DK157731B - Stabile pharmaceutiske praeparater indeholdende oxicamderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents
Stabile pharmaceutiske praeparater indeholdende oxicamderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK157731B DK157731B DK204683A DK204683A DK157731B DK 157731 B DK157731 B DK 157731B DK 204683 A DK204683 A DK 204683A DK 204683 A DK204683 A DK 204683A DK 157731 B DK157731 B DK 157731B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutical composition
- composition according
- water
- isoxicam
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
X
DK 157731B
Den foreliggende opfindelse angår stabile pharmaceu-tiske præparater indeholdende oxicamderivater med formlen OH .
5 XsNX^r^C0“NH~R
JJ N 1 \CH3 0 0 10 hvor R er pyridyl, 5-methyl-3-isoxazolyl eller 2-thiazolyl, og X sammen med Y er en tilkondenseret aromatisk ring såsom en benzen- eller thiophenring.
Præparaterne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved 15 det i krav l's kendetegnende del angivne. Forbindelserne med formlen I er tungtopløselige i både vand og i fysiologisk acceptable organiske opløsninger samt blandinger heraf, og derfor findes pharmaceutiske præparater med højere koncentration, især injektionsopløsninger, indtil nu ikke i hande-20 len. Opløsninger med et tilstrækkeligt stort indhold af aktivt stof har hidtil ikke kunnet fremstilles.
Oxicamderivater med formlen I som f.eks. "Piroxicam"1 (R = pyridin, X,Y = benzenring) eller "Isoxicam" (R = 5-methyl-3-isoxazol, X,Y = benzenring) er stærkt aktive 25 stoffer med antiinflammatorisk virkning, som hidtil kun har været anvendt oralt. Andre stoffer, hvor X,Y er en thiophenring, er beskrevet i Rheumatherapie 3, 1981, side 22.
Det ligeledes kendte "Sudoxicam" findes beskrevet i Chem. Abstr. 88 (17) 121216 a.
30 Da det er kendt, at midler med lignende eller samme aktivitetsområde, hvor det drejer sig om betændelsesagtige og smertefulde lidelser i bevægelsesapparatet, virker betydelig hurtigere og mere effektivt, når de indgives som en lokal injektion end ved en peroral systemisk behandling, 35 foreligger der et stort behov for stærkt koncentrerede in-jicerbare præparater med aktive stoffer af oxicam-typen.
2
DK 157731 B
Dette gælder især intraartikulær anvendelse, der hidtil ikke har været mulig med ikke-steroide midler.
Fra EP-patentskrift 2482 kendes forsøg på at forøge oxicamderivaters opløselighed ved saltdannelse med aekvimolære 5 mængder N-methyl-D-glucamin. Herved opnås imidlertid kun en ringe forbedring af opløseligheden.
Andre forsøg på at løse problemet har ligeledes vist, at opløseligheden af forbindelser af oxicam-typen med formlen I i vand ganske vist kan forbedres ved støkiometrisk salt-10 dannelse med baser på den phenoliske hydroxylgruppe i 4-stillingen, men disse saltes opløselighed er utilstrækkelig til fremstilling af koncentrerede opløsninger, så at man på denne måde ikke kan opnå den nødvendige reduktion af indgivelsesvoluminet til det mindst mulige.
15 Især når det drejer sig om oxicamderivater med formlen I, foreligger der desuden et alvorligt problem i form af den manglende stabilitet hos opløsninger af disse forbindelser. Selv om sådanne forbindelser eller disses salte er blevet bragt til opløsning, har de en stærk tendens til, 20 selv efter forholdsvis kort tid, at afsætte partikler og igen udfælde en del af det aktive materiale. Til injicerbare opløsninger er dette naturligvis ikke acceptabelt.
Således udviser natriumsaltene af isoxicam kort tid, efter at de er blevet fremstillet, en opløselighed i vand 25 på ca. 24 mg/ml, hvilket imidlertid i løbet af 4 måneder aftager på grund af udfældning fra opløsningen til ca. 5-6 mg/ml. Når det drejer sig om kaliumsalte ligger deres begyn-delsesopløselighed i vand på ca. 30 mg/ml, men den aftager i løbet af 4 måneder til 20 mg/ml.
