PT1039905E

PT1039905E - Formulação farmacêutica que compreende glicina como um estabilizador

Info

Publication number: PT1039905E
Application number: PT98957330T
Authority: PT
Inventors: James Mcshane; Ray Wood; Sumio Watanabe; Kiyoshii Wamoto; Katsumi Famile Moridou Onai
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1997-10-14
Filing date: 1998-09-14
Publication date: 2006-11-30
Also published as: CA2308143A1; EP1039905B1; JP3459407B2; DE69835165D1; AU1361399A; DE69835165T2; DK1039905T3; CY1106181T1; EP1039905A1; ATE332133T1; JP2001519390A; ES2268800T3; WO1999018959A9; WO1999018959A1

Description

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE GLICINA COMO UM ESTABILIZADOR"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à preparação de formulações farmacêuticas com propriedades antiulcerosas, e em particular, formulações que são reconstituídas para administração intravenosa.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Souda et ai., Patente US N° 5045552, descreve compostos que inibem uma H+/K+-ATPase presente no estômago. Estes compostos são úteis para tratamento de úlceras pépticas e outros distúrbios associados com a secreção de ácido gástrico, tais como azia e refluxo gastroesofágico. Por exemplo, um desses compostos tem a seguinte estrutura:

e inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do composto. Este composto é aqui referido como Composto I. 1 0 documento JP 05194225A descreve uma solução aquosa de omeprazole, glicina e Na2HP04 que é utilizada para preparar comprimidos para dosagem oral. 0 documento EP-A-0268956 descreve compostos de benzimidazole, incluindo omeprazole. É também descrita uma formulação destes compostos adequada para injecção intravenosa. 0 documento JP 56065816A descreve a utilização de lisina de forma DL para estabilizar um produto farmacêutico em pó contendo o ingrediente activo acetilsalicilato. 0 documento DE-A-3000743 descreve a utilização de glicina para estabilizar uma formulação sólida de acetilsalicilato. A formulação sólida pode ser subsequentemente dissolvida e administrada a doentes. utilização de glicina de interferão. As com água antes da 0 documento EP-A-0082481 descreve a para estabilizar formulações sólidas formulações podem ser reconstituídas administração. É desejável, ao preparar soluções reconstituídas desses compostos antiulcerosos que são adequados para administração intravenosa, que os compostos solubilizados apresentem estabilidade física e química durante, pelo menos, entre 6 e 12 horas à temperatura ambiente. Foi observado pelos presentes requerentes que compostos antiulcerosos, tais como Composto 1 e os compostos descritos pela fórmula geral I abaixo, descoram quando são reconstituídas, í. e., dissolvidas em soluções aquosas, particularmente em soluções adequadas para administração intravenosa, e. g., 5% de dextrose ou 0,9% de soro 2 fisiológico. Essas soluções mudam rapidamente de amarelo a amarelo-acastanhado.

