FI79944C - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition, som innehaoller oxikamderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition, som innehaoller oxikamderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79944C FI79944C FI831534A FI831534A FI79944C FI 79944 C FI79944 C FI 79944C FI 831534 A FI831534 A FI 831534A FI 831534 A FI831534 A FI 831534A FI 79944 C FI79944 C FI 79944C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- composition
- prepared
- active substance
- process according
- Prior art date
Links
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical group OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 claims description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 42
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical group CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 16
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QVEUDPHFUKJQHH-SGIHWFKDSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(butylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO QVEUDPHFUKJQHH-SGIHWFKDSA-N 0.000 description 1
- XDSDWLFEXPZUCK-IRCOFANPSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(hexylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XDSDWLFEXPZUCK-IRCOFANPSA-N 0.000 description 1
- LQSCQLNOFWPOIZ-JQCXWYLXSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(propylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LQSCQLNOFWPOIZ-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 79944
Menetelmä oksikaami-johdannaisia sisältävien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi
Kyseinen keksintö koskee oksikaami-johdannaisia 5 sisältävien farmaseuttisten koostumusten valmistusta.
Seuraavan yleisen kaavan mukaiset oksikaami-johdannaiset :
OH
Xss/i^.c°-NH-R
I J (I)' 10 Y ^ /<l XCH 0 0 jossa kaavassa R on heterosyklinen rengas, esimerkiksi pyridiini tai 5-metyyli-3-isoksatsoli-rengas, ja X yhdes-15 sä Y:n kanssa merkitsee kondensoitua aromaattista rengasta, esim. bentseeni- tai tiofeeni-rengasta, ovat niin huo-noliukoisia, eivät ainoastaan veteen vaan myös fysiologisesti hyväksyttäviin orgaanisiin liuottimiin ja niiden seoksiin, että erittäin konsentroituja farmaseuttisia koos-20 tumuksia, erityisesti injektioliuoksia ei ole tähän mennessä ollut kaupallisesti saatavissa. Sellaisia, joissa on riittävä määrä aktiivista ainetta, ei tähän mennessä myöskään voitu valmistaa.
Yleisen kaavan (I) mukaiset oksikaami-johdannaiset, 25 esimerkiksi piroksikaami (R = pyridiini, X, Y = bentseeni-rengas) tai isoksikaami (R = 5-metyyli-3-isoksatsoli, X, Y = bentseeni-rengas) ovat erittäin tehokkaita aineita, joilla on tulehduksenvastaista aktiivisuutta ja joita tähän mennessä on annettu vain suun kautta. Edelleen on 30 kuvattu myös aineita, joissa X, Y merkitsevät tiofeeni-rengasta, (katso Rheumatherapie, 3, 22/1981). Suodoksi-kaamia, joka on myös tunnettu aine, on myös kuvattu C.A. 88 (17) 1212/6a:ssa
Koska tiedetään aineista, joilla on samankaltai-35 nen tai identtinen toimintatapa, että liikuntaelinten tu- 2 79944 lehdussairauksissa ja kiputiloissa injektion paikallinen antaminen voi tehota nopeammin kuin suun kautta suoritettu systeeminen hoito, on voimakas tarve saada voimakkaasti konsentroituja, injektoitavia koostumuksia, jotka sisäl-5 tävät oksikaamin tyyppisiä aktiivisia aineita. Tämä koskee erityisesti nivelensisäistä antamista, joka ei ollut tähän mennessä mahdollista ei-steroidiaineiden ollessa kysymyksessä.
EP-patenttijulkaisu nro 2482 tunnustetusti kuvaa yri-10 tyksiä lisätä oksikaami-johdannaisten liukoisuutta suo-lanmuodostuksen avulla ekvimolaarisilla määrillä N-metyy- li-D-glukamiinia. Kuitenkin tällä tavalla on mahdollista vain vähän parantaa liukoisuutta.
Yrityksemme ratkaista ongelma ovat myös osoittaneet, 15 että yleisen kaavan (I) oksikaami-tyyppi mukaisten yhdisteiden liukoisuutta veteen voidaan eittämättä parantaa emästen kanssa suoritetulla suolanmuodostuksella 4-ase-massa sijaitsevassa fenolisessa hydroksyyliryhmässä, mutta näiden suolojen liukoisuus on riittämätön väkevöity-20 jen liuosten valmistamiseksi, niin että tällä tavalla ei voitu saavuttaa annostelutilavuuden välttämätöntä rajoittamista.
