PT91490B

PT91490B - Processo para a preparacao de solucoes injectaveis contendo derivados de piridina

Info

Publication number: PT91490B
Application number: PT91490A
Authority: PT
Inventors: Yasushi Mikura; Akihiro Nagai; Hisayoshi Shimizu
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1988-08-18
Filing date: 1989-08-18
Publication date: 1995-05-04
Also published as: KR900002774A; HU204434B; DE68912238D1; CA1333775C; EP0356143B1; DE68912238T2; EP0356143A1; ES2062015T3; DK399389A; PT91490A; HUT52956A; DK399389D0; ATE99935T1

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a soluções injectáveis contendo derivados de piridina (adiante desig nados em alguns casos como Composto (I)) da fórmula a seguir descrita, os quais são úteis como agentes anti-úlcera:

— 1 , ! /em que R representa hidrogénio, metoxi ou trifluoro-metilo;

3

R e R , os quais podem ser iguais ou diferentes um do outro, representam hidrogénio ou metilo; e R^ representa alquilo -C^) inferior fluorado/.

São conhecidas soluções injectaveis (ver o Pedido de Patente Europeia não examinado N2 124495), as quais obtidas dissolvendo o sal de sódio de omeprasol que possui actividade anti-úlcera, em água esterilizada, seguindo-se a filtração e a liofilização para proporcionar um material lio filizado o qual se dissolve depois numa solução mista esterilizada e filtrada de polietileno-glicol 400 para injecções, di-hidrogeno-fosfato de sódio e de água esterilizada.

Ao fazer-se o desenvolvimento de soluções injectaveis de Composto (I), têm sido encontrados alguns problemas que podem ser atribuídos às suas propriedades características.

Um dos Compostos (I), por exemplo 2-(3-metil-4-trifluoro-etoxi-2-piridil)metil-sulfinil-benzimidazol (adiante designado abreviadamente por Composto (1-1) apresenta um certo grau de solubilidade em água mas apenas para valores de pH fortemente alcalinos, por exemplo pH 11 ou superior, com solubilidade extremamente fraca para valores de pH menores do que 11(33 mg/ml a pH 13, 1 mg/ml a pH 11 e 0,06 a 0,01 mg/ml a pH 9 e 3). Fazendo referência à estabilidade numa solução aquosa, o composto (I-l) é satisfatoriamente estável numa solução alcalina, mas toma-se menos estável à medida que o valor de pH da solução aquosa diminui para valores de um domínio variável entre e ácido, ao mesmo tempo que a solução resultante assume um aspecto púrpura escuro decorrido um curto período de tempo.

Deste modo, devido às propriedades características do Composto (i) anteriormente descritas, tem sido difícil fazer o seu processamento na forma de dosagem de uma solução injectável para valores de pH fisiologicamente

admissíveis utilizando como solvente apenas água e sem utilizar técnicas de processamento sofisticadas, uma vez que as soluções injectáveis exibem favoravelmente um valor de pH não muito afastado da neutralidade em termos de hemólise, dor ou irritação local.

Em face destas circunstâncias anteriormente descritas os inventores da presente invenção, após investigação intensiva, descobriram que o composto (I) é bastante solúvel em solventes tais como o etanol, propileno-glicol e polietileno-glicol- sendo excelente a sua estabilidade nesses solventes, e que o pó produzido por liofilização de uma solução alcalina do composto (I) não apresenta tendência para a descoloração ao fim de um período de tempo prolongado e é extremamente solúvel nos solventes anteriores, constituído essas descobertas associadas a investigação adicional o objectivo da presente invenção.

Deste modo a presente invenção visa:

(l) Soluções injectáveis que incorporam (a) um composto da fórmula (I):

Γ em que R^ representa hidrogénio, 2 3

R e R , os quais podem ser iguais representam hidrogénio ou metilo; -C5) inferior fluorado_7 θ (b) pelo metoxi ou trifluoro-metilo;

ou diferentes um do outro, _4 , e R representa alquilo (C^menos um composto escolhido

entre etanol, propileno-glicol e polietileno-glicol; e (2) Soluções injectáveis constituídas por um material liofilizado de uma solução alcalina do Composto (I) que se dissolve numa solução mista composta por (a) uma substância ácida e (b) pelo menos um composto escolhido entre etanol, propileno-glicol e polietileno-glicol.

