PT1609481E - Composições farmacêuticas injectáveis compreendendo diclofenaco de sódio de beta-ciclodextrina e um polissorbato - Google Patents

Composições farmacêuticas injectáveis compreendendo diclofenaco de sódio de beta-ciclodextrina e um polissorbato Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS INJECTÁVEIS COMPREENDENDO DICLOFENACO DE SÓDIO DE BETA-CICLODEXTRINA E UM
POLISSORBATO
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à área das composições farmacêuticas e em particular a uma nova composição farmacêutica injectável baseada em diclofenaco de sódio.
ESTADO DA TÉCNICA
Diclofenaco de sódio, isto é, I CM I CM diclorofenilo)amino]sal monossódico de ácido benzenoacético, tem uma actividade anti-inflamatória organizada e por esse motivo tem sido usado durante muito tempo como o principio activo em vários tipos de formulações farmacêuticas usadas no tratamento de condições de dor, incluindo tratamento pós-traumático e pós operatório e em todas as doenças reumáticas. 0 diclofenaco actua inibindo a síntese de prostaglandinas a causa principal de inflamação e dor. Para alcançar o máximo efeito no alívio da dor o princípio activo deve alcançar a circulação sistémica o mais depressa possível após a administração, de modo que a forma injectável tenha sido sempre em particular a preferida para o tratamento de inflamações agudas do sistema músculo-esquelético.
Dado que o diclofenaco de sódio é um composto relativamente solúvel em água, actualmente formulações farmacêuticas injectáveis disponíveis com base neste princípio activo 1 contêm uma quantidade igual a 75 mg dissolvidas em 3 ml de solvente, consistindo em 30 vol% de propileno glicol e 70 vol% em água.
No entanto, esta formulação não é agradável para o paciente por que é dolorosa; também, ministrando o volume total de uma única dose, a administração é apenas possível através de injecções intramusculares ou intravenosas.
De modo a ultrapassar estes problemas que se devem à baixa solubilidade em água do diclofenaco, foram preparadas composições em que diclofenaco ou os seus sais foram preparados combinados com ciclodextrinas. Tal como é de facto conhecido da literatura no assunto, ciclodextrinas aumentam a solubilidade de diclofenaco, causando um complexo de água solúvel com este princípio activo.
No entanto, é também sabido que com a ajuda de hidroxipropilo-p-ciclodextrina, composições farmacêuticas adequadas para injectar não podem ser obtidas devsido a concentração de diclofenaco de sódio ser aumentada, por exemplo de 25 mg/ml para 75 mg/ml, porque podem formar-se cristais de sódio, tal como ilustrado por exemplo na Patente Europeia N° 658 347 Bl.
Assim sendo o problema de identificação de uma formulação injectável que tenha uma concentração de diclofenaco de sódio maior que 25 mg/ml mas sem as desvantagens acima mencionadas das composições farmacêuticas conhecidas, ainda não foi resolvido.
SUMÁRIO 2 constatou 0 requerente constatou agora que adicionando um polissorbato com limites de concentração muito precisos para uma solução aquosa contendo uma β-ciclodextrina e diclofenaco de sódio numa concentração superior a 25 mg/ml de água, a formação de cristal pode ser totalmente evitada, obtendo assim soluções que permanecem claras e estáveis a longo termo, quer à temperatura ambiente quer a 4°C. É assim matéria da presente invenção uma composição farmacêutica injectável na forma de uma solução aquosa, compreendendo diclofenaco de sódio numa concentração superior a 25 mg/ml de água e um β-diclof enaco, caracterizado por compreender pelo menos um polissorbato numa quantidade compreendida entre 0.01 e 0.06% por peso em relação ao volume total da solução.
As características e vantagens das composições farmacêuticas da presente invenção serão ilustradas em detalhe na seguinte descrição. A Figura 1 mostra as duas curvas das concentrações plasmáticas de diclofenaco de sódio vs. Tempo, 960 minutos após administração (—♦—) e subcutânea (—Δ—) da composição do Exemplo 1, a três voluntários saudáveis.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Nas composições farmacêuticas da invenção o polissorbato preferivelmente usado é o polissorbato 20 ou monolaurato de sorbitano polioxietileno, disponível no mercado sob o nome comercial de Tween® 20. A quantidade de polissorbato nas composições da invenção deve ser entre 0.01 e 0.06% por peso em relação ao volume total da solução. 3 0 Requerente constatou que se o mesmo polissorbato for usado em concentrações fora dos referidos parâmetros, não é alcançado um resultado satisfatório em termos de estabilidade de composição, quer a temperatura ambiente ou a 4°C.