30 Med methylglucamin fås støkiometriske salte af isoxi cam, der indeholder 49 mg aktivt stof pr. ml opløsning, men også disse er ustabile, og der udfældes igen betydelige mængder akivt stof. Et ejendommeligt forhold i denne sammenhæng er den opdagelse, at graden af udfældning af aktivt 35 materiale fra saltopløsningen over store intervaller ikke er afhængig af koncentrationen, så at sådanne opløsninger 3
DK 157731B
heller ikke er egnet til parenteral indgivelse, selv i lave koncentrationer.
Forsøg på at forøge opløseligheden af sådanne støkiometriske salte ved tilsætning af fysiologisk acceptable 5 organiske opløsningsmidler har heller ikke givet resultat, idet på den ene side opløseligheden herved kun forøges lidt, og på den anden side de følgende udfældninger af aktivt materiale fra de fremstillede opløsninger ikke kan forhindres.
10 Det er således opfindelsens formål at angive stærkt koncentrerede og stabile opløsninger samt lyophilisater af aktivt stof af oxicamtype, især isoxicam, der muliggør en effektiv parenteral og lokal behandling af inflammatoriske lidelser.
15 Det har nu vist sig, at oxicamderivater med formlen I overraskende kan omdannes til stabile præparater, når det støkiometriske baseforhold på 1:1, der er kendt ved fremstilling af organiske salte, forøges, således at præparaterne indeholder 1,2-2 mol pr. mol oxicamderivat af en organisk 20 base med formlen
R-NH-CH2-(CHOH)n-CH2-OH II
hvor R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med op til 6 25 carbonatomer, og n er 3 eller 4.
Således kan forbindelser med formlen I overraskende omdannes til relativt stærkt koncentrerede opløsninger, der er stabile i flere måneder, når det støkiometriske basefor-30 hold på 1:1, der er kendt ved fremstilling af organiske salte, forøges, og der samtidig tilsættes et fysiologisk acceptabelt organisk, med vand blandbart opløsningsmiddel i en koncentration på ca. 5-70 volumenprocent, fortrinsvis 10-30 volumenprocent. Baseforholdet forøges til et interval 35 fra 1:1,2 til 1:2.
DK 157731B
4
Herved er der overraskende opnået sådanne stærkt koncentrerede opløsninger med et indhold på op til 30% og fortrinsvis 10-20% beregnet på mængden af anvendt aktivt materiale, der selv efter opbevaring i 15 måneder ikke ud-5 viser nogen afsætning af aktivt stof, hvilket ikke ville kunne forudses af en fagmand. Det er yderst uventet, at denne stabilitet bibeholdes fuldt ud selv ved lave temperaturer.
På grund af overvægten af den basiske komponent for-10 øges de opnåede opløsningers pH-værdi til 9-10 afhængigt af forholdet mellem komponenterne. Til trods for denne pH-værdi, der er relativ høj til parenteral indgivelse, som dyreeksperimenter har vist, tåles sådanne opløsninger, når det drejer sig om intramuskulær, intraarteriel og intravenøs indgivelse, 15 og især når det drejer sig om intraartikulær indgivelse, udmærket og giver ingen anledning til vævsirritation. Eftersom opløsningernes viskositet på 5-20 mPa«s er forholdsvis høj, skulle der ud fra dette forhold forventes en vis grad af uforligelighed. Dette er imidlertid ikke blevet bekræftet, 20 selv véd høje koncentrationer. Til trods for denne overraskende konstatering bør baseforholdet ikke være for højt, eftersom vævsirritation og vævsbeskadigelse kan forventes, når der er tale om pH-værdier i det ikke-fysiologiske interval på over 10.
25 Repræsentative forbindelser med formlen II er f.eks.
følgende sukker-alkoholer: D-glucamin, N-methyl—D-glucamin, N-hexyl-D-glucamin, N-butyl-D-glucamin, N-methyl-D-mannamin, N-ethyl-D-galactamin, N-methyl-DL-arabin-amin og N-methyl-L-rhamnamin, N-methyl-D-xylamin og N-butyl-D-xylamin.