Erityisesti yleisen kaavan (I) mukaisten oksikaami- johdannaisten tapauksessa on lisäksi vakava ongelma 25 niiden liuosten epästabiilisuudessa. Vieläpä kun tällaiset yhdisteet tai niiden suolat on liuotettu, nämä osoittavat voimakasta taipumusta, vieläpä suhteellisen lyhyen ajan jälkeen, saostaa hiukkasia ja saostaa jälleen osa aktiivisesta aineesta. Injektioliuoksille tämä ei luon-30 nollisestikaan ole sallittua.
Täten isoksikaamin natriumsuolojen liukoisuus veteen on heti niiden valmistamisen jälkeen noin 24 mg/ml, mikä kuitenkin 4 kuukauden kuluessa laskee liuoksesta tapahtuvan saostumisen vuoksi 5-6 mg/ml:aan. Kaliurasuolojen 35 tapauksessa alkuperäinen liukoisuus veteen on noin 30 mg/ml, mutta se vähenee 4 kuukauden kuluessa 20 mg/ ml:aan.
3 79944
Metyyliglukamiinin avulla saadaan isoksikaamin stökiometrisiä suoloja, jotka sisältävät 49 mg aktiivista ainetta millilitraa kohti liuosta, mutta nämäkin ovat epästabiileja ja niistä saostuu huomattavia määriä aktiivis-5 ta ainetta. Tässä yhteydessä on merkillinen havainto, että aktiivisen aineen saostumisen aste suolaliuoksesta laajalla alueella ei riipu konsentraatiosta, joten tällaiset liuokset eivät sovellu parenteraaliseen annosteluun edes alhaisissa konsentraatioissa.
10 Yritykset lisätä tällaisten stökiometristen suolo jen liukoisuutta lisäämällä fysiologisesti hyväksyttäviä orgaanisia liuottimia olivat myös epäonnistuneita, koska toisaalta liukoisuus tällöin vain vähän lisääntyy ja toisaalta aktiivisen aineen myöhempää saostumista muodoste-15 tuista liuoksista ei tällöin estetä.
Keksinnön kohteena on tarjota aktiivisten aineiden erittäin väkevöityjä ja stabiileja liuoksia sekä oksikaa-mi-tyypin, erityisesti isoksikaamin lyofilisaatteja, jotka tekevät mahdolliseksi tulehdussairauksien tehokkaan 20 parenteraalisen ja paikallisen hoidon.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimusten tunnusmerkkiosissa.
Olemme havainneet, että yleisen kaavan (I) mukai-25 set yhdisteet voidaan yllättäen muuttaa suhteellisen voimakkaasti väkevöidyiksi liuoksiksi, jotka ovat stabiileja monia kuukausia, kun emäksen osuutta lisätään stökiometri-sen suhteesta 1:1, joka tunnetaan orgaanisten suolojen valmistuksesta, ja samanaikaisesti lisätään fysiologisesti 30 hyväksyttävä, orgaanista, veteen sekoittuvaa liuotinta noin 5-70 tilavuusprosentin konsentraationa ja mieluummin 10-30 tilavuusprosenttia. Emäksen osuus lisätään mieluummin suhteessa 1:1,1-1:2,5, edullisin alue on 1:1,2: sta l,2:een. Tällöin saadaan odottamatta, mitä asiantun- 4 79944 tija ei ennakolta ollut aavistanut, erittäin konsentroituja liuoksia, jotka sisälsivät aktiivista ainetta 30 %: iin ja mieluummin 10-20 %:iin saakka, joissa vieläpä 15 kuukauden säilytyksen jälkeen ei saostunut aktiivis-5 ta ainetta. Hämmästyttävintä on, että tämä stabiilisuus säilyy täysin vieläpä alhaisissa lämpötiloissa.