Foi determinado que os compostos da presente invenção são inibidores mais potentes de H+/K+-ATPase do que omeprazole sódico. Contudo, de modo a proporcionar formulações farmacêuticas clinicamente úteis, dos compostos aqui divulgados para administração intravenosa, é primeiro necessário proporcionar formulações para liofilização e administração intravenosa que não se degradem fisicamente, quimicamente e/ou demonstrem uma alteração na cor.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um gráfico que mostra as alterações no espectro de absorção do composto 1 a uma concentração de 4 mg/mL em 0,9% de soro fisiológico a pH 10 em função do tempo após dissolução, com armazenamento à temperatura ambiente (25 °C) no escuro. A Figura 2 é um gráfico que mostra as alterações no espectro de absorção do composto 1 a uma concentração de 4 mg/mL em 0,9% de soro fisiológico/50 mM de tampão glicina-NaOH a pH 10 em função do tempo após dissolução, com armazenamento à temperatura ambiente (25 °C) no escuro. A Figura 3 é um gráfico que mostra a alteração no espectro de absorção do composto 1, a uma concentração de 4 mg/mL, numa solução que contém 5, 10, 25 e 50 mM de tampão glicina-NaOH, indicando a alteração de cor. A Figura 4 é um gráfico que mostra a alteração na absorvência a 400, 450, 500, 550, 600, e 600 nm do composto 3 1, a uma concentração de 2 mg/mL em 0,9% de soro fisiológico, à temperatura ambiente (25 °C) à luz, em função do tempo. A Figura 5 é um gráfico que mostra a alteração na absorvência a 400, 450, 500, 550, 600, e 600 nm do composto 1, a uma concentração de 2 mg/mL em 0,9% de soro fisiológico, à temperatura ambiente (25 °C) no escuro, em função do tempo. A Figura 6 é um gráfico que mostra a alteração na absorvência a 400, 450, 500, 550, 600, e 600 nm do composto 1, a uma concentração de 2 mg/mL em 0,9% de soro fisiológico, a 10 °C no escuro, em função do tempo. A Figura 7 é um gráfico que mostra a alteração na absorvência a 400, 450, 500, 550, 600, e 600 nm do composto 1, a uma concentração de 2 mg/mL em 0,9% de soro fisiológico e 10 mM de tampão glicina-NaOH, à temperatura ambiente (25 °C) à luz, em função do tempo. A Figura 8 é um gráfico que mostra a alteração na absorvência a 400, 450, 500, 550, 600, e 600 nm do composto 1, a uma concentração de 2 mg/mL em 0,9% de soro fisiológico e 10 mM de tampão glicina-NaOH, à temperatura ambiente (25 °C) no escuro, em função do tempo. A Figura 9 é um gráfico que mostra a alteração na absorvência a 400, 450, 500, 550, 600, e 600 nm do composto 1, a uma concentração de 2 mg/mL em 0,9% de soro fisiológico e 10 mM de tampão glicina-NaOH, a 10 °C no escuro, em função do tempo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 4

Foi agora surpreendentemente e inesperadamente observado que se compostos liofilizados de fórmula geral I abaixo forem reconstituídos em soluções isotónicas adequadas para administração intravenosa, tais como 5% de dextrose ou 0,9% de cloreto de sódio, que foram ajustadas a um pH entre 9 e 12, de um modo preferido entre pH 10 e 11, através de um tampão glicina-hidróxido de sódio, essas formulações são quimicamente e fisicamente estáveis, e não mudam significativamente de cor, durante, pelo menos, entre 6 e 12 horas à temperatura ambiente. Foi também observado que os compostos dissolvidos nessas soluções isotónicas são estáveis à alteração de cor durante desde entre 24 e 48 horas, se mantidas a 5 °C. Foi também observado que a utilização de tampões de glicina com um pH entre 9 e 12, de um modo preferido entre pH 10 e 11, é benéfica na preparação de amostras liofilizadas dos compostos da invenção.

Assim, a presente invenção proporciona formulações farmacêuticas adequadas para injecção intravenosa que compreendem um agente antiulceroso que tem a seguinte fórmula geral:

em que R1 e R2 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi_6, alcoxiloCi-e, alquiloCi-e halogenado, alcoxicarboniloCi_6 ou grupo carboxilo ou um átomo de halogéneo; X é O, S ou 5 -Ν— (em que R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6, fenilo, benzilo ou alcoxicarboniloCi-6) ; e Z é seleccionado a partir de: (1) um grupo da fórmula: -0(CH2)p-0-R1 em que p é um número inteiro de 1 a 3 e R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6, arilo ou aralquilo; (2) um grupo da fórmula geral: -0 (CH2) q-R5 em que q é um número inteiro de 1 a 3 e R5 é um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxicarbonilo, arilo ou heteroarilo; (3) um grupo da fórmula geral: -0 (CH2) r-0 (CH2) s-R6 em que r e s são cada um, independentemente, um número inteiro de 1 a 5 e R6 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6; 6 1 um grupo da fórmula: ο

(5) um grupo da fórmula:

-N

O (6) um grupo da fórmula:

* /

-N

V (7) um grupo da fórmula geral: (Oh

II

—A grupo ou um em que t é um número inteiro de 0 a 2 e A é um alquiloCi-6, alcoxicarbonilometilo, piridilo ou furilo, grupo da fórmula geral:

N 7

V em que P é seleccionado a partir do grupo que consiste em: -NH-, -0- ou -S-; ou um grupo da fórmula geral:

em que R7 é hidrogénio ou alquiloCi-6 e w é a partir de 0 a 3; (8) um grupo da fórmula geral:

em que R8 é um grupo acetoxilo ou alquiloCi-6; e (9) um grupo da fórmula geral: -0R9 em que R9 é um grupo metilo; n é um número inteiro de 0 a 2/ m é um número inteiro de 2 a 10, e J e K são, independentemente, hidrogénio ou alquiloCi-6, com a condição que quando Z for um grupo que se enquadra na categoria acima (9), R9 é um grupo metilo e m representa um número inteiro de 3 a 10, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