30 Præparaterne ifølge opfindelsen skal have en så lav viskositet som muligt. Det er grunden til, at forbindelser med formlen II med lav molekylvægt, hvor R = methyl og n = 3, foretrækkes til fremstillingen af injicerbare opløsninger.
Methyl-glucamin (R = methyl, n = 4) er kendt som en 35 fysiologisk uskadelig forbindelse og har hidtil i vid udstrækning været anvendt i pharmaceutiske præparater (f.eks.
5
DK 157731 B
som røntgenkontrast-medium). Endvidere er det let at få fat på i handelen- På grund af dets lave viskositet er methyl--glucamin for tiden den mest velegnede forbindelse med formlen II.
5 Det vil være klart, at den base, der anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, skal være frit tilgængelig, så at den forholdsvise mængde base i tilfælde af, at der tilsættes syrer til opløsningen, naturligvis skal forøges tilsvarende .
10 Som organiske opløsningsmidler kan der anvendes sådan ne, der er blandbare med vand, og som også kan anvendes uden begrænsning til parenteral indgivelse, f-eks. propylen-glykol, polyethylenglykol og flydende syreamider såsosm dimethylformamid og dimethylacetamid. Særlig foretrukne er 15 polyethylenglykolerne med betegnelserne PEG 200, PEG 300 og PEG 400 samt dimethylacetamid. Betegnelsen PEG 200/300/400 etc. betyder, at der skal anvendes polyethylenglykoler med en nominel gennemsnitsmolekylvægt (iflg. USP) af den anførte størrelse.
20 Præparaterne fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved at opvarme den ønskede mængde aktivt materiale sammen med overskuddet af base og det organiske opløsningsmiddel til ca. 40-80°C, og fortrinsvis til 60-70°C, og derefter oparbejdes sammensætningen på kendt måde til sterile 25 opløsninger.
Opløsningerne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan naturligvis ikke blot anvendes til pharmaceutiske præparater til parenteral indgivelse, men også til fremstilling af salver, geler, ophthalmologiske 30 præparater, drop og sirupper.
De kan endvidere oparbejdes til lyophilisater. I så tilfælde er det organiske opløsningsmiddel overflødigt, eftersom lyophiliserede produkter ikke opløses før kort tid før anvendelse i et passende opløsningsmiddel, f.eks. vand.
35 De stærkt koncentrerede opløsninger anvendes derpå i løbet af højst en time. En forøget opløsningsstabilitet er derfor
G
DK 157731 B
6 ikke nødvendig. Ved fremstillingen af lyophiliserede præparater bør forholdsmængden af base ikke være under 1,35 mol.
Dersom det er ønskeligt, når det drejer sig om stærkt viskøse opløsninger fremstillet ved fremgangsmåden ifølge 5 opfindelsen, at sænke viskositeten af det parenterale præparat, kan den ønskede mængde vand let umiddelbart før indgivelse tilsættes, uden at der sker udfældning af det aktive stof.
Fremstillingen af lyophilisaterne udføres fortrinsvis 10 ved at opløse det aktive materiale sammen med 1,5-2 mol base i en tilstrækkelig mængde vand med en temperatur på 40-80°C. Den klare opløsning filtreres gennem et membranfilter på 0,22 μια. og anbringes i små glasbeholdere, fryses hurtigt og lyophiliseres derefter. Efter tilsætning af en 15 passende mængde vand opløses det lyophiliserede faste materiale straks og giver, selv uden organisk opløsningsmiddel, en klar opløsning, der er stabil i mindst 30 minutter.
Der fås således ifølge opfindelsen pharmaceutiske præparater, der indeholder mindst ét oxicamderivat med form-20 len I og 1,2-2 mol organisk base med formlen II beregnet på oxicamderivatet.