Emäksisen komponentin enemmyydestä johtuen saatujen liuosten pH-arvo nousee 9-10reen riippuen komponenttien suhteesta. Tästä pH-arvosta huolimatta, joka parente-10 raaliseen annosteluun on suhteellisen korkea, kuten eläinkokeet ovat osoittaneet, sellaiset liuokset ovat erittäin sopivia eivätkä aiheuta yhtään kudoksen ärtymistä. Koska liuosten viskositeetti 5-20 mPa.s on jokseenkin korkea, tältä kannalta oli odotettavissa tietynasteista sopimatto-15 muutta. Tätä ei kuitenkaan ole vahvistettu todeksi edes korkeiden konsentraatioiden tapauksessa. Tästä yllättävästä havainnosta huolimatta emäksen osuuden ei tulisi olla liian korkea, koska pH-arvojen ollessa ei-fysiologisella alueella yli 10 kudosärsytystä ja kudoksen vaurioitumista 20 voi olla odotettavissa.
Erityisen sopivia ovat yleisen kaavan II mukaiset orgaaniset emäkset R-NH-CH2-(CHOH)n-CH2OH (X!) 25 jossa R on vetyatomi tai alkyyli-ryhmä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia ja n on 3 tai 4.
Edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on alkyyli, joka sisältää 1-3 hiiliatomia. Kaavaa II 30 edustavia yhdisteitä ovat esimerkiksi seuraavat sokeri- alkoholit: D-glukamiini, N-metyyli-D-glukamiini, N-heksyy- li-D-glukamiini, N-butyyli-D-glukamiini, N-metyyli-D-manna-miini, N-etyyli-D-galaktamiini, N-metyyli-DL-arabiini-amiini ja N-metyyli-L-ramnamiini, N-metyyli-D-ksylamiini 35 sekä N-butyyli-D-ksylamiini.
5 79944
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla koostumuksilla tulisi olla niin alhainen viskositeetti kuin mahdollista. Tämä on syy siihen, miksi pienimolekyylipainoiset yhdisteet, joissa R on metyyli ja n on 3,ovat edullisia injektioliuos-5 ten valmistukseen.
Metyyliglukamiini (R on metyyli, n on 4) tunnetaan fysiologisesti harmittomana yhdisteenä, ja sitä on tähän mennessä laajalti käytetty farmaseuttisissa valmisteissa (esim. röntgenvarjoaineet). Ennen kaikkea se on markkinoil-10 la helposti saatavilla. Alhaisen viskositeettinsa vuoksi metyyliglukamiini on tähän mennessä suosituin kaavan II mukainen yhdiste.
On itsestään selvää, että kyseessä olevan keksinnön mukaan käytetyn emäksen tulee olla vapaasti saatavilla, 15 niin että emäksen osuuden, lisättäessä happoja liuokseen, täytyy luonnollisesti vastaavasti lisääntyä.
Orgaanisina liuottimina voidaan käyttää kaikkia veteen sekoittuvia liuottimia, joita voidaan käyttää myös rajoituksetta parenteraaliseen annosteluun, esim. propy-20 leeniglykolia, polyetyleeniglykolia ja nestemäisiä happo-amideja, kuten esim. dimetyyliformamidia ja dimetyyliaset-amidia. Erityisen edullisia ovat polyetyleeniglykolit, joita merkitään PEG 200:11a, PEG 300:11a sekä PEG 400:11a, sekä dimetyyliasetamidi. Symboli PEG 200/300/400 jne. tarkoit-25 taa, että käytetyillä polyetyleeniglykoleilla on annetun numeron mukainen keskimääräinen, nimellinen molekyylipai-no (USP:n mukaan).
Liuokset valmistetaan kuumentamalla haluttu määrä aktiivista ainetta yhdessä keksinnön mukaisen emäsylimää-30 rän ja orgaanisen liuottimen kanssa noin 40-80°C:een ja mieluummin 60-70°C:een, jonka jälkeen toimitaan tunnetulla tavalla steriilien liuosten saamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja liuoksia voidaan tietenkin käyttää, ei ainoastaan parenteraaliseen annoste-35 luun soveltuviin farmaseuttisiin koostumuksiin vaan myös 6 79944 voiteiden, geelien, silmätautiopillisten koostumusten, tippojen sekä siirappien valmistukseen.
