체를 하나 이상 함유하는 제약조성물과 옥시캄 유도체와 관련되는 일반식(Ⅱ)의 유기염기를 동일 몰량이상 제공한다.
또한 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 옥시캄 유도체를 하나 이상 포함하는 수용액과 일반식(Ⅱ)의 염기 동일 몰량이상과 생리학적으로 적합하고, 물과 혼화할 수 있는 유기용매 5-70용량%를 제공한다.
더구나 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 옥시캄 유도체를 하나 이상 포함하는 제약조성물의 제조방법을 제공하는바, 여기에 있어 활성물질은 일반식(Ⅱ)의 유기염기 1몰 이상 및 생리학적으로 적합하고, 물과 혼화되기 쉬운 유기용매가 5-70%의 비율로 조성된 수용액에 40-80℃의 온도에서 용해된다.
또한 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 옥시캄 유도체를 하나 이상 포함하는 제약조성물의 제조방법을 제공하는바, 여기에 있어 활성물질은 일반식(Ⅱ)의 유기염기 동일 몰량이상과 함께 완전용해에 필요한 충분한 양의 물에 40-80℃에서 용해되며, 작은 저장용기에 분해된 후에 얻어진 용액은 공지된 방법으로 신속하게 냉동시키고, 동결건조시킨다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 주어진 것이다.
[실시예 1]
a) 메틸-글루카민(Ⅰ) 10.75g은 증류수 30g에 용해한다. 이 용액에 계속해서 이속시캄(Ⅱ) 15g과 폴리에틸렌글라이콜(Ⅲ)(PEG 200) 30g을 첨가한다. 혼합액을 용해가 완전해지도록 60-70℃까지 가열한다. 냉각을 시킨후, 용액을 증류수를 첨가하여 100㎖로 만들고 연차적으로 0.22μm 멤브레인 필터를 통하여 여과한다. 그래서 얻어진 청징액을 1㎖ 앰플에 주입시키는데, 각각에는 이속시캄 150㎎이 함유되어 있다.
다음의 용액들도 유사한 방식으로 제조되어진다 :
b) 메틸-글루카민(Ⅰ) 10.75g
이속시캄(Ⅱ) 15.0g
PEG 200(Ⅲ) 0.0g
c) 메틸-글루카민(Ⅰ) 10.75g
이속시캄(Ⅱ) 15.0g
PEG 200(Ⅲ) 10.0g
d) 메틸-글루카민(Ⅰ) 10.75g
이속시캄(Ⅱ) 15.0g
PEG 300(Ⅲ) 20.0g
e) 메틸-글루카민(Ⅰ) 10.75g
이속시캄(Ⅱ) 15.0g
PEG 400(Ⅲ) 10.0g
f) 메틸-글루카민(Ⅰ) 10.75g
이속시캄(Ⅱ) 15.0g
디메틸아세트아마이드(Ⅲ) 30.0g
g) 메틸-글루카민(Ⅰ) 10.75g
피록시캄(Ⅱ) 15.0g
PEG 200(Ⅲ) 30.0g
h) 메틸-글루카민(Ⅰ) 10.75g
피록시캄(Ⅱ) 15.0g
디메틸아세트아마이드(Ⅲ) 30.0g
용액 i)에서 용액 r)은 50㎖로 만든다.
i) 에틸글루카민(Ⅰ) 5.76g
이속시캄(Ⅱ) 7.50g
PEG 200(Ⅲ) 15.00g
j) 에틸글루카민(Ⅰ) 6.08g
이속시캄(Ⅱ) 7.50g
PEG 200(Ⅲ) 15.00g
k) 에틸글루카민(Ⅰ) 7.02g
이속시캄(Ⅱ) 7.50g
PEG 200(Ⅲ) 15.00g
l) 에틸글루카민(Ⅰ) 9.36g
이속시캄(Ⅱ) 7.5g
PEG 200(Ⅲ) 15.00g
m) 메틸-글루카민(Ⅰ) 5.38g
수독시캄(Ⅱ) 7.5g
PEG 200(Ⅲ) 15.0g
n) 에틸글루카민(Ⅰ) 5.36g
피록시캄(Ⅱ) 7.5g
PEG 200(Ⅲ) 15.0g
o) 에틸글루카민(Ⅰ) 5.76g
이속시캄(Ⅱ) 7.5g
PEG 400(Ⅲ) 15.0g
p) 에틸글루카민(Ⅰ) 5.76g
이속시캄(Ⅱ) 7.5g
PEG 400(Ⅲ) 15.0g
q) 에틸글루카민(Ⅰ) 5.76g
이속시캄(Ⅱ) 7.5g
PEG 300(Ⅲ) 15.0g
r) n-프로필글루카민(Ⅰ) 6.0g
이속시캄(Ⅱ) 7.5g
PEG 200(Ⅲ) 15.0g
[실시예 2]
메틸-글루카민 10.75g은 증류수 20g에 용해한다. 이속시캄 1g을 첨가한 후에, 용액에 PEG 200을 넣어 100㎖로 만든다. 이 혼합물을 용해가 완전해질때까지 40℃까지 가열한후 냉각시키고 0.22μm 필터를 통해서 여과시킨후 1㎖ 앰플에 주입시킨다.