Na fórmula anteriormente descrita os exemplos de alquilo (C₉-C,-) inferior fluorado representados

Λ é- / por R englobam 2,2,2-trifluoro-etilo; 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo; 2,2,3,3-tetrafluoro-propilo; 1,1,1-trifluoro-metil-2,2,2-trifluoro-etilo; 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butilo;

2,2,3,3,4,4,5,5-octafluoro-pentilo e semelhantes. Preferencialmente, na fórmula anterior, R e R representam hidrogénio 2 4 e R representa metilo, e R representa 2,2,2-trifluoro-etilo.

Faz-se observar que o composto (I) anteriormente referido é um composto conhecido conforme descri to no Pedido de Patente Europeia não examinado N? 174726.

Tal como sucede com o polietileno-glicol, também se pode utilizar polietileno-glicóis que possuam pesos moleculares médios variados utilizando-se favoravelmente aqueles que possuem um peso médio preferencial compreendido entre 50 e 2.000, mais preferencialmente os que possuem um peso molecular médio compreendido entre 100 e 600.

Na presente invenção, nos casos em que se utiliza uma mistura de mais de dois tipos escolhidos en tre etanol, propileno-glicol e polietileno-glicol, a proporção de cada um na mistura pode ser qualquer.

Quando o solvente contiver água, uma proporção acrescida de água no volume total de solvente origina uma solubilidade diminuída do composto (I); particularmente no caso de um Composto (I) ser dissolvido no solvente constituído por etanol e por água, decorrido um determinado período de tempo verifica-se em alguns casos a separação do Composto (i) dissolvido pelo que a proporção de água no volume total de solvente é desejavelmente inferior a 80% (V/V).

As soluções injectaveis de acordo com a presente invenção podem ser obtidas dissolvendo o Composto (I) na forma de um pó amorfo ou de um pó cristalino, no solven te anteriormente referido, mas é preferível dissolver um material liofilizado de uma solução aquosa alcalina de Composto (I) numa solução mista composta por uma substância ácida e pelo solvente anteriormente referido.

Como solução alcalina do composto (i) é possível referir, por exemplo, uma solução aquosa produzida por dissoludo Composto (I) em água em conjunto com uma substân cia fortemente alcalina tal como o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e arginina, e ajustando o pH da solução resultante para um valor não inferior a 11, preferéncialmente não inferior a 12.

Entre as substâncias fortemente alcalinas o hidróxido de sódio é particularmente preferido.

A concentração de Composto (i) na referida solução aquosa alcalina pode ser qualquer concentração desde que permita a liofilização e preferencialmente é de 2 a 30 mg/ml, mais preferencialmente de 5 mg/ml.

No sentido de proporcionar ao meteria liofilizado resultante propriedades melhoradas para a formação de sólidos é preferível adicionar à solução aquosa alcalina de sacarose e de lactose, aminoácidos neutros tais como a glicina, alanina, prolina, valina e metionina, sais inorgânicos tais como o succinato de sódio e semelhantes. Estes aditivos podem ser utilizados normalmente numa quantidade variável entre 0,2 e 5 mg, preferencialmente entre 0,5 e 3 mg, por mg de Composto (i).

De entre os agentes que proporcionam a formaçao de sólidos o manitol e a plicina são preferíveis, sendo o manitol particularmente preferido.

referido material liofilizado pode ser produzido por liofilização de uma solução aquosa alcalina

do Composto (I) utilizando um processo conhecido de per si, efectuando-se a liofilização geralmente por meio de um processo que consiste em congelar a solução a uma temperatura inferior a -25-C e em secar o material congelado aquecendo-o num tabuleiro até à temperatura de 25-C ou de 40SC com acréscimos de 5 a 2O2C/hora ao mesmo tempo que se mantém a intensidade de vácuo no secador num valor nãó superior a 0,1 Torr (0,1 x 1,3 x 10⁴Pa).

material liofilizado obtido por este processo apresenta o aspecto de pó ou de grânulos brancos e o seu aspecto praticamente não varia no decurso do tempo, proporcionando deste modo a característica vantajosa de se poder conservar estável o Compcebo (I) durante um período de tempo prolongado.

referido material liofilizado contém uma substância fortemente formulada, e quando dissolvido no solvente anteriormente referido, proporciona uma solução de forte alcalinidade. Consequentemente, no sentido de se ajustar o pH da solução para valores fisiologicamente aceitáveis, é preferível incorporar no solvente anteriormente referido uma quantidade especificamente determinada de uma substância ácida que funcione como agente para ajustar o pH. Os exemplos dessas substâncias ácidas englobam os ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico e o ácido fosfórico, e os ácidos inorgânicos tais como o ácido succinico e o ácido tartárico, e bem assim o di-hidrogeno-fosfato de sódio, a glicina, etc. Entre outros é preferível o ácido cloridrico ou o di-hidrogeno-fosfato de sódio.