Niistä voidaan edelleen muodostaa myös lyofilisaat-teja. Tässä tapauksessa orgaaninen liuotin on poistetta-5 vissa oleva liuotin, koska lyofilisoidut tuotteet vähän ennen niiden käyttöä liuotetaan sopivaan liuottimeen, esimerkiksi veteen. Voimakkaasti konsentroituja liuoksia annetaan sitten viimeistään 60 minuutin kuluessa. Täten liuoksen lisääntynyt stabiliteetti ei ole välttämätön. Kuiten-10 kaan lyofilisoitujen valmisteiden valmistamiseksi ei emäksen osuus saisi alittaa 1,35 moolia eikä sen tulisi ylittää noin 2 moolia. Injektioliuoksia varten suotuisin emäksen osuus on l,2:sta noin 2 mooliin.
Jos keksinnön mukaisesti valmistettujen, voimakkaasti 15 viskoosisten liuosten viskositeettia halutaan alentaa pa-renteraalista annostelua varten, silloin välittömästi ennen annostelua voidaan helposti lisätä haluttu määrä vettä ilman aktiivisen aineen saostumisen mahdollisuutta.
Lyofilisaattien valmistus suoritetaan edullisesti 20 liuottamalla aktiivista ainetta yhdessä 1,5-2 moolin kanssa emästä riittävään määrään vettä 40-80°C:een lämpötilassa. Kirkas liuos suodatetaan 0,22 |im:n membraanisuodatti-men läpi ja pannaan pieniin lasiastioihin, jäädytetään nopeasti ja lyofilisoidaan. Sopivan vesimäärän lisäyksen 25 jälkeen lyofilisoitu kiinteä aine liuotetaan välittömästi ja se antaa, vieläpä orgaanisen liuottimen poissaollessa, kirkkaan liuoksen, joka säilyy ainakin 30 minuuttia.
Niin muodoin keksinnön mukaisesti voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät yleisen kaa-30 van (I) mukaista oksikaami-johdannaista sekä moolia kohti tätä aktiivista ainesta 1,2-2 moolia yleisen kaavan (II) mukaista orgaanista emästä.
Kyseessä oleva keksintö koskee myös menetelmää injektioliuosten valmistamiseksi, jotka sisältävät ylei-35 sen kaavan (I) mukaista oksikaami-johdannaista, jolloin 7 79944 tämä aktiivinen aines ja moolia kohti tätä aktiivista ainesta 1,2-2 moolia yleisen kaavan (II) mukaista emästä liuotetaan vesiliuokseen 5-70 prosenttiosan kanssa fysiologisesti sopivaa, veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta. 5 Edelleen kyseessä olevan keksintö tarjoaa menetel män farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää yleisen kaavan (I) mukaista oksikaami-johdannaista ja jossa aktiivinen aines ja moolia kohti tätä aktiivista aiensta 1,2-2 moolia yleisen kaavan (II) mukaista orgaa-10 nista emästä on liuotettu vesiliuokseen 5-70 tilavuus-%-osan kanssa fysiologisesti sopivaa, veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta noin 40-80°C:n lämpötilassa.
Kyseessä oleva keksintö tarjoaa myös menetelmän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää 15 yleisen kaavan (I) mukaista oksikaamijohdannaista ja jossa aktiivinen aines ja moolia kohti tätä aktiivista ainesta 1,5-2 moolia yleisen kaavan (II) mukaista orgaanista emästä liuotetaan 40-80°C:ssa vesimäärään, joka on riittävä komponenttien täydelliseen luottimeen ja saatu liuos, sen 20 jälkeen kun sen on jaettu pieniin varastopulloihin, jäähdytetään nopeasti tunnetulla tavalla ja lyofilisoidaan.
8 79944
Vertailukoe
Oksikaamijohdannaisten liukoisuutta tutkittiin käyttämällä erilaisia määriä metyyliglukamiinia (MGA).
5 Saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta, jossa (+) merkitsee epätäydellistä liukenemista, jolloin saatiin samea liuos ja (-) merkitsee täydellistä liukenemista, jolloin saatiin kirkas liuos.
10 Oksikaami-MGA moolisuhde oksikaami;MGA
ja sen määrä_1:1,0 1;1,2 1:1,3 1;1,4
Piroksikaami-MGA 1 % + - - -
Sudoksikaami-MGA 1 % + - - -
Isoksikaami-MGA 1 % + + - - 15 Piroksikaami-MGA 3 % + - - -
Sudoksikaami-MGA 3 % + +
Isoksikaami-MGA 3 % + + +
Piroksikaami-MGA 5 % + +
Isoksikaami-MGA 5 % + + + 2 0 ------—__
Voidaan todeta, että ekvimolaarisella oksikaami:MGA-moo-lisuhteella, joka suhde tunnetaan EP-patenttijulkaisusta 2482, oksikaamisuola ei liuennut täydellisesti edes pitoisuudella 1 %, kun taas keksinnön mukaisilla oksi-25 kaamisMGA-moolisuhteilla 1:1,2 ja 1:1,3 useimmat tutkituista oksikaamisuoloista liukenivat täydellisesti ja ko. moolisuhteella 1:1,4 kaikki tutkitut oksikaamisuo-lat liukenivat täydellisesti.
Seuraavat esimerkit on esitetty valaisemaan ky-30 seistä keksintöä.
Esimerkki 1 a) 10,75 g metyyliglukamiinia (I) liuotetaan 30 g:aan tislattua vettä. Tähän liuokseen lisätään peräkkäin 15 g isoksikaamia (II) sekä 30 g polyetyleeniglykolia (III) 35 (PEG 200). Seosta lämmitetään 60-70°C:ssa, kunnes liuke- 9 79944 neminen on täydellinen. Jäähdyttämisen jälkeen liuos täytetään 100 ml:ksi tislatulla vedellä, ja sen jälkeen se suodatetaan 0,22 pm:n membraanisuodattimen läpi. Täten saatu kirkas liuos pannaan 1 ml:n ampulleihin, joista 5 kukin sisältää 150 mg isoksikaamia.
10 79944
Seuraavat liuokset valmistettiin analogisella tavalla: b)
Metyyliglukamiini (I) 10,75 g 5 Isoksikaami (II) 15,0 g PEG 200 (III) 20,0 g c)
Metyyliglukamiini (I) 10,75 g
Isoksikaami (II) 15,0 g 10 PEG 200 (III) 10,0 g d)
Metyyliglukamiini (I) 10,75 g
Isoksikaami (II) 15,0 g PEG 300 (III) 20,0 g 15 e)
Metyyliglukamiini (I) 10,75 g
Isoksikaami (II) 15,0 g PEG 400 (III) 10,0 g f) 20 Metyyliglukamiini (I) 10,75 g
Isoksikaami (II) 15,0 g
Dimetyyliasetamidi (III) 30,0 g g)
Metyyliglukamiini (I) 10,75 g 25 Piroksikaami (II) 15,0 g PEG 200 (III) 30,0 g h)
Metyyliglukamiini (I) 10,75 g
Piroksikaami (II) 15,0 g 30 Dimetyyliasetamidi (III) 30,0 g
Esimerkit i)-r) täytetään 50 ml:aan: i)
Etyyliglukamiini (I) 5,76 g
Isoksikaami (II) 7,50 g 35 PEG 200 (III) 15,00 g 11 79944 j)
Etyyliglukamiini (I) 6,08 g
Isoksikaami (II) 7,50 g PEG 200 (III) 15,00 g 5 k)
Etyyliglukamiini (I) 7,02 g
Isoksikaami (II) 7,50 g PEG 200 (III) 15,00 g 1) 10 Etyyliglukamiini (I) 9,36 g
Isoksikaami (II) 7,5 g PEG 200 (III) 15,00 g m)
Metyyliglukamiini (I) 5,38 g 15 Sudoksikaami 7,5 g PEG 200 (III) 15,0 g n)
Etyyliglukamiini (I) 5,36 g
Piroksikaami (II) 7,5 g 20 PEG 200 (III) 15,0 g o)
Etyyliglukamiini (I) 5,76 g
Isoksikaami (II) 7,5 g
Dimetyyliasetamidi (III) 15,0 g 25 p)
Etyyliglukamiini (I) 5,76 g
Isoksikaami (II) 7,5 g PEG 400 (III) 15,0 g q) 30 Etyyliglukamiini (I) 5,76 g
Isoksikaami (II) 7,5 g PEG 300 (III) 15,0 g r) n-propyyliglukamiini (I) 6,0 g 35 Isoksikaami (II) 7,5 g PEG 200 (III) 15,0 g 12 79944
Esimerkki 2 10,75 g metyyliglukamiinia liuotetaan 20 g:aan tislattua vettä. Sen jälkeen, kun on lisätty 15 g isoksi-kaamia, liuos täytetään 100 ml:ksi PEG 200:11a. Seosta 5 lämmitetään 40°C:een, kunnes liukeneminen on täydellinen, sitten se jäähdytetään, suodatetaan 0,22 ^um:n suodattimen lävitse ja täytetään 1 ml:n ampulleihin. Analogisella tavalla saadaan liuos käyttämällä seuraavia komponentteja: 10 Etyyliglukamiini 11,29 g