As formulações farmacêuticas também contêm um sistema de tampão glicina-hidróxido de sódio, e um agente que transmite tonicidade à formulação (um "agente de tonicidade"). Esses agentes são bem conhecidos na técnica, e incluem cloreto de sódio, dextrose, manitol, glicerina, sacarose e lactose. As soluções isotónicas possuem a mesma pressão osmótica que o plasma sanguíneo, e podem ser, assim, infundidas intravenosamente num indivíduo sem alterar a pressão osmótica do plasma sanguíneo do indivíduo.

As definições para R1, R2, X, n, J, K, Z e m são utilizadas consistentemente ao longo de toda a descrição que se segue e nas reivindicações apensas.

Na definição dos compostos de fórmula geral (I) , o grupo alquilo inferior definido acima relativamente a R1, R2, R3, R4, R6, A, R7, R8, J, e K no composto (I) da presente invenção pode ser grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos incluem grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, 1-metilpropilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-etilpropilo, isoamilo, n-hexilo, entre os quais são muito preferidos grupos metilo e etilo. 0 grupo alcoxilo inferior e a unidade alcoxilo inferior do grupo alcoxicarbonilo inferior definido acima relativamente a R1 e R2 pode ser um grupo alcoxilo derivado a partir do grupo alquilo inferior definido e exemplificado acima. Os grupos alcoxilo muito preferidos são grupos metoxilo e etoxilo. 0 átomo de halogéneo definido acima inclui cloro, bromo, iodo ou flúor. 0 grupo arilo definido acima relativamente a R4 e R5 pode ser fenilo, tolilo, xililo, naftilo que podem ser substituídos com um grupo alcoxiloCi-6 ou hidroxilo, um átomo de halogéneo. 0 grupo arilalquilo definido acima relativamente a R4 é seleccionado a partir de grupos benzilo e fenetilo. 9 0 grupo heteroarilo definido acima relativamente a R5 é seleccionado a partir de grupos piridilo, furilo e tienilo.

Na definição de Z na fórmula geral (I) , são preferidos os grupos (1), (2), (3), (4), (5) e (9); o grupo (9) é o mais preferido. R1 e R2 são de um modo preferido ambos hidrogénio; outra configuração preferida de R1 e R2 é quando R1 é alquiloCi_6, e. g., metilo, e R2 é hidrogénio. X é de um modo preferido -NR3 em que R3 é hidrogénio. Um valor preferido para n é 1. Os substituintes preferidos para J e K são ambos hidrogénio ou, quando J for alquiloCi-6, e. g., metilo, K é de um modo preferido hidrogénio, e quando J for hidrogénio, K é de um modo preferido alquiloCi-6f e. g. , metilo. Assim, J ou K são independentemente, de um modo preferido, hidrogénio ou metilo, de um modo muito preferido J é metilo e K é hidrogénio.

Uma primeira classe preferida de compostos incluidos nas formulações farmacêuticas da presente invenção enquadra-se dentro dos compostos de fórmula geral (I) sendo representada através da seguinte fórmula (A):

(A) em que R1 e R2 são seleccionados, independentemente, a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, alquiloCi-6 halogenado, alcoxicarboniloCi-6, um grupo carboxilo, e halogéneo; R9 é metilo, J é seleccionado a partir do grupo que 10 consiste em hidrogénio ou alquiloCi-6; m é um número inteiro a partir de 2 até 10/ e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Na fórmula A, é preferido que R1 e R2 sejam ambos hidrogénio; é também preferido quando R1 é 5-alcoxiloCi_6, 5-alquiloCi_6 ou 5-alquiloCi-e halogenado e R2 é hidrogénio. Os substituintes preferidos em J são hidrogénio ou metilo; os valores preferidos de m são a partir de 3 a 10, sendo o mais preferido 3.

Num grupo de compostos preferidos de fórmula A, R1 e R2 são ambos hidrogénio, J é metilo, m é 3 e R9 é metilo.