유사한 방식으로 다음의 조성물을 이용하여 또 다른 용액을 얻을 수 있다.
에틸글루카민 11.29g
이속시캄 15.0g
PEG 200 100㎖로 될때까지 첨가.
[실시예 3]
a) 메틸-글루카민 13.1g은 증류수 50㎖에 용해되며 이속시캄 15.0g을 첨가한 후에 용액을 100㎖로 만든다. 이 혼합물을 용해가 완전히 될때까지 교반하면서 80℃까지 가열한다. 30-40℃로 냉각시킨후, 용액을 0.22μm 멤브레인 필터로 여과하고, 이 용액 1㎖를 유리로된 동결건조용기에 넣고, -40-50℃로 냉동시키고 연차적으로 동결건조시킨다.
물 1㎖를 첨가함으로써, 적어도 30분간은 맑고 입자가 생성되지 않는 상태로 남아있게 되는 동결건조물로부터 주사용액을 제조할 수 있다.
유사한 방식으로 다음의 조성물을 이용하여 동결건조물을 얻을 수 있다.
b) 에틸글루카민 13.1g
이속시캄 15.0g
c) 에틸글루카민 14.04g
이속시캄 15.0g

Claims (12)

  1. 대략 40-80℃의 온도에서 생리학적으로 적합하고 물과 혼화가능한 유기용매의 비율이 5-70%인 수용액에, 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 옥시캄 유도체중 피록시캄 또는 이속시캄이
    Figure kpo00003
    식중, R은 피리딘 또는 5-메틸-3-이속사졸 X와 Y는 함께 벤젠
    일반식(Ⅱ)의 유기용기중 메틸-, 에틸- 또는 프로필글루카민의 동일 몰량 이상과 함께 용해되어 있는
    R-NH-CH2-(CH2O)n-CH2OH (Ⅱ)
    식중, R은 메틸, 에틸 또는 프로필 n은 4
    주사용액의 제조방법.
  2. 완전용해에 충분한 양의 물에 40-80℃에서 일반식(Ⅰ) 옥시캄 유도체중 피록시캄 또는 이속시캄이
    Figure kpo00004
    식중, R은 피리딘 또는 5-메틸-3-이속사졸 X와 Y는 함께 벤젠
    일반식(Ⅱ) 유기염기중 메틸-, 에틸- 또는 프로필글루카민의 1.5-2몰 양과 함께 용해되어 있고,
    R-NH-CH2-(CH2OH)n-CH2OH (Ⅱ)
    식중, R은 메틸, 에틸 또는 프로필 n은 4
    이렇게 얻어진 용액을 공지된 방법으로 냉동시키고 동결건조시켜, 상기 옥시캄 유도체를 하나이상 함유하는 동결건조 조성물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 생리학적으로 적합하고 물과 혼화가능한 유기용매가 5-70용량%로 들어있는 수용액에, 옥시캄 유도체 몰당 일반식(Ⅱ)의 염기가 1.2-2몰 함유된 방법.
  4. 제1항에 있어서, 옥시캄 유도체가 이속시캄인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 옥시캄 유도체가 이속시캄인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 염기가 메틸글루카민인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 염기가 메틸글루카민인 방법.
  8. 제1항, 제3항 내지 제7항까지의 어느 한 항에 있어서, 물과 혼화가능한 유기용매가 폴리에틸렌글리콜 또는 디메틸아세트아마이드인 방법.
  9. 제1항, 제3항 내지 제7항까지의 어느 한 항에 있어서, 일반식(Ⅰ) 옥시캄 유도체의 농도가 10-20%인 방법.
  10. 제1항, 제3항 내지 제7항까지의 어느 한 항에 있어서, 유기 용매의 비율이 10-30중량%인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 일반식(Ⅰ) 옥시캄 유도체의 농도가 10-20%인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 유기용매의 비율이 10-30중량%인 방법.
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