É desejável formular também uma substância ácida de tal modo que o pH das soluções injectáveis da presente invenção possa ser ajustado para valores finais entre 7 e 11.

referido solvente que possui misturada a substância ácida anteriormente referida pode permitir que o material liofilizado contendo o composto (i) se dissolva

- 6 rapidamente, pelo que se toma preferível a dissolução ou a diluição no momento de utilização.

Como solução injectável da presente invenção pode utilizar-se uma composição líquida que contenha o composto (I) em que, conjunto com uma substância fortemente alcalina idêntica às anteriormente referidas, dissolvida no solvente anteriormente descrito, destinando-se a ser diluída com um solvente misturado com a substância ácida anteriormente referida no momento de se ajustar o seu pH para valores fisiologicamente aceitáveis (aproximadamente entre 7 e 11).

A solução injectável da presente invenção preparada deste modo possui desejávelmente o composto (I) numa concentração compreendida entre 0,1 e 20 mg/ml, particularmente entre 2 e 10 mg/ml.

Além disso, é preferível incorporar na solução injectável de acordo com a presente invenção outros aditivos incluindo soluçSes tampão para a estabilização do seuι pH, por exemplo arginina, N-metil-glucamina, glicina, di-hidro/ geno-fosfato de sódio, hidrogéno-fosfato de bi-sódio, agentes isotónicos para ajustar a sua pressão osmótica, tais como o cloreto de sódio, estabilizantes tais como o hidrogeno-sulfito de sódio, agentes para aliviar a dor tais como a glicose, sorbitol, manitol, álcool benzílico, cloridrato de mepivacaína e cloridrato de xilocaína, conservantes tais como p-oxibenzoato de metilo, p-oxibenzoato de propilo, timelosal e clorobutanol, conforme o caso. Normalmente é possível adicionar estas substâncias numa quantidade compreendida entre 0,2 e 10 mg, preferencialmente entre 0,5 e 5 mg por mg de composto (i).

No sentido de aumentar a solubilidade do Composto (I) pode fazer-se a formulação também com cloreto de sódio, cloreto de magnésio e cloreto de potássio. A quantidade destes sais na formulação está compreendida normalmente entre 1 e 30 mg, preferencialmente entre 3 e 18 mg por mg de Composto (I).

- 7 Preferencialmente prepara-se a solução injectável da presente invenção utilizando metódos conhecidos de per si para a preparação de soluções esterilizadas.

Dreferencialmente a solução injectável de acordo com a presente invenção é administrada por via intravenosa e a quantidade de dosagem é seleccionada desejável mente de tal modo que se encontre compreendida entre 5 e 100 mg diários de composto (I) para os adultos do sexo masculino, preferencialmente entre 10 e 50 mg.

Ha solução injectável da presente invenção, a utilização de pelo menos um solvente seleccionado entre etanol, propileno-glicol e polietileno-glicol permite solubilizar o Composto (I) ligeiramente solúvel em água e confere-lhe o grau desejado de estabilidade. Em consequência é possível demonstrar por um processo adequado a excelente anti-úlcera do Composto (i).

Seguidamente apresenta-se a descrição de exemplos que ilustram especificamente a presente invenção, mas não se pretende com eles limitar o âmbito da presente invenção .

Exemplo 1

Dissolveu-se o Composto (I-l) em etanol e propileno-glicol respectivamente, em concentrações de 2 mg/ml, tendo-se feito a filtração esterilizada das soluções resultantes e depois, utilizando porções de 5 ml, fez-se o enchimento de ampolas com uma capacidade de 5 ml, seguindo-se a vedação.