Como dado aqui de seguida no exemplo comparativo 2, concentrações de polissorbato inferiores a 0.01 % w/v dão azo a composições insatisfatórias em termos de solubilidade de diclofenaco a baixas temperaturas; de facto, após um periodo de armazenagem relativamente breve a 4°C, formam-se cristais de diclofenaco na solução. A partir do exemplo comparativo 3 dado aqui de seguida é evidente ao invés que concentrações de polissorbato acima de 0.06% w/v que dão resultados similares insatisfatórios em termos de estabilidade de solução, se armazenados à temperatura ambiente
De acordo com uma particular forma de realização preferida das presentes composições farmacêuticas, a quantidade de polissorbato é igual a 0.05% por peso em relação ao volume total da solução.
De acordo com uma forma de realização da invenção a relação molar de diclofenaco de sódio para β-cidodextrina está compreendida entre 1:1 e 1:1.3. A β-ciclodextrina é preferivelmente hidroxipropilo β-ciclodextrina.
Em adição ao principio activo, ciclodextrina e polissorbato, as composições farmacêuticas da invenção podem também compreender excipientes farmaceuticamente aceitáveis escolhidos entre os convencionalmente usados em 4 composições farmacêuticas de modo a alcançar uma solução injectável, que é injectável quer por meios intramusculares ou de modo subcutâneo e útil para o tratamento de condições de dor .
As composições da invenção podem ser preparadas em várias formulações, em particular de acordo com a unidade de dosagem preferida de 75 mg de diclofenaco de sódio.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas misturando uma solução aquosa de polissorbato com uma solução aquosa de ciclodextrina e adicionando então diclofenaco de sódio.
As composições farmacêuticas, preparadas na forma de soluções aquosas tal como acima descrito, encontram-se estáveis por muito tempo e não mostraram formação de cristal por pelo menos três meses após a preparação, quer a temperatura ambiente quer a 4°C. EXEMPLO 1
Preparação de diclofenaco de sódio e complexo hidroxipropilo β-ciclodextrina com 0.05% w/v Tween®20
As duas soluções seguintes são preparadas: - Solução A: 1003 mg de Tween®20 são dissolvidas em 20 ml de água desionizada. - Solução B: 6.6 g de hidroxipropilo β-ciclodextrina são dissolvidas sob agitação, em cerca de 10 ml de água desionizada, até uma solução sem cor transparente é obtida. 1.50g de diclofenaco de sódio e 0.2 ml de Solução A preparada tal como descrito acima são 5 adicionados à solução B, sob agitação. A solução é então trazida para um volume final de 20 ml com água desionizada e colocada sob agitação cerca de 40 minutos.
Após filtrar através de um filtro pm 0.22, uma solução sem cor transparente é obtida com uma concentração de diclofenaco de sódio que, através de análise UV, foi constatada ter 72.91 mg/ml.
Esta solução, compactada e armazenada de acordo com os procedimentos usuais adoptados para formulações farmacêuticas injectáveis, mantêm-se clara mais de três meses sem mostrar formação de cristal, quer a temperatura ambiente quer a 4°C. EXEMPLO 2 (COMPARATIVO)
Preparação de diclofenaco de sódio e complexo hidroxipropilo β-ciclodextrina com 0,005% w/v Tween®20
As duas soluções seguintes são preparadas: - Solução A: 100.3 mg de Tween®20 são dissolvidas em 20 ml de água desionizada. - Solução B: 6.6 g de hidroxipropilo β-ciclodextrina são dissolvidas, em cerca de 10.0 ml de água desionizada sob agitação, até uma solução sem cor transparente é obtida. 1.51g de diclofenaco de sódio e 0.2 ml de Solução A preparada tal como descrito acima são adicionados à solução B, sob agitação. A solução é então trazida para um volume final de 20 ml com água desionizada e colocada sob agitação durante cerca de 40 minutos. A solução é então filtrada através de um 6 filtro pm 0.22 para obter uma solução de cor transparente com um conteúdo de diclofenaco de sódio que, através de analise UV, foi detectado ser 79.14 mg/ml.
Esta solução, compactada e armazenada de acordo com os procedimentos usuais adoptados para formulações farmacêuticas injectáveis, mantêm-se clara mais de três meses a temperatura ambiente sem mostrar formação de cristal, enquanto a 4o C a formação de cristais diclof enacos, em ácido e formas de sais de sódio, foi observada após apenas um mês. EXEMPLO 3 (COMPARATIVO)
Preparação de diclofenaco de sódio e complexo hidroxipropilo β-ciclodextrina com 0.18% w/v Tween®20 17.4 de hidroxipropilo β-ciclodextrina são dissolvidos em cerca de 28 ml de água desionizada sob agitação, até a uma cor transparente seja obtida . 3.75 g de diclofenaco de sódio e 9 0.1 mg de Tween® 20 são adicionados sob agitação. A solução é então trazida para um volume final de 50 ml com água desionizada e colocado em agitação durante cerca de 40 minutos. A solução é então filtrada através de um filtro pm 0.22 para obter uma solução com uma concentração de diclofenaco de sódio que é 80.49 mg/ml, através de análise UV. A solução foi compactada e armazenada de acordo com os procedimentos usais adoptados para formulações farmacêuticas injectáveis. A solução armazenada a 4°C mantêm-se clara, enquanto uma turvação era observada na 7 mesma solução armazenada à temperatura ambiente após apenas uma semana de armazenamento. EXEMPLO 4
Farmacocinéticas subcutâneas em humanos A solução preparada tal como descrito acima no Exemplo 1 e contendo 72.91 mg/ml de diclofenaco de sódio, foi esterilizada através do método de filtração de esterilização sob condições assépticas em frascos contendo 75 mg de diclofenaco de sódio por unidade.
Uma dose da solução estéril (75 mg) foi injectada subcutaneamente na parte superior das coxas de três voluntários saudáveis dos quais uma amostra de sangue foi tirada antes da administração e em tempos de intervalo até 960 minutos após administração.
Na figura 1 a mudança nos níveis de diclofenaco de sódio plasma com tempo são mostrados, indicados pela curva pontilhada com triângulos correspondentes aos valores individuais constatados. EXEMPLO 5
Farmacocinéticas intramusculares em humanos A solução preparada como descrito acima no Exemplo 1 e contendo 72.91 mg/ml de diclofenaco de sódio, foi esterilizada pelo método de filtração de esterilização sob condições assépticas em frascos contendo 75 mg de diclofenaco de sódio por unidade. 8
Uma dose da solução estéril (75 mg) foi injectada de modo intramuscular na parte superior das coxas de três voluntários saudáveis dos quais uma amostra de sangue foi retirada antes da administração e em tempos de intervalo até 960 minutos após administração.
Na Figura 1 a mudança nos níveis de diclofenaco de sódio plasma com tempo são mostrados, indicados pela curva continua com losangos correspondentes aos valores individuais constatados. 9

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica injectável na forma de uma solução aquosa, compreendendo diclofenaco de sódio numa concentração superior a 25 mg/ml de água e uma β-ciclodextrina, em que a referida composição compreende ainda pelo menos um polissorbato numa quantidade compreendida entre 0.01 e 0.06% por peso em relação ao volume total da solução.
  2. 2. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido polissorbato é polissorbato 20.
  3. 3. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido polissorbato se encontra presente numa quantidade igual a 0.05% por peso em relação ao volume total da solução.
  4. 4. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a relação molar de diclofenaco de sódio para β-ciclodextrina está compreendida entre 1:1 e 1:1.3.
  5. 5. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a referida β-ciclodextrina é hidroxipropilo-β-ciclodextrina.
  6. 6. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração de diclofenaco de sódio é 75 mg/ml de solução.
  7. 7. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, na forma de uma dose unitária contendo 75 mg de diclofenaco de sódio. 1
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