Specielt fås vandige opløsninger, der indeholder mindst ét oxicam-derivat med formlen I sammen med 1,2-2 mol organisk base med formlen II og en mængde på 5-70 volumen-25 procent af et fysiologisk acceptabelt, med vand blandbart organisk opløsningsmiddel.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af et pharmaceutisk præparat i form af en opløsning, der indeholder mindst ét oxicam-derivat med form-30 len I, hvor det aktive stof sammen med 1,2-2 mol af en organisk base med formlen II, opløses i en vandig opløsning med en forholdsmængde på 5-70% af et fysiologisk acceptabelt, med vand blandbart organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på 40 til 80°C.
35 Opfindelsen angår endelig også en fremgangsmåde til fremstilling af et pharmaceutisk præparat i form af et lyo- 7
DK 157731 B
phi lisat, der indeholder mindst ét oxicam-derivat med formlen I, ved hvilken det aktive materiale opløses sammen med mere end en ækvimolær mængde af en organisk base med formlen II ved 40 til 80°C i en vandmængde, der er tilstrækkelig til 5 fuldstændig opløsning, og den fremkomne opløsning hurtigt fryses på kendt måde og lyophiliseres efter at være blevet fordelt i små opbevaringsholdere.
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst ved hjælp af eksempler.
10
Eksempel 1 a) 10,75 g methyl-glucamin (I) opløses i 30 g destilleret vand. Til denne opløsning tilsættes først 15 g isoxicam II og derefter 30 g polyethylenglycol (III) (PEG 200). Blan-15 dingen opvarmes ved 60-70°C, indtil opløsningen er fuldstændig. Efter afkøling bringes opløsningen op på et volumen på 100 ml med destilleret vand og filtreres derefter gennem et 0,22 μια. membranfilter. Den således fremstillede klare opløsning kommes i 1 ml-ampuller, der hver indeholder 150 mg 20 isoxicam. Molforhold 1:1,23.
Følgende opløsninger fremstilles på analog måde:
Molforhold b) Methyl-glucamin (I) 10,75 g 25 Isoxicam (II) 15,0 g 1 : 1,23 PEG 200 (III) 20,0 g c) Methyl-glucamin (I) 10,75 g 30 Isoxicam (II) 15,0 g 1 : 1,23 PEG 200 (III) 10,0 g d) Methyl-glucamin (I) 10,75 g 35 Isoxicam (II) 15,0 g 1 : 1,23 PEG 300 (III) 20,0 g e) Methyl-glucamin (I) 10,75 g 40 Isoxicam (II) 15,0 g 1 : 1,23 PEG 400 (III) 10,0 g
DK 157731 B
δ
Molforhold f) Methyl-glucamin (I) 10,75 g
Isoxicam (II) 15,0 g 1 : 1,23 5 Dimethylacetamid (III) 30,0 g g) Methyl-glucamin (I) 10,75 g
Piroxicam (II) 15,0 g 1 : 1,23 10 PEG 200 (III) 30,0 g h) Methyl-glucamin (I) 10,75 g
Piroxicam (II) 15,0 g 1 : 1,23 15 Dimethylacetamid (III) 30,0 g I eksemplerne i)-r) bringes voluminet op på 50 ml: 20
Molforhold i) Ethylglucamin (I) 5,76 g 25 Isoxicam (II) 7,50 g 1 : 1,23 PEG 200 (III) 15,00 g j) Ethylglucamin (I) 6,08 g
Isoxicam (II) 7,50 g 1 : 1,30 30 PEG 200 (III) 15,00 g k) Ethylglucamin (I) 7,02 g
Isoxicam (II) 7,50 g 1 : 1,50 PEG 200 (III) 15,00 g 35 l) Ethylglucamin (I) 9,36 g
Isoxicam (II) 7,5 g 1 : 2,00 PEG 200 (III) 15,00 g 40 m) Methyl-glucamin (I) 5,38 g
Sudoxicam 7,5 g 1 : 1,23 PEG 200 (III) 15,.0 g.