Num segundo grupo de compostos preferidos que se enquadram na fórmula A, R1 e R2 são ambos hidrogénio, J é hidrogénio, m é 3 e R9 é metilo.

Uma segunda classe de compostos que se enquadram na fórmula geral (I), para inclusão nas formulações farmacêuticas da presente invenção, é representada através da fórmula (B) , como se segue: O—(CH2)m—0(CH2)p—OR4

(B) em que R1 e R2 são seleccionados, independentemente, a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, alquiloCi_6 halogenado, alcoxicarboniloCi-6, um grupo carboxilo, e halogéneo; R4 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquiloCi-6, arilo, e aralquilo; J é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio ou alquiloCi-6; m é um 11 número inteiro a partir de 2 até 10; p é um número inteiro a partir de 1 até 3; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Em compostos de fórmula (B) , os substituintes preferidos para R1 e R2 são ambos hidrogénio; são também preferidos compostos em que R1 é 5-alcoxiloCi-6, 5-alquiloCi-6 ou 5-alquiloCi-6 halogenado e R2 é hidrogénio. Os valores preferidos de m são 2 ou 3; os valores preferidos de p são 2 ou 3; e os substituintes preferidos em R4 são metilo ou benzilo. São muito preferidos compostos de fórmula (B) em que R1 é 5-metilo, R2 é hidrogénio, J é metilo, m é 2, pé2eR4é metilo.

Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, sulfato e fosfato; aqueles com ácidos orgânicos, tais como acetato, maleato, tartarato, metanossulfonato, benzenossulfonato, e toluenossulfonato; e aqueles com aminoácidos, tais como arginina, ácido aspártico e ácido glutâmico.

Alguns dos compostos de acordo com a presente invenção podem formar um sal com um metal, tal como Na, K, Ca ou Mg. Estes sais metálicos estão também incluídos entre os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção. Por exemplo, compostos representados através da fórmula geral (I), em que X é um grupo de N— R3 e R3 é um átomo de hidrogénio, ou compostos representados através da fórmula geral (I), em que Z é um grupo da categoria (7) e B é um grupo NH, podem estar presentes como um sal metálico. 12

Os compostos da presente invenção também podem tomar a forma de hidratos, ou estereoisómeros. Será entendido pelos especialistas na técnica que podem ser realizadas variações e modificações óbvias à invenção presentemente reivindicada, estando as referidas variações e modificações dentro do âmbito da invenção reivindicada.

Os métodos para a preparação dos compostos das formulações estabilizadas da invenção são divulgados em Souda et al., Patente US 5045552. A presente invenção também proporciona métodos para a estabilização de compostos de fórmula geral I acima, tanto no decurso da preparação de amostras liofilizadas para reconstituição, como nas formulações reconstituídas adequadas para administração intravenosa. Antes da presente invenção, a utilidade da glicina como um estabilizador de cor para soluções dos compostos da invenção não era conhecida na técnica, quer no contexto da preparação de soluções para liofilização, ou para preparar soluções para administração intravenosa.

Para preparar amostras liofilizadas para reconstituição, é dissolvida uma quantidade desejada de um composto da invenção numa quantidade suficiente de uma solução aquosa (i. e., uma quantidade de solução em que o composto se irá dissolver completamente) que compreende, também, um tampão glicina-hidróxido de sódio de modo que o pH da solução esteja entre 9 e 12, de um modo preferido entre pH 10 e 11. A concentração de glicina na solução é entre 1 e 300 mM, de um modo preferido entre 10 e 150 mM. A concentração do composto da invenção nessas soluções é geralmente desde entre 1 mg/mL e 50 mg/mL. A solução é depois liofilizada num recipiente selável, tal como um frasco, e o recipiente é selado de modo que não seja possivel a troca de ar entre o interior do recipiente selável e o ambiente externo 13 do recipiente. 0 recipiente irá conter tipicamente entre 1 e 100 mg do composto da invenção, de um modo preferido entre 20 e 60 mg do composto da invenção, e de um modo muito preferido cerca de 40 mg do composto da invenção.

De acordo com a presente invenção, as soluções reconstituídas para administração intravenosa podem ser preparadas através de dissolução inicial de uma quantidade de um composto liofilizado desejado (mais outros solutos, tais como tampão glicina-NaOH, que foram liofilizados com o composto) numa quantidade suficiente de uma solução aquosa estéril para dissolver completamente o composto liofilizado. Essas soluções inicialmente dissolvidas contêm o sistema de tampão glicina-NaOH original, substancialmente não diluido, e têm um pH desde entre 10 e 11,5. Sob estas condições, como determinado pelos presentes requerentes, os compostos antiulcerosos da invenção são quimicamente e fisicamente estáveis. A fim de distribuir intravenosamente os compostos da presente invenção, estes podem ser dissolvidos em soluções estéreis adequadas para administração intravenosa, tais como soro fisiológico normal (0,9% de soro fisiológico) ou 5% de dextrose. Essas soluções têm tipicamente um pH entre 4 e 5, respectivamente. Quando o sistema de tampão glicina-NaOH residual é diluido na solução adequada para administração intravenosa, por exemplo uma diluição de 50 vezes de 2 mL de uma solução inicial a 20 mg/mL de composto antiulceroso, o pH da solução resultante desce abaixo da gama de pH 9 a 12, na qual os compostos antiulcerosos são mais estáveis. Assim, de acordo com a presente invenção, pode ser adicionado ou ser incluido mais glicina-NaOH na solução final para ser administrada intravenosamente. A concentração do tampão glicina-NaOH na solução final para administração intravenosa deve estar entre 1 mM e 300 mM, de um modo preferido entre 10 mM e 150 mM, de um 14 modo mais preferido entre 10 e 50 mM e de um modo muito preferido entre 10 mM e 25 mM. O pH da solução resultante deve ser alcalino, de um modo preferido entre pH 9 e 12, de um modo muito preferido entre pH 10 e 11. A presente invenção é ilustrada através dos seguintes exemplos.

EXEMPLO 1: Estudos de pH A estabilidade quimica e fisica do composto 1 a 8 mg/mL numa água para injecção (WFI), ajustada com NaOH a 6 Μ (6 N) diluído, para pH 9,5, 10, 11, e 11,5, foi avaliada à temperatura ambiente, 5 °C e -20 °C. A estabilidade química foi monitorizada através da avaliação do potencial residual e dos níveis de impurezas durante 48 horas através de HPLC. A estabilidade física foi avaliada através da medição da velocidade de formação da cor a 405 nm e através de observações visuais. A ordem da estabilidade química e física é pH 11,5 > pH 11 > pH 10,5 > pH 10 > pH 9,5 a 5 °C e à temperatura ambiente. Isto é, a mais alta estabilidade química e física do composto 1 é a pH 11,5, e diminui com o pH; este efeito é observado à temperatura ambiente e a temperaturas reduzidas. As soluções a pH 9,5 começaram a assumir uma cor amarela dentro de 30 minutos; a cor intensificou rapidamente. À temperatura ambiente, as soluções a pH 10,5 foram marginalmente estáveis em 24 horas relativamente à estabilidade química e física; contudo, a temperaturas frias (5 °C), verificou-se que o pH 10,5 é adequado para 24 horas de estabilidade. A pH 11 ou superior e em temperaturas frias, as soluções do composto 1 parecem ser adequadamente estáveis para a preparação 15 e manipulação na preparação para liofilização. Foi concluído que devem ser evitados níveis de pH abaixo de 10,5. EXEMPLO 2: Avaliação Preliminar do Tampão É desejável em que o pH de soluções do composto 1 e outros compostos da invenção em 5% de dextrose ou soro fisiológico normal permaneçam numa gama próxima de cerca de pH 10 para proporcionar um período de utilização aceitável num contexto clínico. Foram testados os sistemas de tampão fosfato e glicina. Verificou-se que o fosfato é um tampão eficaz na gama de pH desejada, mas, como indicado abaixo, precipitou durante a liofilização das amostras que o continham; a glicina-NaOH foi um tampão eficaz e teve um efeito estabilizador na alteração da cor e pode afectar a turvação quando avaliado com composto 1.