Depois de se ter feito o enchimento de ampolas com as formulações testadas procedeu-se à investiga, ção do seu aspecto, limpidez e teor de Composto (I) imediatamente após a preparação e após o armazenamento a 25²C durante 24 horas, apresentando-se os resultados no quadro 1. Observou-se que as formulações testadas preparadas por dissolução em

etanol e propileno-glicol apresentavam uma variação ligeira de aspecto após armazenamento a 25²C durante 24 horas, mas essas alterações foram tão ligeiras que não têm qualquer influência sobre a solução injectável. Verificou-se que as formulações testadas se apresentam estáveis em termos de teor de ingrediente activo.

/_Quadro l7 Estabilidade do Composto (i-l) em solução

Composição da formula.	I tem de in	Após a pre	Após armazenamen-
Ção testada (em 1 ml)	vestigação	paração	to a 25²C/24horas
Composto (i-l) : 2mg	Aspecto	Incolor	Amarelado
	Limpidez	Limpido	Límpido
Etanol· : lml	Teor*	100.0%	99.2%
Composto (i-l) : 2mg	Aspecto	Incolor	Vermelho-púrpura
			claro
	Limpidez	Limpido	Límpido
Propileno-glicol:lml	Teor	100.0%	103.0%

Nota : Conforme medido por cromatografia líquida de elevado rendimento (HPLC), considerando-se igual a 100,0% o teor determinado imediatamente após a preparação (utilizou-se o mesmo método para medição nos exemplos que se descrevem a seguir).

Condições cromatograficas de HPLC:

Veículo:

Nucleosil 5 C^_g (fornecido por Gas-Chro Kogyo K.K. do Japão) 4,0 mm x 150 mm

Solvente:

Metanol/água/trietil-amina (60:40:1; pH 7)

Método de detecção:

Espectrofotometria de UV a 285 nm

Exemplo 2

Misturou-se etanol, polietileno-glicol 400, propileno-glicol e água nas proporções de composição indicadas no quadro 2 a seguir representado e dissolveu-se 2mg de composto (i-l) em 1 ml de cada um dos solventes resultantes seguindo-se o ajustamento de pH para o valor 9,0 utilizando uma solução aquosa 5N de hidróxido de sódio. Como composição de controlo preparou-se uma suspensão de 2 mg de Composto (I—1) em lml de água tendo-se ajustado o pH para o valor de 9,0 com uma solução aquosa 5W de hidróxido de sódio e preparou-se uma solução aquosa de 2 mg de composto (1-1) em 1 ml de uma solução aquosa 0,01N de hidróxido de sódio. Pez-se a filtração esterilizada destas soluções por um processo convencional e utilizou-se porções de 5 ml para encher ampolas com uma capaci dade de 5 ml, seguindo-se a vedação (não se submeteu a filtração esterilizada uma preparação de controlo da suspensão). Depois de se terem enchido as ampolas com as formulações testadas procedeu-se à investigação de cada item aspecto, pH e teor imediatamente após a preparação e após o armazenamento a 25-C durante 24 horas, apresentando-se os resultados no quadro 2.

Conforme se toma evidente a partir do quadro 2, verificou-se que todas as formulações testadas, com a excepçao das formulações de controlo, apresentavam uma variação ligeira de aspecto após armazenamento, a 25^eC durante 24 horas, mas essas alterações são tão ligeiras que não têm qualquer influência sobre a solução injectável. Além disso verificou-se que as formulações testadas apresentavam uma altera, ção ligeira de teor. As formulações de controlo, quando ajustadas para o mesmo valor de pH das outras formulações testadas não permitiam a dissolução adequada do Composto (i-l), necessi tando que se ajustasse o pH para um valor não inferior a 11 no sentido de se conseguir a dissolução.

Quadro 2/ Estabilidade do composto (Ι-l) em solução

Composição da formu	Item de in-	Após a pre	Após armazenamen
lação testada (em lml)	vestigação	paraç ão	to a 25-C/24horc!
Composto (l-l):2mg	Aspecto	Incolor	V erde-amarelado ténue a claro
PEG-400* ;0.05ml
Etanol :0.35ml	PH	9.0	-
Agua :0.6 ml	Teor	100.0%	98.0%
Composto (l-l);2mg	Aspecto	Incolor	Verde-amarelado
PEG-400 :0.05ml			ténue a claro
Propileno-glicol:0.35mJ	pH	9.0	-
Agua :0.6 ml	Teor	100.0%	94.4%
Composto (1-1):2mg	Aspecto	Incolor	Verde-amarela do
PEG-400 :0.4ml	pH	9.0	ténue a claro
Agua :0.6ml	Teor	100.0%	91.8%
Composto (l-l):2mg	Aspecto	Incolor	Vermelho-purpurs
Etanol :0.5ml	pH	9.0	ténue a claro
Propileno-glicol:0.5ml	Teor	100.0%	98.0%
Composto (l-l):2mg	Aspecto	Suspensão	Suspensão cinzer
		branca	ta ténue a clarc
Agua :lml	PH	9.1	-
	Teor	-	-
Composto (1-1):2mg	Aspecto	Incolor	Incolor
Solução aquosa 0,01N	pH	11.4	-
de hidróxido de sódio:	Teor	100.0%	92.5%
1 ml
Nota ; Polietileno-glicol de peso molecular médio de 400.
	. - 11 -