n) Ethylglucamin (I) 5,36 g 45 Piroxicam (II) 7,5 g 1 : 1,23 PEG 200 (III) 15,0 g o) Ethylglucamin (I) 5,76 g
Isoxicam (II) 7,5 g 1 : 1,23 50 Dimethylacetamid (III) 15,0 g p) Ethylglucamin (I) 5,76 g
Isoxicam (II) 7,5 g 1 : 1,23 PEG 400 (III) 15,0 g 9
DK 157731 B
Molforhold q) Ethylglucamin (I) 5,76 g
Isoxicam (II) 7,5 g 1 : 1,23 5 PEG 300 (III) 15,00 g r) n-Propylglucamin (I) 6,0 g
Isoxicam (II) 7,5 g 1 : 1,23 PEG 200 (III) 15,0 g 10
Eksempel 2 10,75 g methyl-glucamin opløses i 20 g destilleret vand. Efter tilsætning af 15 g isoxicam bringes opløsningens volumen op på 100 ml med PEG 200. Blandingen opvarmes til 15 40°C, indtil opløsningen er fuldstændig, afkøles derefter, filtreres gennem et 0,22 μια filter og fyldes i 1 ml-ampuller. Molforhold 1 : 1,23. På analog måde fås en opløsning ved anvendelse af følgende komponenter:
Molforhold 20 Ethylglucamin 11,29 g
Isoxicam 15,o g 1 : 1,23 PEG 200 indtil 100 ml
Eksempel 3 25 13,1 g methyl-glucamin opløses i 50 ml destilleret vand, og opløsningen bringes efter tilsætning af 15,0 g isoxicam op på 100 ml. Under omrøring opvarmes blandingen til 80°C, indtil opløsningen er fuldstændig. Efter afkøling til 30-40°C filtreres opløsningen gennem et 0,22 μια. membran-30 filter, 1 ml-portioner af opløsningen fyldes i glaslyophili-seringsbeholdere og fryses ved -40 til -50°c og lyophiliseres derefter. Ved tilsætning af 1 ml vand kan der fremstilles en injektionsopløsning ud fra lyophilisatet, og opløsningen forbliver klar og fri for partikler i mindst 30 minutter.
35 Molforhold 1 : 1,50.
På analog måde fås lyophilisater ved anvendelse af følgende komponenter:
DK 157731B
10
Molforhold b) Ethylglucamin 13,1 g 1:1,40
Isoxicam 15,0 g 5 c) Ethylglucamin 14,04 g 1 : 1,50
Isoxicam 15,0 g
Eksempel 4 I et første deltrin opløses 528,5 g methylglucamin 10 under omrøring i 2000 g vand. Denne opløsning blandes så med en blanding af 667,5 g polyethylenglycol 200 og 1136,5 g vand. Den således fremkomne blanding opvarmes derefter til 70°C og tilsættes 667,5 g isoxicam. Efter opløsning af det aktive stof afkøles under omrøring til stuetemperatur 15 og filtreres.
I et andet trin suspenderes dernæst 77 g carbomer, (der forhandles kommercielt under betegnelsen "Carbopol"® 940) og dispergeres klumpfrit. I denne dispersion indføres en opløsning af 238,7 g methylglucamin i 600 g vand og omrø-20 res, indtil der er opstået en næsten klar gel.
Begge de to deltrin forenes derpå med hinanden og omrøres homogent, til der foreligger en klar gel.
Eksempel 5 25 Sammenlianinasforsøg
Til påvisning af overlegenheden af præparatet ifølge opfindelsen udføres sammenligningsforsøg med følgende typiske oxicamderivater: a) Isoxicam 30 b) Sudoxicam c) Piroxicam Først fremstilles følgende vandige saltopløsninger:
Isoxicam står til rådighed som methylglucaminsalt, og saltene af de to andre forbindelser fremstilles ved ækvi-35 molær omsætning ved tilberedning af opløsningen. Tilsætningen af natriumchlorid sikrer forsøgsopløsningernes isotoni.