As soluções de composto 1 em 50 mM de tampão fosfato comportaram-se do mesmo modo, relativamente à formação da cor, como soluções não tamponadas de composto 1 (i. e., não foi inibida a formação da cor) . Em 100 mM de glicina/NaOH a valores de pH acima de 10, a descoloração foi substancialmente mais lenta. A liofilização de soluções do composto 1 em tampões fosfato e glicina produziu blocos brancos bem formados. A reconstituição dos blocos contendo fosfato produziu soluções enevoadas, í. e., precipitação. Com base nesta propensão para precipitar, o fosfato foi desqualificado como um tampão para os compostos da invenção. EXEMPLO 3: Concentração de Glicina e Estudos de Temperatura O composto 1 a 8 mg/mL em glicina a 0 mM, 100 mM e 150 mM foi avaliado a pH 10,5 até 11, à temperatura ambiente, 5 °C e 16 -20 °C. A estabilidade quimica foi monitorizada através da medição da potência residual e dos niveis de impurezas durante 48 horas. A estabilidade fisica foi avaliada através da medição da velocidade de formação da cor a 405 nm e através de observações visuais. Os resultados para a formação da cor são mostrados nas Tabelas 1, 2 e 3, abaixo. A, B, e C contêm 7,5 mg/mL de glicina, igual a 100 mM de glicina. D e E têm 11,25 mg/mL de glicina, igual a 150 mM de glicina. F é o controlo sem glicina. O pH da solução é indicado entre parênteses; os valores nas tabelas são a absorvência a 405 nm. TABELA 1: INFORMAÇÃO DE COR À TEMPERATURA AMBIENTE (25 °C) DAS AMOSTRAS (ABSORVÊNCIA A 405 NM) A (11,0) B (10,76) C(10,5) D (11,0 ) E(10,5) F (10,5) 0 horas 0, 009 0,010 0,011 0,008 0,011 0,012 6 horas 0, 034 0,048 0,066 0,032 0,056 0,188 12 horas 0, 053 0,076 0,107 0,047 0,089 0,349 24 horas 0, 101 0,145 0,200 0,091 0,162 0,838 48 horas 0, 163 0,245 0,333 0,152 0,269 2,396 TABELA 2: AMOSTRAS REFRIGERADAS (5 °C) A (11, 0) B (10,76) C(10,5) D (11, 0 ) E(10,5) F (10,5) 17 0 horas 0, 009 0,010 0,011 0,008 0,011 0,012 12 horas 0, 015 0,016 0,020 0,012 0,017 0,052 24 horas 0, 051 0,021 0,026 0,016 0,022 0,073 48 horas 0, 019 0,025 0,030 0,017 0,027 0,098 TABELA 3: AMOSTRAS CONGELADAS (-20 °C) A(11,0) B (10,76) C(10,5) D (11, 0 ) E(10,5) F (10,5) Inicial 0, 009 0,010 0,011 0,008 0,011 0,012 24 horas 0, 011 0,012 0,0175 0,010 0,012 0,022 48 horas 0, 010 0,013 0,015 0,010 0,014 0,027 Não foi observada nenhuma diferença substancial na estabilidade química entre as formulações de glicina a 0 mM, 100 mM e 150 mM. As soluções com concentrações de glicina superiores descoraram mais lentamente. As soluções sem glicina descoraram muito rapidamente não obstante as condições de temperatura. A 5 °C, as soluções de pH 10,5 a 11 podem ser mantidas durante 24 horas sem aumentos mensuráveis nos níveis de impurezas. À temperatura ambiente, existe um aumento <0,5% nas impurezas para a solução de pH 11, mas a pH 10,5, foram medidas >1% de impurezas em 24 horas. A formação da cor a 5 °C é retardada significativamente comparativamente à temperatura ambiente. A temperaturas frias, i. e., aquelas a ou perto de 5 °C, são também preferidas para a preparação de composto 1 e dos outros compostos da invenção. EXEMPLO 4: Experiências de Concentração Reduzida de Glicina 18 A alteração da cor numa solução a 4 mg/mL de composto 1 em 0,9% de soro fisiológico a pH 10, com e sem 50 mM de tampão glicina-NaOH, foi avaliada através de medição da absorção a 405 nm em função do tempo. Foram dissolvidos 200 mg de composto 1 em 50 mL de 0,9% de soro fisiológico, e foi armazenado à temperatura ambiente, i. e., 25 °C, no escuro. As medições de absorção foram realizadas no ponto de tempo zero, e a 2, 4, 6 e 8 horas após dissolução. Como pode ser observado a partir das Figuras 1 e 2, o composto 1 descorou a uma velocidade muito maior na solução sem glicina do que na solução que continha 50 mM de glicina. A dependência da concentração de glicina, da descoloração do composto 1 foi avaliada a 5 horas após dissolução. O composto 1 foi dissolvido a uma concentração de 4 mg/mL em 0,9% de solução de soro fisiológico a pH 10 contendo tampão glicina-NaOH a 5, 10, 25 e 50 mM. Como pode ser observado a partir da Figura 3, a 5 horas após a dissolução, existia pouca diferença no espectro de absorvência entre as soluções, embora fosse visivel uma absorvência mais elevada para a solução contendo 5 mM de glicina-NaOH. EXEMPLO 5: Efeito das Condições de Armazenamento O efeito de exposição à luz e à temperatura foi avaliado em função do tempo para soluções de soro fisiológico a 0,9% contendo 2 mg/mL de composto 1, com ou sem 10 mM de tampão glicina-NaOH, foi avaliado através de monitorização da absorvência a 400, 450, 500, 600, e 650 nm. Como pode ser observado a partir das Figuras 4 a 6, em soluções sem tampão glicina-NaOH, o aumento das temperaturas de armazenamento causou um aumento no desenvolvimento indesejável da cor. As experiências também revelaram que a exposição à luz não tem 19 nenhum efeito prejudicial no desenvolvimento de cor em soluçoes que contêm o composto 1. Estes resultados são também observados com soluções de composto 1 que contêm 10 mM de tampão glicina-NaOH. Contudo, como pode ser observado a partir das Figuras 7 a 9, a presença de tampão glicina-NaOH diminui a absorção em todos os comprimentos de onda, temperaturas e condições iluminação, i. e., o tampão glicina-NaOH reduz o desenvolvimento da cor em soluções de composto 1.