Isoksikaami 15,0 g PEG 200 ad 100 ml
Esimerkki 3 13,1 g metyyliglukamiinia liuotetaan 50 ml:aan 15 tislattua vettä ja liuos, sen jälkeen kun on lisätty 15,0 g isoksikaamia, täytetään 100 ml:ksi. Samalla sekoittaen seos kuumennetaan 80°C:een, kunnes liukeneminen on täydellinen. 30-40°C:een suoritetun jäähdyttämisen jälkeen liuos suodatetaan 0,22 ^,um:n membraanisuodattimen 20 läpi, 1 ml:n suuruiset erät liuosta pannaan lasisiin lyo-filisointipulloihin ja jäädytetään -40...-50°C:ssa, sekä lyofilisoidaan tämän jälkeen. Lisäämällä 1 ml vettä lyofilisaatista voidaan valmistaa injektioliuos, joka jää kirkkaaksi ja partikkelittomaksi ainakin 30 minuu-25 tiksi. Analogisella tavalla saadaan lyofilisaatteja käyttämällä seuraavia komponentteja: b)
Etyyliglukamiini 13,1 g
Isoksikaami 15,0 g 30 c)
Etyyliglukamiini 14,04 g
Isoksikaami 15,0 g 13 79944
Esimerkki 4
Ensimmäisessä vaiheessa 528,5 g metyyliglukamiinia liuotetaan 2000 g:aan vettä samalla sekoittaen. Tämä liuos sekoitetaan seokseen, jossa on 667,5 g polyetyleeniglyko- 5 lia (PEG 200) ja 1136,5 g vettä. Saatu seos kuumennetaan lämpötilaan 70°C ja sekoitetaan 667,5 g:n kanssa isoksi-kaamia. Kun aktiiviaine on liuennut, seoksen annetaan jäähtyä ympäristön lämpötilaan samalla sekoittaen ja lopuksi seos suodatetaan.
10
Toiseen erään suspendoidaan 77 g karbomeeria (USP 20/NF XV; Carbopol 940®) ja seos dispergoidaan tasaiseksi. Tähän dispersioon lisätään liuos, jossa on 238,7 g metyyliglukamiinia 600 g:ssa vettä, ja sitä sekoitetaan kunnes muodostuu melkein kirkas geeli.
15
Valmistetut kaksi erää yhdistetään ja sekoitetaan homogeenisesti kunnes saadaan kirkas geeli.
Claims (10)
1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistetaan koostu- 5 mus, joka sisältää oksikaamijohdannaista, jolla on yleinen kaava I QH X . 1 CO-NH-R <n 10. e v ^n3 o jossa R on heterosyklinen rengas ja X yhdessä Y:n kanssa merkitsee kondensoitua aromaattista rengasta, ja moolia 15 kohti yleisen kaavan (I) mukaista aktiivista ainesta 1,2-2 moolia orgaanista emästä, jolla on yleinen kaava II R-NH-CH2-(CH0H)n-CHjOH (II) 20 jossa R on vetyatomi tai alkyyliryhmä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, ja n on 3 tai 4.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus, joka moolia kohti yleisen kaavan (I) mukaista aktiivista aines- 25 ta sisältää 1,2-2 moolia yleisen kaavan (II) mukaista emästä vesiliuoksessa 5-70 tilavuus-%-osan kanssa fysiologisesti sopivaa, veteen sekoittuvaa orgaanista luotinta.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus, jossa 30 aktiivinen aines on isoksikaami.
4. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus, jossa emäs on metyyliglukamiini.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 2-4 mukainen 35 menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koos- is 79944 tumus, jossa veteen sekoittuva orgaaninen liuotin on poly-etyleeniglykoli tai dimetyyliasetamidi.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 2-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koos- 5 tumus, jossa aktiivisen aineksen konsentraatio on 10-20 %.
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 2-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus, jossa orgaanisen liuottimen osuus on 10-30 paino-%.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus, joka ei sisällä mitään orgaanista liuotinta, joka koostumus sisältää yleisen kaavan (I) mukaista oksikaamijohdannaista ja moolia kohti tätä aktiivista ainesta 1,5-2 moolia 15 orgaanista emästä ja joka koostumus on lyofilisaattina.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä injektioliuoksen valmistamiseksi, joka sisältää yleisen kaavan (I) mukaista oksikaamijohdannaista, tunnettu siitä, että aktiivinen aines ja moolia kohti 20 tätä aktiivista ainesta 1,2-2 moolia yleisen kaavan (II) mukaista orgaanista emästä liuotetaan vesiliuokseen 5-70 prosenttiosan kanssa fysiologisesti sopivaa, veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta noin 40-80°C:n lämpötilassa.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä lyofilisaattikoostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää yleisen kaavan (I) mukaista oksikaamijohdannaista, tunnettu siitä, että aktiivinen aines ja moolia kohti aktiivista ainesta 1,5-2 moolia yleisen kaavan (II) 30 mukaista orgaanista emästä liuotetaan 40-80°C:ssa vesimäärään, joka on riittävä komponenttien täydelliseen liuotukseen, minkä jälkeen näin saatu liuos jäädytetään sinänsä tunnetulla tavalla ja lyofilisoidaan. ie 79944
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3217315 | 1982-05-08 | ||
| DE3217315A DE3217315C2 (de) | 1982-05-08 | 1982-05-08 | Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831534A0 FI831534A0 (fi) | 1983-05-04 |
| FI831534L FI831534L (fi) | 1983-11-09 |
| FI79944B FI79944B (fi) | 1989-12-29 |
| FI79944C true FI79944C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=6163066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831534A FI79944C (fi) | 1982-05-08 | 1983-05-04 | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition, som innehaoller oxikamderivat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4482554A (fi) |
| EP (1) | EP0093999B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5931713A (fi) |
| KR (1) | KR900008441B1 (fi) |
| AR (1) | AR230634A1 (fi) |
| AT (1) | ATE29383T1 (fi) |
| AU (1) | AU551337B2 (fi) |
| CA (1) | CA1204668A (fi) |
| DD (1) | DD211484A5 (fi) |
| DE (2) | DE3217315C2 (fi) |
| DK (1) | DK157731C (fi) |
| ES (1) | ES8405274A1 (fi) |
| FI (1) | FI79944C (fi) |
| GR (1) | GR77503B (fi) |
| HU (1) | HU197208B (fi) |
| IE (1) | IE54729B1 (fi) |
| IL (1) | IL68421A (fi) |
| NO (1) | NO163314C (fi) |
| NZ (1) | NZ204086A (fi) |
| PH (2) | PH22726A (fi) |
| SU (1) | SU1295993A3 (fi) |
| YU (1) | YU90383A (fi) |
| ZA (1) | ZA832816B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346526C2 (de) * | 1983-12-22 | 1986-12-11 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| DE3435843A1 (de) * | 1984-09-29 | 1986-04-03 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Antirheumatisch wirksame suppositorien |
| DE3437232A1 (de) * | 1984-10-10 | 1986-04-17 | Mack Chem Pharm | Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam |
| JPH0430634Y2 (fi) * | 1985-06-10 | 1992-07-23 | ||
| IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
| DE3867445D1 (de) * | 1987-12-04 | 1992-02-13 | Asta Pharma Ag | Injizierbare loesung des thioctsaeuresalzes mit trometamol und/oder basischen aminosaeuren. |
| HU205550B (en) * | 1990-11-27 | 1992-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pyroxycam solution of increased stability, free from effects damaging tussues |
| CA2099588C (en) * | 1990-12-03 | 2003-04-15 | Larry J. Moore | Prevention of synovial adhesions |
| IT1283252B1 (it) * | 1996-03-15 | 1998-04-16 | Pulitzer Italiana | Soluzioni di piroxicam iniettabili per via parenterale |
| AU1885999A (en) * | 1998-02-17 | 1999-08-30 | Miciopharma Chemical Aktiengesellschaft | A watersoluble nimesulide adduct also for injectable use |
| EP0981192A4 (en) | 1998-03-14 | 2001-01-10 | Furukawa Electric Co Ltd | HEAT DISSIPATOR FOR A TRANSMISSION LINE, TRANSMISSION LINE COMPRISING THE HEAT DISSIPATOR, AND METHOD FOR INSTALLING THE HEAT DISSIPATOR ON THE TRANSMISSION LINE |