11
DK 157731 B
Tabel I
a) 0,2% salt 0,5% salt 1% salt
Isoxieam-MGA 50,00 mg 125,00 mg 250,00 mg 5 Natriumchlorid 199,00 mg 161,00 mg 96,00 mg
Vand til 25,0 ml 25,0 ml 25,0 ml b) 0,2% salt 0,5% salt 1% salt
Sudoxicam 31,67 mg 79,19 mg 158,37 mg 10 Methylglucamin 18,32 mg 45,81 mg 91,63 mg
Natriumchlorid 199,00 mg 161,00 mg 97,00 mg
Vand til 25,0 ml 25,0 ml 25,0 ml c) 0,2% salt 0,5% salt 1% salt 15 Piroxicam 31,46 mg 78,66 mg 157,32 mg
Methylglucamin 18,54 mg 46,34 mg 92,68 mg
Natriumchlorid 199,00 mg 160,00 mg 95,00 mg
Vand til 25,0 ml 25,0 ml 25,0 ml 20 Allerede ved fremstillingen af enkle saltopløsninger viser det sig, at disse ikke er stabile: a) og c)
Umiddelbart efter fremstillingen kan der kun fås en 25 klar opløsning ved sammensætningerne med 0,2% og 0,5%. Ved sammensætningen med 1% dannes allerede ved fremstillingen uklarheder.
*a 30 Ved ingen af de angivne koncentrationer kan der frem stilles en opløsning uden uklarheder. Opløsningerne henstår i 9 dage. Efter dette tidsrum er alle opløsningerne helt uklare.
I et andet forsøg tilsættes stigende mængder methyl-35 glucamin. I den følgende tabel betyder: 12
DK 157731 B
(+) = ikke fuldstændig opløst, uklarhed (-) = fuldstændig opløst, klar opløsning.
Tabel II 5
Molforhold aktivt stof/base 1:1,0 1:1,1 1:1,2 1:1,3 1:1,4
Piroxicam - MGA 1% +
Sudoxicam - MGA 1% + + 10 Isoxicam - MGA 1% + + +
Piroxicam - MGA 3% + +
Sudoxicam - MGA 3% + + +
Isoxicam - MGA 3% + + + + - 15
Piroxicam - MGA 5% + + +--
Isoxicam - MGA 5% + + + +
Af tabel II fremgår, at allerede en forøgelse af 20 molforholdet medfører en uventet og betydelig forbedring af opløselighedsegenskaberne, der dog kan forøges endnu mere ved opløsningsmiddeltilsætningen ifølge opfindelsen.
Claims (10)
1. Pharmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder mindst ét oxicamderivat med formlen OH 5 xn/W/C0’*’NH","R II N I ✓''X 3 0 0 10 hvor R er pyridyl, 5-methyl-3-isoxazolyl eller 2-thiazolyl, og X sammen med Y er en kondenseret aromatisk ring, samt 1,2-2 mol pr. mol oxicamderivat af en organisk base med formlen 15 R-NH-CH2-(CHOH)n-CH2OH II hvor R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med op til 6 carbonatomer, og 20. er 3 eller 4.
2. Pharmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at præparatet i vandig opløsning indeholder 5-70 volumenprocent af et fysiologisk acceptabelt, med vand blandbart organisk opløsningsmiddel.
3. Pharmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at oxicam-derivatet er isoxicam.
4. Pharmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at basen 30 er methyl-glucamin.
5. Pharmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 2-4, kendetegnet ved, at det med vand blandbare organiske opløsningsmiddel er polyethylenglycol eller dimethylacetamid. 35
6. Pharmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst DK 157731 B af kravene 2-5, kendetegnet ved, at koncentrationen af oxicamderivatet med formlen I ligger fra 10 til 20%.
7. Pharmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 2-6, kendetegnet ved, at forholdsmæng- 5 den af organisk opløsningsmiddel er 10-30 vægtprocent.
8. Pharmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det ikke indeholder organisk opløsningsmiddel og foreligger som lyophilisat.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat 10 ifølge krav 2, kendetegnet ved, at oxicam-deriva- tet sammen med den organiske base med formlen II opløses i en vandig opløsning indeholdende 5-70 volumenprocent, af et fysiologisk acceptabelt, med vand blandbart opløsningsmiddel ved en temperatur fra 40 til 80°C.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge krav 8, der indeholder mindst et oxicamderivat med formlen I, kendetegnet ved, at oxicam-derivatet sammen er en 1,5-2 molær mængde organisk base med formlen II opløses ved 40-80°C i en vandmængde, der er tilstrækkelig til fuld-20 stændig opløsning, og den således fremstillede opløsning fryses på i og for sig kendt måde og lyophiliseres.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3217315 | 1982-05-08 | ||
| DE3217315A DE3217315C2 (de) | 1982-05-08 | 1982-05-08 | Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK204683D0 DK204683D0 (da) | 1983-05-06 |
| DK204683A DK204683A (da) | 1983-11-09 |
| DK157731B true DK157731B (da) | 1990-02-12 |
| DK157731C DK157731C (da) | 1990-07-16 |
Family
ID=6163066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK204683A DK157731C (da) | 1982-05-08 | 1983-05-06 | Stabile pharmaceutiske praeparater indeholdende oxicamderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4482554A (da) |
| EP (1) | EP0093999B1 (da) |
| JP (1) | JPS5931713A (da) |
| KR (1) | KR900008441B1 (da) |
| AR (1) | AR230634A1 (da) |
| AT (1) | ATE29383T1 (da) |
| AU (1) | AU551337B2 (da) |
| CA (1) | CA1204668A (da) |
| DD (1) | DD211484A5 (da) |
| DE (2) | DE3217315C2 (da) |
| DK (1) | DK157731C (da) |
| ES (1) | ES8405274A1 (da) |
| FI (1) | FI79944C (da) |
| GR (1) | GR77503B (da) |
| HU (1) | HU197208B (da) |
| IE (1) | IE54729B1 (da) |
| IL (1) | IL68421A (da) |
| NO (1) | NO163314C (da) |
| NZ (1) | NZ204086A (da) |
| PH (2) | PH22726A (da) |
| SU (1) | SU1295993A3 (da) |
| YU (1) | YU90383A (da) |
| ZA (1) | ZA832816B (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346526C2 (de) * | 1983-12-22 | 1986-12-11 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| DE3435843A1 (de) * | 1984-09-29 | 1986-04-03 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Antirheumatisch wirksame suppositorien |
| DE3437232A1 (de) * | 1984-10-10 | 1986-04-17 | Mack Chem Pharm | Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam |
| JPH0430634Y2 (da) * | 1985-06-10 | 1992-07-23 | ||
| IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
| EP0318891B1 (de) * | 1987-12-04 | 1992-01-02 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Injizierbare Lösung des Thioctsäuresalzes mit Trometamol und/oder basischen Aminosäuren |
| HU205550B (en) * | 1990-11-27 | 1992-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pyroxycam solution of increased stability, free from effects damaging tussues |
| AU664359B2 (en) * | 1990-12-03 | 1995-11-16 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Prevention of synovial adhesions |
| IT1283252B1 (it) * | 1996-03-15 | 1998-04-16 | Pulitzer Italiana | Soluzioni di piroxicam iniettabili per via parenterale |
| AU1885999A (en) * | 1998-02-17 | 1999-08-30 | Miciopharma Chemical Aktiengesellschaft | A watersoluble nimesulide adduct also for injectable use |
| WO1999048182A1 (fr) | 1998-03-14 | 1999-09-23 | The Furukawa Electric Co., Ltd. | Dissipateur de chaleur destine a une ligne de transmission, ligne de transmission comprenant le dissipateur de chaleur et procede d'installation du dissipateur de chaleur sur la ligne de transmission |
| DE10030345A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-10 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen |
| US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| DE10161077A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| EP1568369A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| WO2007039417A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmaceutical preparation containing meloxicam |
| CA2777366C (en) | 2009-10-12 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Containers for compositions comprising meloxicam |