Lisboa, 28 de Setembro de 2006 20

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica isotónica aquosa adequada para injecção intravenosa que compreende: um composto antiulceroso que tem a seguinte fórmula:

?—<CH2)m-Z em que R1 e R2 são, independentemente, seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquiloCi-6, alcoxiloCi-e, alquiloCi-e halogenado, alcoxicarboniloCi-6, um grupo carboxilo, e halogéneo; X é um membro seleccionado a partir do grupo que consiste em -0-, -S- ou -N- R3 em que R3 é um membro seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquiloCi-6/ fenilo, benzilo e alcoxicarboniloCi-6; e Z é seleccionado a partir do grupo que consiste em: 1 (1) um grupo da fórmula: -0 (CH2) p-O-R4 em que p é um número inteiro de 1 a 3 e R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6, arilo ou aralquilo; (2) um grupo da fórmula geral: -0 (CH2) q-R1 em que q é um número inteiro de 1 a 3 e R1 é um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxicarbonilo, arilo ou heteroarilo; (3) um grupo da fórmula geral: -0(CH2)r-0(CH2)s-R6 em que r e s são cada um, independentemente, um número inteiro de 1 a 5 e R6 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_6; (4) um grupo da fórmula: O

2 1 um grupo da fórmula: ο —Ν (6) um grupo da fórmula: /-N V

(7) um grupo da fórmula geral: (0)t II —A em que t é um número inteiro de 0 a 2 alquiloCi-6, alcoxicarbonilometilo, furilo, ou um grupo da fórmula geral: e A é um grupo piridilo ou N V em que P é seleccionado a partir consiste em: -NH-, -0- ou -S-, ou fórmula geral: do grupo que um grupo da R7 (CH2)w 3 em que R7 é hidrogénio ou alquiloCi-6 e w é a partir de 0 a 3 ; (8) um grupo da fórmula geral: )

-n-(Ch2) _ R8 em que R8 é um grupo acetoxilo ou alquiloCi-6; e (9) um grupo da fórmula geral: -0R9 em que R9 é um grupo metilo; n é um número inteiro de 0 a 2; m é um número inteiro de 2 a 10, e J e K são, independentemente, hidrogénio ou alquiloCi-6, com a condição que quando Z for um grupo que se enquadra na categoria acima (9), R9 é um grupo metilo e m representa um número inteiro de 3 a 10, e seus sais f armaceuticamente aceitáveis; e um tampão de glicina com um pH entre 9 e 12, num veiculo farmaceuticamente aceitável; em que "arilo" significa um grupo fenilo, tolilo, xililo ou naftilo que podem ser substituídos com um grupo alcoxiloCi-6, hidroxilo ou um átomo de halogéneo; "aralquilo" significa um grupo benzilo ou fenetilo; "heteroarilo" significa um grupo piridilo, furilo ou tienilo. 4
2. Formulação farmacêutica aquosa da reivindicação 1 adequada para injecção intravenosa que compreende: um composto antiulceroso que tem a sequinte fórmula:

em que R1 e R2 são seleccionados, independentemente, a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, alquiloCi-6 halogenado, alcoxicarboniloCi-6, um grupo carboxilo, e halogéneo; em que R9 é metilo; em que J é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio ou alquiloCi-6; em que m é um número inteiro a partir de 3 até 10; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; glicina, hidróxido de sódio; e um agente de tonicidade.
3. Formulação farmacêutica aquosa da reivindicação 1 adequada para injecção intravenosa que compreende: um composto antiulceroso que tem a seguinte fórmula: 5 O—(CH2)m-0(CH2)p—OR4

em que R1 e R2 são seleccionados, independentemente, a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquiloCi_6, alcoxiloCi-6, alquiloCi-e halogenado, alcoxicarboniloCi-6, um grupo carboxilo, e halogéneo; em que R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquiloCi-6, arilo, e aralquilo; em que J é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio ou alquiloCi-6; em que m é um número inteiro a partir de 2 até 10; em que p é um número inteiro a partir de 1 até 3; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; glicina, hidróxido de sódio; e um agente de tonicidade; em que os termos "arilo" e "aralquilo" são como definidos na reivindicação 1. 6 1 Formulação farmacêutica aquosa adequada para injecção intravenosa da reivindicação 1, em que referido agente de tonicidade é seleccionado a partir do grupo que consiste em cloreto de sódio, glicerina, manitol, sacarose, lactose e dextrose.
5. Formulação farmacêutica aquosa adequada para injecção intravenosa da reivindicação 1, em que o referido composto é
6. Formulação farmacêutica aquosa adequada para injecção intravenosa da reivindicação 2, 3 ou 5, em que o referido agente de tonicidade é seleccionado a partir do grupo que consiste em cloreto de sódio e dextrose.
7. Formulação farmacêutica aquosa adequada para injecção intravenosa da reivindicação 6, quando dependente da reivindicação 5, em que o referido agente de tonicidade é cloreto de sódio, e o referido cloreto de sódio está presente na referida formulação a uma concentração de cerca de 0,9% em peso.
8. Formulação farmacêutica aquosa adequada para injecção intravenosa da reivindicação 6, em que o referido agente de tonicidade é dextrose, e a referida dextrose está presente na referida formulação a uma concentração de cerca de 5% em peso.
9. Formulação farmacêutica aquosa adequada para injecção intravenosa da reivindicação 1, em que a referida formulação tem um pH alcalino, e em que a referida glicina na referida 7 formulação está presente a uma concentração entre 1 mM e 300 mM.
10. Formulação farmacêutica aquosa adequada para injecção intravenosa da reivindicação 4 ou 6, em que a referida formulação tem um pH entre 9 e 12, e em que a referida glicina na referida formulação está presente a uma concentração entre 10 mM e 300 mM.
11. Método para estabilizar formulações antiulcerosas adequadas para injecção intravenosa que compreende: proporcionar um composto como definido na reivindicação 1 ou 5, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; proporcionar uma solução adequada para injecção intravenosa que têm um pH entre 10 e 11 e que compreende glicina; e misturar a referida solução e o referido composto até que o referido composto esteja dissolvido na referida solução.
12. Método da reivindicação 11, em que referida solução contém um soluto seleccionado a partir do grupo que consiste em dextrose e cloreto de sódio.
13. Método da reivindicação 11, em que a referida glicina está presente na referida solução a uma concentração entre 10 e 300 mM.
14. Método da reivindicação 13, em que a referida solução contém um soluto seleccionado a partir do grupo que consiste em 8 dextrose e cloreto de sódio, e em que a referida solução é isotónica com o plasma sanguíneo.
15. Formulação da reivindicação 1, que compreende um agente de tonicidade.
16. Formulação da reivindicação 1, que compreende hidróxido de sódio.
17. Método da reivindicação 11, em que o referido pH alcalino está entre 9 e 12. Lisboa, 28 de Setembro de 2006 9