| US20020035107A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| DE10030345A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-10 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen |
| DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| US8992980B2 (en) * | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| EP1568369A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| NZ567627A (en) * | 2005-09-30 | 2011-08-26 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Granulation process for making a divisible tablet containing meloxicam |
| WO2011046853A1 (en) * | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Containers for compositions comprising meloxicam |
| US20110218191A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats |
| MX2012010077A (es) | 2010-03-03 | 2012-09-12 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Uso de meloxicam para el tratamiento a largo plazo de trastornos musculoesqueleticos en gatos. |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE629650A (fi) * | 1967-05-18 | 1900-01-01 | ||
| SE421792B (sv) * | 1976-01-12 | 1982-02-01 | Pfizer | Forfarande for framstellning av n-(2-pyridyl)-4-hydroxi-2-metyl-2h-1,2-benso-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid |
| DE2756113A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1982
- 1982-05-08 DE DE3217315A patent/DE3217315C2/de not_active Expired
-
1983
- 1983-04-06 IE IE785/83A patent/IE54729B1/en unknown
- 1983-04-13 AR AR292694A patent/AR230634A1/es active
- 1983-04-15 IL IL68421A patent/IL68421A/xx unknown
- 1983-04-19 AU AU13664/83A patent/AU551337B2/en not_active Ceased
- 1983-04-21 ZA ZA832816A patent/ZA832816B/xx unknown
- 1983-04-21 YU YU00903/83A patent/YU90383A/xx unknown
- 1983-04-27 US US06/488,922 patent/US4482554A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-03 AT AT83104329T patent/ATE29383T1/de active
- 1983-05-03 EP EP83104329A patent/EP0093999B1/de not_active Expired
- 1983-05-03 NZ NZ204086A patent/NZ204086A/en unknown
- 1983-05-03 DE DE8383104329T patent/DE3373414D1/de not_active Expired
- 1983-05-04 GR GR71300A patent/GR77503B/el unknown
- 1983-05-04 DD DD83250610A patent/DD211484A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-04 PH PH28850A patent/PH22726A/en unknown
- 1983-05-04 FI FI831534A patent/FI79944C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-05 ES ES522107A patent/ES8405274A1/es not_active Expired
- 1983-05-05 SU SU833589549A patent/SU1295993A3/ru active
- 1983-05-06 CA CA000427611A patent/CA1204668A/en not_active Expired
- 1983-05-06 KR KR1019830001935A patent/KR900008441B1/ko not_active Expired
- 1983-05-06 NO NO831610A patent/NO163314C/no unknown
- 1983-05-06 HU HU831574A patent/HU197208B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 DK DK204683A patent/DK157731C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 JP JP58080676A patent/JPS5931713A/ja active Granted
-
1987
- 1987-03-02 PH PH34942A patent/PH24334A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79944C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition, som innehaoller oxikamderivat. | |
| US5082863A (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| US11844782B2 (en) | Aqueous composition comprising dantrolene | |
| CA2609242A1 (en) | Injectable compositions and process for preparation of such compositions | |
| FI87993C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av alkaliska injektionsloesningar av torasemid innehaollande vatten, som aer faerdiga foer injicering | |
| KR101202649B1 (ko) | 소듐 디클로페낙 및 β-시클로덱스트린을 포함하는 주사용약학 조성물 | |
| US6664284B2 (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| JP3720262B2 (ja) | 安定化したカルベジロール注射溶液 | |
| WO2020136466A1 (en) | An injectable skeletal muscle relaxant and nsaid and method of making the same | |
| EP1002531A1 (en) | A water-miscible composition of non-steroidal antiinflammatory drugs | |
| EA008145B1 (ru) | Инъецируемая галеновая форма флупиртина | |
| RU2313346C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| EP0508311B1 (en) | Injectable compositions containing 2-oxindole-1-carboxamide derivatives | |
| JP3242924B2 (ja) | 調製済みのアゾセミド（ａｚｏｓｅｍｉｄｅ）注射液 | |
| KR810002136B1 (ko) | 아목시실린 나트륨 함유 주사용 약제조성물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GOEDECKE AKTIENGESELLSCHAFT |