Sxemplo 3

Nisturou-se polietileno-glicol 400, propileno-glicol e água nas proporções de composição indicadas no quadro 3' que se apresenta a seguir, tendo-se dissolvido 5mg de Composto (1-1) em 1 ml de cada um dos solventes resultantes seguindo-se o ajustamento de pH para o valor 9,0 com uma solução aquosa 5N de hidróxido de sódio. Como composição de contro. lo preparou-se uma suspensão de 5 mg de Composto (1-1) em 1 ml de água, tendo-se ajustado o pH para o valor 9,0 com uma solução aquosa 5N de hidróxido de sódio e preparou-se uma solução aquosa de 5 mg de composto (1-1) em 1 ml de uma solução aquosa 0,02N de hidróxido de sódio. Procedeu-se à filtração esterilizada destas soluções por métodos convencionais e utilizou-se porções de 5 ml para fazer o enchimento de ampolas com a capacidade de 5 ml, seguindo-se a vedação (não se submeteu a filtração esterilizada uma composição de controlo da suspensão).

Depois do enchimento das ampolas investigou-se para as formulações testadas cada item de aspecto, pH e limpidez imediatamente após a preparação e após o armazenamento a 25²C durante 24 horas, apresentando-se os resultados no Quadro 3.

Conforme se torna evidente a partir do quadro 3, observou-se em todas as formulações testadas, com a excepção das formulações de controlo, uma alteração ligeira de aspecto após armazenamento a 25 ²C durante 24 horas,' mas essas alterações são tão ligeiras que não têm qualquer influên cia sobre a solução injectada. Além disso, verificou-se que não apresentam qualquer alteração na limpidez. As formulações de controlo, quando ajustadas para o mesmo valor de pH das outras formulações testadas, não permitem a dissolução adequada do Composto (I-1), sendo necessário ajustar o pH para um valor não inferior a 11 no sentido de garantir a dissolução.

/Quadro Estabilidade do Composto (1-1) em solução

Composição da formula, ção testada (em imi)	Item de in vestigação	Após a pre paração	Após armazenamentc ia 25²C/24 horas
Composto	(1-1):5mg	Aspecto	Incolor	Verde-amarelado ténue a claro
Etanol	: 0.6 ml	pH	9.0	-
Água		Limpidez	Límpido	Limpido
Composto	(1-1):5mg	Aspecto	Incolor	Verde-amareiado ténue a claro
PEG-400*	:0.4ml	pH	9.0'	-
Água	:0.6ml	limpide z	Límpido	Limpido
Composto	(1-1): 5 mg	Aspecto	Incolor	Verde-amarelado ténue a claro
Etanol	:0.3ml	pH	9.0	-
Propileno	-glicol: 0.3 ml	limpidez	Límpido	Limpido
Composto	(1-1):5mg	Aspecto	Incolor	Verde-amarelado ténue a claro
PEG—4-00	:0.3ml	pH	9.0	-
Etanol Água	:0.3ml :0.4ml	limpidez	Límpido	limpido
Composto	(1-1):5mg	Aspecto pH	Suspensão branca 8.9	Suspensão cinzents ténue a claro
Água	:lml	Limpide z	-	-
Composto	(1-1):5mg	Aspecto	Incolor	Incolor
Solução aquosa 0,02N	pH	11.6
de hidróxido de sódio: 1 ml	Limpide z	limpido	Limpido

- 13 Exemplo 4

Preparou-se uma dispersão de 1.000 mg de Composto (1-1) em água destilada para injecções e adicionou -se 3 ml de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio para dissolver o Composto (1-1), seguindo-se a adição de água para ajustar o volume para um total de 50 ml e procedeu-se à filtra, ção esterilizada utilizando o método convencional. Utilizando porções de 1 ml do filtrado resultante procedeu-se ao enchimen to de frascos com uma capacidade de 12 cm , seguindo-se a liofilização por meio de técnica convencional. 0 pó liofilizado contido em frascos foi dissolvido no solvente A (o qual era composto por 50 mg de N-metil-glucamina, 0,27 ml de ácido clorídrico IN e a 2ml de propileno-glicol, misturando-se etanol para ajustar o volume para o total- de 4 ml), no solvente B(o qual era composto por 50 mg de N-metil-glucamina , 0,27 ml de ácido clorídrico IN, 1,2 ml de polietileno-glicol 400 e 1,2 ml de etanol, misturando-se água destilada para injecções para se ajustar o volume para o total de 4 ml), no solvente C (o qual era composto por 50 mg de N-metil-glucamina, 0,27 ml de ácido i clorídrico IN, 1,2 ml de etanol e 1,2 ml de propileno-glicol, misturando-se água destilada para injecções para se ajustar o volume para o total de 4 ml) e no solvente D (o qual era constituído por 50 mg de N-metil-glucamina, 0,27 ml de ácido clorí. drico IN e 2,5 ml de polietileno-glicol 400, tendo-se misturado água destilada para injecções para se ajustar o volume para o total de 4 ml), respeetivamente, no sentido de permitir investigar as suas solubilidades e bem assim para permitir uma observação do seu aspecto, limpidez e teor imediatamente após a dissolução e após o armazenamento a 25⁵C durante 24 horas.

Os resultados estão indicados no quadro 4. 0 pó liofilizado apresentou solubilidades excelentes em todos aqueles solventes, tendo sido fácil dissolvê-lo rapidamente. Além disso verificou-se que as soluções resultantes apre sentavam ligeiras alterações de aspecto imediatamente após a dissolução e após o armazenamento durante 24 horas, verificando

- 14 -/7 £>

-se todavia que essas alterações eram tão ligeiras que não têm qualquer influência na solução injectável. Verificou-se que as soluções não apresentam alterações na limpidez, observando-se uma diminuição muito ligeira do teor do composto (1-1), [ Quadro 4 ] Estabilidade do composto (1-1) liofilizado após dissolução, em frescos

Solvente	A	B	C	D
Item
Solubilidade	boa	boa	boa	boa
pH após dissolução	8.7	9.0	9.0	9.0
Após dissolução
Aspecto	Incolor	Incolor	Incolor	Incolor
Limpidez	Límpido	Límpido	Límpido	Límpido
Teor	100%	100%	100%	100%
Após armazenamento a 255C durante 24 horas. Aspecto	Verde	; amarelado	i ténue a	claro
Limpidez	Límpido	Límpido	Límpido	Límpido
Teor	97.0%	96.5%	96.7%	96.1%

Exemplo 5

Preparou-se 100 ml de cada uma de 3 espécies de soluções aquosas contendo o composto (I-1), manitol e hidróxido de sódio em composições por ml individualmente diferentes, conforme indicado no Quadro 5. As soluções aquosas

resultantes foram submetidas a filtração esterilizada por um método convencional e utilizou-se porções de 2 ml dos filtrados para se proceder ao enchimento de frascos com uma capacidade de 18 cm , seguindo-se a liofilização utilizando uma técnica convencional para proporcionar três especíes de frascos liofilizados (VI, V2 e V3) possuindo as formulações indicadas no quadro 6.

A seguir fez-se a preparação de 500 ml de cada uma de cinco espécies de soluções aquosas contendo PEG-400, cloreto de sódio, N-metil-glucamina, bi-hidrogeno-fosfato de sódio, ácido clorídrico e hidróxido de sódio em composições por cada 10 ml individualmente diferentes, conforme indicado no Quadro 7.

As soluções aquosas foram submetidas a filtração esterilizada por um processo convencional e utilizou-se porções de 10 ml dos filtrados resultantes para se encherem ampolas com uma capacidade de 10 ml. As ampolas foram vedadas e esterilizadas por vapor a pressão elevada e à temperatura de 115-C durante 30 minutos para proporcionar 5 espécies de soluções para dissolução (Si, S2, S3, S4, S5) possuindo as formulações individuais apresentadas no Quadro 7.

A seguir, utilizando as combinações descritas no Quadro 8, procedeu-se novamente à dissolução do conteúdo liofilizado dos frascos em soluções para dissolução e para as soluções farmacológicas resultantes investigou-se o seu pH e a limpidez imediatamente após a preparação após armazenamento a 25²C durante 24 horas. Conforme se torna evidente a partir dos resultados apresentados no Quadro 8, verificou-se que as soluções farmacológicas resultantes a partir de quaisquer combinações são estáveis no que diz respeito aos valores de pH e apresentam uma boa limpidez, pelo que o conteúdo liofilizado dos frascos apresentou boa solubilidade depois de ter sido dissolvido em quaisquer combinações.

[ Quadro 5 ]

Composição de solução aquosa para encher frascos ( em 1 ml)

NQ . Ingrediente	1	2	3
Composto (1-1)	15 mg	15 mg	15 mg
Manitol	15 mg	5 0 mg	15 mg
Hidróxido de sódio	2.4 mg	2.4 mg	4.8 mg
Água destilada	Volume adequado para	prefazer

[ Quadro 6 ] Composição dos frascos liofilizados (por frasco)

NQ. Ingrediente	VI	V2	V3
Composto (I—1)	3 0 mg	30 mg	3 0 mg
Manitol	3 0 mg	100 mg	30 mg
Hidróxido de sódio	4.8 mg	4.8 mg	9.6 mg
[ Quadro 7 ] Composições após a	dissolução (por 10 ml)

NQ. Ingrediente	SI	S2	S3	S4	S5
PEC-400	3000 mg	3000 mg	3000 mg	3000 mg	3000 i)
Cloreto de sódio	90 mg	90 mg	9 0 mg	9 0 mg	90 n
N-metil-glucamina	10 mg	4 0 mg	4 0 mg	-	-
NaH₂PO₄.2H₂O	-	-	-	13 mg	50 n
ãcido clorídrico	1.1 mg	7.7 mg	8.4 mg	-	-
Hidróxido de sódio	-	-	-	2.8 mg	11 11
pH	9.0	3.1	8.5	8.5	7.0

/Quadro 87 Estabilidade após dissolução de frascos liofilizados contendo o Composto (i-l)

Imediatamente após preparação

Após armazenamento a 25^QC durante 24 horas

Combinação

Frasco	Solução para dissolução	pH	Limpidez	pH	Limpidez
VI	SI	9.8	Límpido	9.8	Limpido
V2	SI	9.9	Limpido	9.8	Limpido
V3	S2	10.1	Límpido	9.9	Límpido
VI	S4	9.9	Límpido	10.0	Límpido
V2	S4	10.2	Límpido	10.0	Límpido
V3	S5	10.0	Límpido	9.9	Límpido

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1§ Processo para a preparação de uma solução injectável caracterizado por se incorporar (a) um composto de fórmula geral em que R representa um atomo de hidrogénio, um grupo metoxi 2 3 ou trifluorometilo; R e R , sendo iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e R^ representa um grupo alquilo inferior (C^-C^) fluorado em quantidades compreendidas entre 0,1 e 20 mg/ml e (b) pelo menos um composto etanol, propileno glicol ou poli-etileno glicol.

- 2& Processo para a preparação de uma solução injectável caracterizado por se incorporar uma solução em que material liofilizado de uma solução alcalina com uma concentração de 2 a 30 mg/ml, de um composto representado pela fórmula geral em que R representa um atomo de hidrogénio, um grupo metoxi 2 3 ou trifluorometilo; R e R , sendo iguais ou diferentes repre, _z 4 sentam um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e R represente um grupo alquilo inferior fluorado foi dissolvido com uma solução de uma mistura de (a) uma substância ácida e (b) pelo menos um composto etanol, propileno glicol e poli-etileno glicol.

_ 3a _

Rrocesso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o material liofilizado ser um matéria' liofilizado da solução aquosa alcalina contendo um sacarído além do composto.

- 4® Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o sacarído ser manitol.

_ ₅a _

Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado por a substância ácida ser ácido cio. rídrico ou hidrogeno-fosfato de sódio.

- 6? 20

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o poli-etileno glicol ser poli-etileno glicol 400.

- 7§ _

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a solução de mistura conter adicionalmente N-metilglucamina.

- 8§ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a solução de mistura conter adicionalmente cloreto de sódio.

- 9& _

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a solução de mistura conter adicional mente N-metilglucamina e cloreto de sódio.