| US20110218191A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats |
| MX2012010077A (es) | 2010-03-03 | 2012-09-12 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Uso de meloxicam para el tratamiento a largo plazo de trastornos musculoesqueleticos en gatos. |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE629650A (da) * | 1967-05-18 | 1900-01-01 | ||
| JPS4931815A (da) * | 1972-07-27 | 1974-03-22 | ||
| SE421792B (sv) * | 1976-01-12 | 1982-02-01 | Pfizer | Forfarande for framstellning av n-(2-pyridyl)-4-hydroxi-2-metyl-2h-1,2-benso-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid |
| DE2756113A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1982
- 1982-05-08 DE DE3217315A patent/DE3217315C2/de not_active Expired
-
1983
- 1983-04-06 IE IE785/83A patent/IE54729B1/en unknown
- 1983-04-13 AR AR292694A patent/AR230634A1/es active
- 1983-04-15 IL IL68421A patent/IL68421A/xx unknown
- 1983-04-19 AU AU13664/83A patent/AU551337B2/en not_active Ceased
- 1983-04-21 ZA ZA832816A patent/ZA832816B/xx unknown
- 1983-04-21 YU YU00903/83A patent/YU90383A/xx unknown
- 1983-04-27 US US06/488,922 patent/US4482554A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-03 NZ NZ204086A patent/NZ204086A/en unknown
- 1983-05-03 DE DE8383104329T patent/DE3373414D1/de not_active Expired
- 1983-05-03 EP EP83104329A patent/EP0093999B1/de not_active Expired
- 1983-05-03 AT AT83104329T patent/ATE29383T1/de active
- 1983-05-04 DD DD83250610A patent/DD211484A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-04 FI FI831534A patent/FI79944C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-04 GR GR71300A patent/GR77503B/el unknown
- 1983-05-04 PH PH28850A patent/PH22726A/en unknown
- 1983-05-05 SU SU833589549A patent/SU1295993A3/ru active
- 1983-05-05 ES ES522107A patent/ES8405274A1/es not_active Expired
- 1983-05-06 KR KR1019830001935A patent/KR900008441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 NO NO831610A patent/NO163314C/no unknown
- 1983-05-06 DK DK204683A patent/DK157731C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 CA CA000427611A patent/CA1204668A/en not_active Expired
- 1983-05-06 HU HU831574A patent/HU197208B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 JP JP58080676A patent/JPS5931713A/ja active Granted
-
1987
- 1987-03-02 PH PH34942A patent/PH24334A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157731B (da) | Stabile pharmaceutiske praeparater indeholdende oxicamderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| JP4542743B2 (ja) | ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物 | |
| PL171466B1 (pl) | Sposób wytw arzania srodka farm aceutycznego do stosowania w weterynarii PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| HU226778B1 (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
| JP7409772B2 (ja) | ダントロレンを含む水性組成物 | |
| JPS6191116A (ja) | 安定化された注射用ピロキシカム液剤 | |
| JP3835815B2 (ja) | エンロフロキサシンの注射用もしくは注入用溶液 | |
| JPH055810B2 (da) | ||
| JP2021519817A (ja) | 液体薬学的製剤 | |
| JP5750680B2 (ja) | ５α−アンドロスタン−３β，５，６β−トリオール注射剤及びその調製方法 | |
| JP4233251B2 (ja) | ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体による難水溶性化合物の可溶化方法 | |
| JP2003512327A (ja) | 置換ベンズイミダゾール製剤 | |
| PT80386B (de) | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen die diese substanz enthalten | |
| JPH07503941A (ja) | スパルフロキサシンの溶液、その調製及びそれから成る塩 | |
| JPS625975A (ja) | フロセミド誘導体 | |
| JP3720262B2 (ja) | 安定化したカルベジロール注射溶液 | |
| DK159376B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt, fast, vandoploeseligt praeparat til rekonstituering med vand eller en vandig baerer som en stabil oploesning af 4'-(9-acridinylamino)methan-sulfon-m-anisid | |
| JP2001278788A (ja) | アラントインを配合した安定な液剤 | |
| JP3213283B2 (ja) | 注射剤 | |
| JPH072642B2 (ja) | エトポシド製剤 | |
| JP2007022942A (ja) | 常温性イオン性液体を含有する医薬組成物 | |
| JP4475405B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| EP0508311B1 (en) | Injectable compositions containing 2-oxindole-1-carboxamide derivatives | |
| GB1592053A (en) | Oxytetracycline compositions | |
| JPH0366617A (ja) | 静脈内投与用フエニトインナトリウム製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |